P
P
a
a
r
r
e
e
c
c
e
e
r
r
d
d
o
o
G
G
r
r
u
u
p
p
o
o
T
T
é
é
c
c
n
n
i
i
c
c
o
o
d
d
e
e
A
A
u
u
d
d
i
i
t
t
o
o
r
r
i
i
a
a
e
e
m
m
S
S
a
a
ú
ú
d
d
e
e
1
1
1
1
/
/
0
0
6
6
T
T
e
e
m
m
a
a
:
:
B
B
r
r
a
a
q
q
u
u
i
i
t
t
e
e
r
r
a
a
p
p
i
i
a
a
c
c
o
o
m
m
S
S
e
e
m
m
e
e
n
n
t
t
e
e
s
s
d
d
e
e
I
I
1
1
2
2
5
5
n
n
o
o
C
C
â
â
n
n
c
c
e
e
r
r
d
d
e
e
P
P
r
r
ó
ó
s
s
t
t
a
a
t
t
a
a
I – Data:
22/02/2006 II – Grupo de Estudo:
Dr. Lucas Barbosa da Silva
Dra. Lélia Maria de Almeida Carvalho Dra. Silvana Márcia Bruschi Kelles Dra. Célia Maria da Silva
Bibliotecária Mariza Cristina Torres Talim III – Tema:
Braquiterapia com sementes de I125 no tratamento do câncer de próstata. IV – Especialidade(s) envolvida(s):
Radioterapia
V – Questão Clínica / Mérito:
Existem evidências clínicas quanto à eficácia da braquiterapia no tratamento do câncer de próstata, com sementes de I125 ?
VI – Enfoque: Tratamento VII – Introdução:
A radioterapia utiliza raios de alta energia (raios-X, por exemplo) e partículas (elétrons ou prótons) para destruir as células neoplásicas. No câncer de próstata, a radiação é geralmente eficaz quando o tumor está confinado à glândula ou invade tecidos circunvizinhos. Em casos de doença avançada, a radiação pode ser utilizada para diminuição do tamanho do tumor ou controle da dor, como ocorre nos pacientes com metástases ósseas. Existem dois tipos principais de radioterapia: a radioterapia externa (ou teleterapia) e a
radioterapia interna (ou braquiterapia). No câncer de próstata, a braquiterapia pode ser administrada por duas técnicas principais: a braquiterapia intersticial de alta taxa de dose (High dose rate-HDR) e a de baixa taxa de dose (low dose rate-LDR). Na braquiterapia de baixa taxa de dose, sementes com Iodo125 são depositadas na glândula e lá permanecem definitivamente liberando a dose de radiação necessária ao controle tumoral. Cerca de 80 a 100 sementes de Iodo125 são necessárias neste procedimento, o procedimento não requerer internação do paciente, que permanece no hospital cerca de 10 horas. Na braquiterapia de alta taxa de dose as agulhas são conectadas a um equipamento que contém uma micro-fonte radioativa de Irídio192 que,
comandada por computador, entra e sai de cada uma delas, numa aplicação que dura cerca de 10 minutos. O uso de ultra-som transretal permite a
visualização e o acompanhamento da introdução das agulhas na próstata. São necessárias quatro aplicações, uma pela manhã e uma à tarde, durante dois dias consecutivos para atingir a dose necessária para o controle tumoral. Neste caso são necessários dois dias de internação hospitalar.
A Braquiterapia Transperineal com Isótopo
A braquiterapia utiliza pequenas esferas radioativas (cada uma do tamanho de um grão de arroz), que são implantadas (de forma temporária ou permanente) por meio de agulhas introduzidas na próstata. Métodos de imagem como o ultra-som transretal, tomografia computadorizada ou ressonância magnética são usados para guiar o posicionamento preciso do material radioativo dentro do tumor. Esse material radioativo (isótopos como o Iodo I125 ou o Paládio
Pd130) é inserido em finas agulhas e introduzido na glândula através da pele do períneo.
As esferas de uso permanente, denominadas sementes, liberam radiação por semanas ou meses. Devido a seu pequeno volume, elas causam pouco desconforto para o paciente e não precisam ser retiradas após o esgotamento da carga radioativa.
A técnica moderna de braquiterapia surgiu na década de 80 com o
desenvolvimento do ultra-som transretal por Holm et al, na Dinamarca. Existem várias técnicas disponíveis que, quando realizadas por mãos experientes, promovem uma liberação reprodutível de alta taxa de radiação na próstata (mínimo de 145 Grays (Gy) com implantes de I125 com aproximadamente 50% da glândula recebendo 150% da dose, ou seja, 217 Gy).
O procedimento de implante das sementes, popularizado em Seattle, é uma técnica em dois estágios. Inicialmente é necessário o mapeamento da próstata pelo ultra-som transretal. As imagens geradas são gravadas e digitalizadas para produzir um modelo computadorizado tridimensional da próstata, uretra e reto. A partir desse modelo é feito o cálculo e planejamento do número e posicionamento das sementes necessário para abranger a próstata com uma cobertura adequada.
No segundo estágio da técnica é realizada a implantação das fontes radioativas na glândula, geralmente 2 a 4 semanas após o planejamento. Esse
procedimento é feito sob anestesia geral ou espinhal, com o paciente em posição litotômica, sendo o ultra-som transretal usado para guiar as agulhas, carregadas com as sementes radioativas para as posições
pré-determinadas dentro da glândula. O procedimento dura, geralmente, de 30 a 45 minutos, sendo necessária a cateterização vesical do paciente. Após a retirada do cateter vesical e micção espontânea, o paciente pode receber alta, o que ocorre no mesmo dia ou no dia subseqüente.
Uma tomografia computadorizada da pelve é realizada no primeiro mês após o implante das sementes para avaliar a qualidade de cada implante. Os
próstata, estendendo-se para 10 mm da base até o ápice da glândula numa tentativa de tratar qualquer disseminação extracapsular da doença.
Nos casos em que existe maior chance de extensão local do câncer, a radioterapia externa da pelve, com 45 Gy, liberadas em frações de 1,8 Gy, é associada ao tratamento braquiterápico (1).
A braquiterapia transperineal prostática permanente não deve ser realizada em homens que foram submetidos à ressecção transuretral (RTU) da próstata pelos seguintes motivos:
– As sementes não são implantadas adequadamente devido à distorção arquitetural da próstata.
– Aumento na taxa de retenção urinária (24% nos pacientes submetidos a RTU de próstata em comparação a 3% nos pacientes não submetidos ao procedimento).
VIII – Metodologia:
1. Bases de dados pesquisadas: Bireme (Lilacs, Medline e Biblioteca Cochrane), PubMed, MD Consult,OVID.
2. Descritores (DeSC) utilizados: Neoplasias Prostáticas/Prostatic Neoplasms, braquiterapia/brachytherapy, prostate seed implants 3. Desenhos dos estudos procurados: Meta-análise. Revisão Sistemática. Ensaio clínico controlado e randomizado. Estudo experimental.
4. População incluída: pacientes portadores de câncer de próstata submetidos a tratamento radioterápico com sementes de I125 .
6. Resultados: 3 guidelines, 2 artigos de revisão, 5 estudos de séries de casos .
IX – Revisão Bibliográfica:
Evidências
Não há estudos randomizados controlados ou meta-análises que comprovem algum benefício da braquiterapia em relação aos tratamentos correntes
convencionais (cirurgia, radioterapia externa) do câncer de próstata localizado. Em séries de casos e estudos de coorte, os resultados da braquiterapia variam consideravelmente e dependem do estadio e grau do tumor e dos níveis
séricos de antígeno específico prostático antes do tratamento. Os resultados são similares aos resultados da prostatectomia radical em séries de casos de pacientes com tumores confinados à próstata, com escore de Gleason menor ou igual a 6 e concentração sérica de antígeno específico prostático menor ou igual a 10 ng/dl. Entretanto, nos homens com doença de risco intermediário ou elevado (escore de Gleason maior que 6 e concentração de antígeno
específico prostático maior que 10 ng/ml), os resultados de seguimento após 5 anos de braquiterapia em comparação com prostatectomia radical revelam níveis mais elevados de antígeno específico prostático(2). A tabela 1 descreve os resultados de controle bioquímico de pacientes com câncer de próstata inicial, submetidos a prostatectomia radical, radioterapia externa e
braquiterapia (com ou sem radioterapia externa) em grandes séries de casos. As diferenças de sobrevida devem ser interpretadas com cautela, uma vez que elas podem ser mais um reflexo da seleção dos pacientes do que da eficácia do tratamento. Geralmente os pacientes submetidos a radioterapia externa são mais idosos, com risco cirúrgico mais elevado e apresentam doença mais avançada do que os pacientes submetidos a prostatectomia radical. Já os pacientes submetidos a braquiterapia tendem a ter tumores menores, confinados à próstata e de melhor prognóstico(3).
Tabela1- Resultados do tratamento do câncer de próstata inicial ! " # $ % & ' # ( ) ! *+ , -, , , , . $ * . $ * . $ * . $ * / / / / 0 1 ( 2 3 1 ! # 4 5 -, 6 6 . , $ * * 7 & 8 / / 96 : -/ 96 : 6/ + ; 1 < # = > ? 9 5 , : 9>5 : -! @ ! @ ! A A , / / 9 : 6 / 9- : 6 /
# 3 aumentos consecutivos no PSA após nadir; *2 aumentos consecutivos no PSA após nadir
Classificação do câncer de próstata em grupos de risco
A classificação do câncer de próstata em grupos de risco é melhor preditor do prognóstico e dos resultados do tratamento do que somente o estadiamento TNM (tabela2). Os pacientes com doença de risco intermediário ou alto risco são considerados como portadores de câncer de próstata localmente avançado e de pior prognóstico.
Tabela2- Classificação por grupos de risco de pacientes com câncer de próstata Grupos de risco
Seattle Anticorpo prostático específico (PSA) Estádio* Escore de Gleason
Baixo Intermediário:1 fator Alto:2 ou mais fatores
10 >10 >10 T1a-T2b T2c T2c 2-6 7 7
* Estadio é baseado no AJCCstaging 1992 onde T2b envolve mais de 50% de um lado da glândula e T2c envolve ambos os lados avaliados pelo exame retal digital.
Indicações da Braquiterapia:
A braquiterapia, como monoterapia, está indicada para pacientes com câncer de baixo risco (PSA 10ng/ml, estadio T1-2a, Gleason de 2 a 6). Para
6
pacientes com câncer de risco intermediário (estadio T2b-T2c, Gleason 8-10, PSA>20) deve ser considerada a associação da braquiterapia com a
radioterapia externa (40-50 Gy) e ablação androgênica neoadjuvante (4).
Contra-indicações da Braquiterapia:
Pacientes com expectativa de vida <5 anos, com câncer de alto risco, próstata de volume aumentado (>60 ml), sintomas de obstrução vesical (escore
IPSS>15), risco operatório inaceitável, metástase à distância ou já submetidos a ressecção transuretral de próstata (RTU) não são candidatos ideais para braquiterapia devido ao risco aumentado de morbidade urinária e controle inadequado da neoplasia (4).
Reprodutibilidade dos resultados da Braquiterapia no câncer de próstata:
Vários centros na América e Europa têm publicado resultados similares com o tratamento com braquiterapia, quando aplicada em pacientes com câncer de baixo risco, com sobrevida livre de progressão do anticorpo prostático
específico (PSA) acima de 85% (tabela 3).
Tabela 3- Sobrevida livre de progressão do PSA,em pacientes com câncer de próstata de baixo risco (PSA 10, Gleason 6, estádio T2b) demonstrando a reprodutibilidade dos resultados inicialmente publicados pelo grupo de Seattle.
Séries Ano N Definição de falha, PSA Seguimento (anos) Sobrevida livre de progressão do PSA Potters L Zeleksky* MJ LedermanGS Peschel R Stone N Borchers H 1999 2000 2001 2001 2003 2004 717 112 165 210 75 132 >1,0 e 3 elevações >1,0 e 3 elevações >1,0 >1,0 e 2 elevações >1,0 e 2 elevações >1,0 e 3 elevações 5 5 5 5 8 2,5 93 88 88 85 88 88
*Braquiterapia com I125 guiado por Tomografia Computadorizada
Quando aplicada a pacientes de risco intermediário, a braquiterapia revela resultados variáveis que dependem dos critérios de seleção dos pacientes e da experiência do serviço (Tabela 4). É necessário um follow-up mais longo dos
-pacientes submetidos a braquiterapia com sementes de I125 para se
estabelecer a real eficácia e os efeitos adversos dessa modalidade terapêutica.
Tabela 4- Sobrevida livre de progressão do PSA em pacientes com câncer de próstata de risco intermediário de acordo com as diferentes definições
Séries Definição de grupo intermediário Seguimento
(anos) Sobrevida livre de progressão do PSA D'Amico AV, 1998 Radge H, 1998 Kwok Y, 2002 Brachman DG, 2000 Merrick GS, 2002 Potters L, 1999 Zelefsky, 2000
PSA=10-20 e/ou Gleason7 e/ou estádio T2b
PSA 10 ou Gleason 7 ou estádio T2c PSA 10 ou Gleason 7 ou estádio T2c
PSA=10-20 e/ou Gleason7 e/ou estádio T2
Gleason7, estádio T3a PSA 10 ou Gleason 7 ou estádio T2c PSA 10 ou Gleason 7 ou estádio T2c
5 10 5 5 5 5 5 35 34 63 28 90 79 77
Efeitos adversos da Braquiterapia:
A taxa de retenção urinária aguda descrita na literatura é de 1 a 14%. Sintomas crônicos de incontinência urinária (5 a 6%, até 13% se submetido previamente a RTU de próstata), proctite ou cistite severa persistente (1 a 3%) também podem ocorrer. Até 12% dos pacientes necessitam de dilatação uretral devido à estenose uretral. Uma série de casos revelou uma taxa de complicação genito-urinária de 10% e de ulceração retal de 12% em 2 anos. A RTU de próstata aumenta o risco de incontinência ou estenose uretral quando realizada previamente ou pós-implante das sementes.
A potência sexual é preservada em 86 a 92% dos pacientes após 2 a 3 anos pós-implantação das sementes, enquanto na radioterapia externa, de 40 a 60%. A prostatectomia radical apresenta uma grande variação (de 10 a 90%- média de 30%) na manutenção da função sexual. Essa grande variação relaciona-se com a experiência do cirurgião, técnica cirúrgica utilizada (com a preservação do feixe neurovascular há menores taxas de impotência) e critérios diagnósticos de impotência utilizados.Os efeitos adversos da
braquiterapia são mais freqüentes quando se associa à radioterapia externa do que quando essas modalidades terapêuticas são aplicadas isoladamente (5-8).
,
As tabelas 5 e 6 mostram as taxas de complicações genito-urinárias e gastrointestinais relatadas por diversos autores, respectivamente (9).
Tabela 5- Complicações genito-urinárias crônicas com a braquiterapia
Referências Nº
pacientes Follow-up meses uretral (%) Estenose Grau 2 (%) Grau 4 (%) Impotência (%)
Beyer and Priestley Blasko et al Zelefsky et al Zelefsky et al Wallner et al Grills et al 489 196 145 248 65 84 32 40 24 48 24 35 2 3 12 10 não relatado 3 20 29 31 41 34 23 0 0 0 0,4 0 0 25 20-50 53 43 25 45 Tabela 6- Complicações gastrointestinais crônicas com a braquiterapia
Referências Nº pacientes Follow-up
meses retal (%) Sangr. Grau 2 (%) Grau 4 (%)
Blasko et al Zelefsky et al Zelefsky et al Kang et al
Gelbaum and Potters Merrick et al Wallner at al Grills et al 196 145 248 134 685 45 65 84 40 24 48 11 48 23 24 35 2 4 9 13 9,5 9 10 1 1 11 9 13 9,5 9 10 1 0 0 0,4 0 0 0 0 0
Braquiterapia da próstata com sementes de iodo: uma alternativa de primeira-linha de escolha para o câncer de próstata inicial (1).
Este artigo de revisão discute as técnicas, os resultados e a seleção dos pacientes com câncer de próstata inicial submetidos a braquiterapia prostática permanente com sementes de I125. São descritos os resultados a longo prazo (10 anos) de Seattle e sua reprodutibilidade em outros centros nos Estados Unidos e Reino Unido. O uso da hormonioterapia na braquiterapia e o valor da combinação da radioterapia externa com a braquiterapia são discutidos. Dados comparativos revisados mostram similaridade da sobrevida em pacientes tratados com braquiterapia, prostatectomia radical e radioterapia externa. O papel da braquiterapia como opção terapêutica de primeira linha para pacientes com câncer de próstata é demonstrado.
Braquiterapia permanente com sementes de I125 ou prostatectomia
radical: uma comparação prospectiva considerando os resultados oncológicos e qualidade de vida (9).
Este estudo prospectivo avaliou a qualidade de vida em pacientes com câncer de próstata submetidos a braquiterapia permanente (BT) ou prostatectomia radical (PR). A Sociedade Americana de Braquiterapia recomenda a
implantação permanente de sementes radioativas como monoterapia para pacientes com câncer de próstata T1-2a N0M0, níveis de antígeno prostático específico (PSA) 10 ng/ml, escore de Gleason<7 e volume prostático menor que 60 ml. Utilizando desses critérios, 132 pacientes foram selecionados: 52 receberam braquiterapia com sementes de I125 (BT), 38 foram submetidos a prostatectomia radical com preservação nervosa unilateral, nerve-sparing (PR-NS) e 42 foram submetidos a prostatectomia radical ampliada (PR). Somente foram incluídos pacientes com tumor unilateral à biópsia. Os pacientes
receberam um questionário sobre a percepção sobre a saúde e atividades. Os critérios para o diagnóstico de recidiva foram o aumento no PSA sérico para um nível maior que 0,1 ng/ml para pacientes do grupo PR, e três aumentos consecutivos no intervalo de 3 meses do PSA sérico no grupo BT(critério da American Society for Therapeutic and Radiology and Oncology- ASTRO). O estudo revelou a presença de tumor extraprostático em 18% dos pacientes submetidos a PR e tumor bilateral em 63%. Após um seguimento médio de 27 meses, houve recidiva do PSA em 2 dos 80 pacientes dos grupos PR e PR-NS e em 6 dos 52 pacientes do grupo BT, uma diferença estatisticamente
significativa, com uma taxa de risco de 5,2. A morbidade aguda foi baixa em todos os grupos. Após 1 ano, 15% dos pacientes do grupo PR e 13% do grupo BT apresentavam incontinência urinária e 4% do grupo PR e 11% do grupo BT apresentavam incontinência fecal. A duração e a rigidez da ereção foi avaliada após 1 ano e mostrou estar preservada ou ligeiramente diminuída em um terço dos pacientes do grupo PR-NS e 10% no grupo BT. O impacto no prazer sexual foi menor que na qualidade da ereção em ambos os grupos. A função sexual foi prejudicada significativamente mais no grupo PR-NS em relação ao
grupo BT. Esse estudo apresentou a limitação de um pequeno número de pacientes e um curto follow-up médio.
X – Análise de Impacto Financeiro:
- Nº de casos de implante de sementes de I125 em 2005= 6 pacientes
Preço unitário da semente radioativa= R$97,16 Nº sementes implantadas= 80 a 100 unidades
Honorários do radioterapêuta= 4 x 4167 UT= R$4032,00 Custo médio total do tratamento= R$15757,66
- Nº de prostatectomias radicais em 2005= 436 cirurgias
Item avaliado Valor tabela
em Uts Valor em R$ enfermaria Valor em R$ apto Honorários do cirurgião 2475 594,00 1188,00 Honorários de toda equipe 1215,00 2430,00 Pacote Prostatectomia radical 1494,79 2242,29 Custo médio total do tratamento 2709,79 4672,29
XI – Parecer do GTAS:
• Até o presente momento, faltam estudos randomizados controlados que
comparem a eficácia da braquiterapia com sementes de I125 com os tratamentos convencionais correntes (prostatectomia radical, radioterapia externa). Evidências de estudos não randomizados sugerem que esse procedimento apresenta resultados promissores de controle do câncer de próstata em estágios iniciais a curto e médio prazo.
• O GTAS não encontrou evidencias claras sobre a efetividade da
braquiterapia com sementes de I125 no tratamento do câncer de
XII – Referências Bibliográficas:
1- Langley SEM, Laing RW. Iodine seed prostate brachyterapy: an alternative first-line choice for early prostate cancer. Prostate Cancer and Prostatic Diseases 2004; 7: 201-207.
2- Kirby Mike. Prostate cancer: treatment. Acesso em:2 mar. 2006 Disponível em:http://www.bmjlearning.com.
3- Jani AB, Hellman S. Early prostate cancer: clinical decision-making. The Lancet March 2003, Vol 361: 1045-53.
4- Nag S, Beyer D, Friedland J, et al. American Brachytherapy Society (ABS) Recommendations for Transperineal Permanent Brachytherapy of Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44(4): 789-99.
5- Crook J, Lukka H, Klotz L, Bestic N, Johnston M, and the members of the Genitourinary Cancer Disease Site Group. The use of Brachytherapy in T1 or T2 Prostate Cancer. Acesso em: 2 mar. 2006 Disponível em:http://
www.cancercare.on.ca
6- Wallner K, Roy J, Harrison L: Tumor control and morbidity following
transperineal iodine 125 implantation for stage T1/T2 prostatic carcinoma. J Clin Oncol 1996; 14(2): 449-53.
7- D'Amico AV, Coleman CN: Role of interstitial radiotherapy in the
management of clinically organ-confined prostate cancer: the jury is still out. J Clin Oncol 1996; 14(1): 304-15.
8- Ragde H, Blasko JC, Grimm PD, et al. Interstitial iodine-125 radiation without adjuvant therapy in the treatment of clinically localized prostate carcinoma. Cancer 1997; 80(3): 442-53.
9- Borchers H, Kirschner-Hermanns R, Brehmer B et al. Permanent 125I-seed
brachytherapy or radical prostatectomy: a prospective comparison considering oncological and quality of life results. BJU International June 2004; 94: 805-11. 10- Grills IS, Martinez AA, Hollander M et al. High dose brachyterapy as
prostate cancer monotherapy reduces toxicity compared to low dose rate palladium seeds. The Journal of Urology March 2004, Vol 171: 1098-1104.
