Doenças invasivas causadas pelo Streptococcus pneumoniae em crianças:
sorotipos, resistência à penicilina in vitro e influência dessa resistência sobre o prognóstico de crianças tratadas com penicilina
Tese apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do título de doutor em ciências médicas Área de concentração: Saúde da Criança e do Adolescente
Opção: Investigação em Pediatria
Orientador: Profa. Dra. Marisa Márcia Mussi Pinhata
Ribeirão Preto 2010
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FICHA CATALOGRÁFICA
Negrini, Bento Vidal de Moura
Doenças invasivas causadas pelo Streptococcus pneumoniae em crianças: comparação da evolução clínica das infecções causadas por isolados sensíveis com as causadas por isolados resistentes às penicilinas, 2010. 153 p.: il.; 30 cm.
Tese de Doutorado, apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/USP. Área de concentração: Saúde da Criança e do Adolescente.
Orientador: Mussi-Pinhata, Marisa Márcia.
1-Streptococcus pneumoniae. 2-Resistência à penicilina.
3-Sorotipos. 4-Evolução clínica. 5-Infância. 6-Pneumonia.
7-Meningite. 8-Doença pneumocócica.
DEDICATÓRIA
Aos meus pais:
Por me ensinarem que o amor aos livros, a dedicação ao trabalho e a honestidade são os requisitos para o desenvolvimento de um espírito livre.
Para Silvia e Isabela:
Razões de todo o esforço. Pelo tempo de ausência.
“O esforço é grande e o homem é pequeno...
A alma é divina e a obra é imperfeita...
Que da obra ousada é minha a parte feita:
O por fazer é só com Deus...”
(Fernando Pessoa)
Ao Professor Gutemberg de Melo Rocha:
De quem tive o privilégio de ser chamado de amigo:
“Mestre, meu mestre querido!
Coração do meu corpo intelectual e inteiro!
Vida da origem da minha inspiração!
Mestre, que é feito de ti nesta forma de vida?...
Meu mestre e meu guia!
A quem nenhuma coisa feriu, nem doeu, nem perturbou, Seguro como um sol fazendo o seu dia involuntariamente,...”
(Álvaro de Campos)
AGRADECIMENTOS
À Professora Doutora Marisa Márcia Mussi-Pinhata, exemplo de profissionalismo e competência, pela orientação firme e objetiva, fundamental para um aluno disperso como eu;
Ao Professor Doutor Afonso Dinis Costa Passos, amigo sempre pronto a ouvir, pelo apoio e ensinamentos;
Ao Senhor David Casale Aragon, pela análise estatística;
Ao amigo Helio Trebbi, por sugestões sobre o texto;
À Senhora Marta Medeiros do Instituto Adolfo Lutz de Ribeirão Preto e coorganizadora do Projeto Sireva em Ribeirão Preto;
À Doutora Maria Cristina de Cunto Brandileone, responsável pelo Laboratório de Bacteriologia do Instituto Adolfo Lutz de São Paulo, coordenadora do Projeto Sireva no Brasil;
À Professora Doutora Maria Célia Cervi, chefe do Setor de Infectologia do HCFMRP-USP, pela generosidade;
À Professora Maria Lúcia Conde Elias, pelo apoio no Instituto Santa Lydia de Ribeirão Preto;
Aos funcionários do Arquivo Médico do HCFMRP-USP;
À Senhora Maria das Graças, secretária do setor de pediatria do Instituto Santa Lydia de Ribeirão Preto;
Às secretárias do Departamento de Puericultura e Pediatria da HCFMRP- USP, em particular à Senhora Sandra.Eusébio de Oliveira;
Aos amigos Antonio Augusto e Mariana, pela solicitude; João Marques e Evani pelo incentivo.
EPÍGRAFE
[...] aceito as regras do jogo, enfim, do jogo de fingir uma ordem na poeira, uma regularidade no sistema, ou uma compenetração de sistemas diferentes, mas de todo modo mensuráveis, ainda que incongruentes, a ponto de fazer encaixar em toda a granularidade da desordem a faceta de uma ordem que imediatamente se esmigalha.
Ítalo Calvino .
Eu necessitava de teoria para estruturar meu pensamento, e argumentava com você que um pensamento não estruturado sempre ameaça naufragar no empirismo e na insignificância. Você respondia que a teoria sempre ameaça se tornar um constrangimento que nos impede de perceber a complexidade movediça da realidade.
André Gorz
RESUMO
O Streptococcus pneumoniae (Spn) constitui agente frequente e relevante das infecções respiratórias bacterianas, principalmente em crianças e idosos. Desde 1970, tem sido relatada frequência crescente de isolados resistentes à penicilina in vitro. No entanto, também tem sido notada discordância entre a resistência à penicilina in vitro e a evolução clínica, mesmo quando o tratamento é feito com penicilina. Este estudo visou: 1-descrever as características demográficas e clínicas de crianças acometidas por doença causada por Spn; 2- estimar as proporções dos sorotipos de Spn encontrados e a frequência da resistência à penicilina; 3-comparar a evolução clínica de crianças com doença invasiva por Spn (DIP) não susceptíveis à penicilina com aquela de crianças com DIP causada por isolados susceptíveis in vitro e tratadas com antibióticos penicilinicos. Trata-se de estudo de coorte retrospectivo, que incluiu crianças com DIP entre junho de 1998 e dezembro de 2005. Revisaram-se os registros médicos para obter informações concernentes a antecedentes pessoais e mórbidos, dados clínicos e laboratoriais e evolução clínica, além do sorotipo e da classificação quanto à sensibilidade à penicilina, segundo dois diferentes critérios. Inicialmente, foram estudadas 164 crianças com idade mediana de 15,5 meses e portadoras de pneumonia (123; 75%), meningite (33; 20%) ou outras formas clínicas (8; 5%). Sinais de gravidade à internação estiveram presentes em 24,3% das crianças. Crianças < 12 meses e as portadoras de meningite tiveram maior chance de ter sinais de gravidade do que as demais (OR=2,27 e OR=9,17, respectivamente). Também, a taxa de letalidade foi maior entre os casos de meningite (51,3% vs. 2,4%). Os sorotipos mais encontrados foram: 14 (38,3%); 1 (14,1%); 6A (8,6%); 19A (5,5%); 9V (4,7%) e 23F (4,7%), sendo esses responsáveis por 75% das infecções. Em 141 isolados testados, 61% eram sensíveis, 27%
possuíam resistência intermediária e 12% resistência total à penicilina, segundo os critérios do CLSI-2007. De acordo com os critérios CLSI-2008, 21,4% dos 28 isolados do SNC foram classificados como resistentes e 78,6% como sensíveis.
Para infecções fora do SNC, 96,5% dos 113 isolados foram classificados como sensíveis, 3,5% com resistência intermediária, desaparecendo a resistência total à penicilina. Constituíram-se dois grupos de crianças tratadas com penicilina: 1-com isolados sensíveis à penicilina (n = 66), 2-com isolados resistentes à penicilina (n = 42). A evolução clínica nas 72 horas iniciais e a duração da hospitalização não diferiram entre os grupos. Também a distribuição dos desfechos, 7 e 21 dias após a hospitalização, foi semelhante entre os grupos, mesmo após ajuste da análise por regressão logística para as variáveis forma clínica, sinais de gravidade na admissão e presença de anemia (OR para insucesso tardio = 0,61 [0,20; 1,87]). Em conclusão, as evoluções precoce e tardia desfavoráveis de crianças com DIP e tratadas com antibióticos do grupo das penicilinas independem da sensibilidade do isolado pneumocócico à penicilina no teste in vitro.
Palavras-chave: Streptococcus pneumoniae; Resistência à penicilina; Sorotipos;
Evolução clínica; Infância; Pneumonia; Meningite; Doença pneumocócica.
ABSTRACT
Streptococcus pneumoniae (Spn) is the most usual and relevant agent of respiratory bacterial infections, especially in children and elders. Since 1970 an increasing number of in vitro penicillin resistant isolates have been reported. However, discrepancy has also been noted between the in vitro resistance to penicillin and the clinical evolution, even when treated with penicillin. The objectives of this study were:
1- To describe demographical and clinical characteristics of children affected by diseases caused by Spn; 2- To estimate the proportion of Spn serotypes observed and the frequency of penicillin resistance; 3- To compare the clinical evolution of children with non-susceptible penicillin Spn invasive disease (Spn ID) with that of children with Spn ID caused by in vitro susceptible isolates and treated with penicillin antibiotics. This study is a retrospective cohort carried out with Spn ID children from June 1998 to December 2005. Medical records were revised in order to gather personal morbid antecedents, clinical and laboratorial data, clinical evolution information, besides serotype and classification of sensibility to penicillin assessed by two different criteria. Initially, 164 children, with median age of 15.5 months, affected by pneumonia (123, 75%), meningitis (33; 20%) or other clinical types (8; 5%) were studied. At the moment of hospital admission, 24,3% of the children showed signs of severity. Children under 12 months and those with meningitis had higher chance of presenting severity signs than the others (OR=2,27 e OR=9,17, respectively). Letality rate was also higher in children with meningitis (51.33% vs. 2.40%). The most commonly observed serotypes were: 14 (38.3%); 1 (14.1%); 6A (8.6%); 19A (5.5%);
9V (4.7%) e 23F (4.7%), being the cause of 75% of the studied infections. Among the 141 serotypes tested, 61% were sensitive, 27% had intermediate resistance and 12% were totally resistant to penicillin, according to CLSI-2007. Based on the criteria of CLSI-2008, 21.4% of 28 isolates of CNS were classified as resistant and 78.6% as sensitive. Considering non-CNS infections, 96.5% of the 113 isolates were sensitive, 3.5% had intermediate resistance and no total resistance to penicillin were observed.
Two groups of children treated with penicillin were formed: 1- penicillin sensitive isolates (n=66) 2-penicillin resistant isolates (n=42). The clinical evolution in the first 72 hours and the duration of hospitalization were not different between the two groups. The distribution of the evolution 7 and 21 days after the hospitalization were also similar between the groups, even after adjusting the analysis by logistic regression for the variables: clinical type, severity signs at admission and the presence of anemia (OR to late failure = 0,61 [0,20; 1,87]).In conclusion, the early or late unfavorable clinical evolution of children with Spn ID treated with penicillin antibiotics has no relationship with the sensibility of the pneumococcal isolate in the in vitro test to penicillin.
Key-words: Penicillin resistance. Serotypes. Clinical evolution. Childhood.
Pneumonia. Meningitis. Pneumococcal disease.
LISTA DE FIGURAS
Figura 1. Distribuição mensal de frequências de casos de doença invasiva pneumocócica, segundo o ano de observação (1998-2005)...42 Figura 2. Distribuição mensal de frequências de formas clínicas de doença invasiva pneumocócica, segundo o mês de observação (1998-2005) ...43 Figura 3. Distribuição percentual dos sorotipos de pneumococo isolados em 26 crianças com meningite e 102 crianças com pneumonia...46 Figura 4. Distribuição percentual dos sorotipos de pneumococo isolados em 26 crianças com meningite e 102 crianças com pneumonia, segundo o grupo etário ...47 Figura 5. Distribuição percentual da resistência à penicilina dos isolados pneumocócicos, segundo os critérios CLSI-2004 e o ano de ocorrência...49 Figura 6. Frequencia percentual da resistência à penicilina, segundo os critérios CLSI-2004 e o grupo etário ...50 Figura 7. Frequencias de resistência à penicilina, segundo os pontos de corte adotados como critérios pelo CLSI, até 2007 (A) e os novos pontos de corte adotados a partir de fevereiro de 2008 (B)...51 Figura 8. Porcentagem da sensibilidade à penicilina dos isolados bacterianos, segundo os dois critérios do CLSI (A, critérios anteriores a 2008; B, critérios posteriores a 2008), segundo o sítio da infecção (SNC ou fora do SNC)...52 Figura 9. Frequencias de categorias de desfechos clínicos precoce e tardio de crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo a sensibilidade do isolado à penicilina, utilizando-se dois critérios de classificação de resistencia (CLSI-2004 e CLSI-2008) ...56 Figura10. Figura de Kaplan-Meier do tempo de internação e sensibilidade à penicilina (a linha vermelha representa o grupo 1; a linha preta, o grupo 2)...64 Figura 11. Distribuição mensal de isolados do vírus respiratório sincicial e internação por pneumonia nos biênios1994/95 e 1998/99...75
LISTA DE TABELAS
Tabela 1A. Estudos sobre o uso de tratamento penicilínico em adultos com doença invasiva pneumocócica...23 Tabela 1B. Estudos sobre o uso de tratamento penicilínico em crianças com doença invasiva pneumocócica...24 Tabela 2. Distribuição de 164 crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo a forma clínica e algumas variáveis relativas ao primeiro atendimento hospitalar...38 Tabela 3. Distribuição dos sorotipos, segundo a forma clínica e o grupo etário ...45 Tabela 4. Características demográficas e clínicas das crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo o grupo de estudo (grupo 1 = isolado sensível;
grupo 2 = isolado resistente, de acordo com critérios CLSI-2004)...54 Tabela 5. Análise univariada dos fatores de risco para as evoluções precoce e tardia em crianças com doença invasiva pneumocócica tratadas com penicilina, segundo a sensibilidade à penicilina do isolado bacteriano ...58 Tabela 6. Resultados do modelo de regressão logística da associação entre a sensibilidade do isolado bacteriano in vitro à penicilina e os desfechos precoce e tardio ...61 Tabela 7. Resultados do modelo de regressão logística da associação entre as variáveis independentes gravidade na admissão, forma clínica meningite e anemia, e os desfechos precoce e tardio...62 Tabela 8. Análise multivariada para o desfecho precoce...116 Tabela 9. Análise multivariada para o desfecho tardio ...117
SUMÁRIO
I. INTRODUÇÃO ...10
I.1. Epidemiologia...10
I.2. O agente...11
I.3. Sorotipos e vacinas ...13
I.4. Resistência à penicilina ...16
I.4.1. Repercussões para a saúde pública ...18
I.5. Tratamento antibacteriano...20
II. SUMÁRIO DAS JUSTIFICATIVAS DO ESTUDO...26
III. OBJETIVOS...27
IV. CASUÍSTICA E MÉTODO ...28
IV.1. Local do estudo...28
IV.2. População de estudo ...28
IV.3. Método ...28
IV.4. Análise dos dados...34
IV.5. Aspectos éticos...35
V. RESULTADOS ...36
V.1. Características dos participantes e apresentação da doença invasiva pneumocócica ...36
V.2. Sorotipos e resistência à penicilina...44
V.3. Evolução clínica de crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo a resistência pneumocócica à penicilina ...53
VI. DISCUSSÃO...65
VII. CONCLUSÕES...91
VIII. BIBLIOGRAFIA ...93
ANEXOS ...113
ANEXO 1. Protocolo de procedimentos laboratoriais de coleta do material, isolamento, transporte, cultura, identificação, susceptibilidade antimicrobiana....113
ANEXO 2. Cópia ofício de aprovação pelo Comite de Ética em Pesquisa...115
ANEXO 3. Integra da Análise Multivariada dos Desfechos Precoce e Tardio: ...116
ANEXO 4. Manuscrito a ser submetido à publicação...118
I. INTRODUÇÃO
As infecções respiratórias agudas (IRAs) são causas importantes de morbimortalidade, tanto em países desenvolvidos quanto em países em desenvolvimento. Entre os agentes bacterianos mais prevalentes, o Streptococcus pneumoniae ou pneumococo (Spn) destaca-se por ser considerado como o mais importante agente causal bacteriano das IRAs (Chretien, Holland et al. 1984; Denny, Collier et al. 1986; Berman 1991; Gruber 1995; Reis, Cordeiro et al. 2002; Michelow, Olsen et al. 2004). Além das IRAs, o S. pneumoniae, o Haemophilus influenzae do tipo b e a Neisseria meningitidis (sorogrupos A, B e C) são responsáveis por 95%
das meningites bacterianas depois do período neonatal (Pfaller, Jones et al. 1998;
Gillespie and Balakrishnan 2000; Heath 2000; Berezin, Falleiros-Carvalho et al.
2002). O pneumococo é também causador de peritonite, bacteremia e síndrome séptica. As crianças e os idosos constituem os grupos mais acometidos, nos quais as complicações e os óbitos também são mais frequentes do que em outras idades (Sutliff and Finland 1932; Eskola, Takala et al. 1992; Fraser, Givon-Lavi et al. 2001).
I.1. Epidemiologia
Estima-se que as IRAs bacterianas sejam causadas principalmente pelo pneumococo. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), 10,2 milhões de crianças menores de 5 anos são acometidas por infecções a cada ano e 20% dos óbitos nessa faixa etárias resultam de IRAs. As IRAs são responsáveis por 3,5 milhões a 5 milhões de óbitos por ano, dos quais cerca de 1,8 milhão são causados pelo pneumococo; portanto, esse agente é responsável por cerca de 25% das mortes preveníveis em crianças menores de 5 anos. Aproximadamente 98% dos
óbitos causados por doença pneumocócica – 90% deles devidos à pneumonia – ocorrem em países em desenvolvimento, representando de 25% a 30% dos óbitos de crianças nessas regiões. As IRAs também são causa comum de procura por assistência médica em unidades de saúde, sendo, portanto, importantes para a gestão de serviços públicos de saúde tanto no âmbito da prevenção quanto da atenção individual (OMS 2009).
As poucas informações existentes no Brasil demonstram que, como no resto do mundo, a principal causa de pneumonia em crianças menores de 5 anos é o pneumococo, seguido pelo Hib, o que indica serem as IRAs importante causa de morbimortalidade (Camargos, Guimarães et al. 1989; Vico and Laurenti 2004).
No município de Ribeirão Preto, localizado a 320 km da capital, na região nordeste do Estado de São Paulo, as pneumonias foram, entre 1991 e 1995, a causa básica de 11% dos óbitos em menores de 1 ano, excluído o período neonatal.
Ainda nesse município, os dados obtidos dos atestados de óbitos de menores de 1 ano, em 1997, identificaram a pneumonia como causa associada em 58% dos óbitos de maiores de 28 dias (Saúde 1997a; Saúde 1997b).
I.2. O agente
O pneumococo é um diplococo Gram-positivo que coloniza, de forma assintomática, a superfície mucosa da nasofaringe humana. A colonização da mucosa é o primeiro passo para o desenvolvimento de doença. Quando o pneumococo atinge, por continuidade, locais normalmente estéreis, pelas vias respiratórias ou pela corrente sanguínea, uma reação inflamatória é desencadeada, e a doença se manifesta (Bogaert, De Groot et al. 2004; Kadioglu, Weiser et al.
2008).
O citoplasma da célula bacteriana é envolto pela membrana plasmática, constituída por uma dupla camada de lipídios. Diferentemente das bactérias Gram- negativas, o envelope externo, ou membrana externa, é formado por múltiplas camadas de peptidoglicano e por uma estrutura de proteção adicional, denominada cápsula polissacarídica, constituída por um polímero de açúcares complexos, a qual forma uma carapaça ao redor da célula bacteriana (Ovodov 2006; Seeberger and Werz 2007). Nesse envelope, encontram-se as proteínas da membrana externa, importantes nas funções fisiológicas do metabolismo bacteriano e nas trocas com o meio externo. Por meio dos pili (ou fímbrias) é que ocorre a adesão nas células epiteliais não ciliadas da nasofaringe do hospedeiro (Telford, Barocchi et al. 2006).
Há também os glicopolímeros associados ao ácido teicoico, relacionados com a adesão e a invasão de células do hospedeiro (Hammerschmidt, Wolff et al. 2005;
Seeberger and Werz 2007).
A cápsula polissacarídica é um fator de virulência, pois confere à bactéria a propriedade de resistir à fagocitose pelos leucócitos polimorfonucleares, o que possibilita a invasão da corrente sanguínea. O polissacarídio capsular (PSC) é o componente imunogênico utilizado em vacinas contra as doenças invasivas pneumocócicas (DIPs) (Henrichsen 1999). Os PSCs também são marcadores que permitem a classificação do pneumococo em sorotipos, determinados por meio da reação denominada Quellung, tendo sido descritos até a presente data 91 sorotipos (Austrian 1976; Brizou, Chamouilli et al. 2004; Konradsen 2005). Todos os sorotipos são considerados patogênicos para os humanos, variando, de região para região do globo, a distribuição da prevalência de cada um deles (Lee 1987; Jedrzejas 2001;
Nebenzahl 2004; Kadioglu, Weiser et al. 2008).
I.3. Sorotipos e vacinas
O PSC é um constituinte de vacinas desenvolvidas e utilizadas contra as doenças pneumocócicas. Há dois tipos de vacinas antipneumocócicas: as constituídas por PSC puro e as que empregam PSC ligado covalentemente a proteínas, nas chamadas vacinas conjugadas (Lee 1987; Center 2007; Jackson, Neuzil et al. 2007; Oosterhuis-Kafeja, Beutels et al. 2007). As vacinas constituídas por PSC estimulam o sistema imune sem a participação de linfócitos T, razão pela qual a resposta é denominada T independente. Após a imunização do indivíduo, são produzidos anticorpos que têm atividade bactericida na presença do sistema do complemento (Gonzalez-Fernandez, Faro et al. 2008; Salehen and Stover 2008).
Esse tipo de resposta, por não envolver linfócitos T CD4, não induz memória imune, e os anticorpos produzidos perduram em geral por no máximo cinco anos (Dudley and Wiedmeier 1991; Lifshitz, Dagan et al. 2002). Crianças menores de 2 anos são incapazes de desenvolver satisfatoriamente anticorpos através desse tipo de resposta imune, a qual é possível somente em crianças de idade mais elevada.
Somente após os 4 anos de idade é que a resposta bactericida é semelhante à dos adultos (Siber, Schur et al. 1980; Ahmad and Chapnick 1999; Lifshitz, Dagan et al.
2002; Kayhty, Ahman et al. 2005).
A vacina polissacarídica 23-valente possui 23 sorotipos: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10V, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F e 33F.
Depois de duas a três semanas da vacinação, são detectados anticorpos em 80%
dos adultos jovens, e estima-se que a eficácia vacinal seja de 75% em idosos vacinados (Simonsen, Brandao et al. 2005; Kemps 2008). São fatores determinantes da eficácia vacinal a grande quantidade de sorotipos do pneumococo, a resposta vacinal não uniforme aos 23 sorotipos da vacina, a variabilidade regional da
prevalência dos sorotipos e a falha vacinal primária. A vacina é segura e de baixo custo (Ada 2001; Jackson, Neuzil et al. 2003; Simonsen, Brandao et al. 2005).
A vacina antipneumocócica composta por um fragmento de PSC conjugado a uma proteína permitiu que o PSC passasse a atuar como um antígeno proteico estimulador de células T, induzindo memória vacinal (Dudley and Wiedmeier 1991; Dagan, Sikuler-Cohen et al. 2001). Atualmente licenciada, a vacina heptavalente (v7V) é constituída por 7 sorotipos (4, 6B, 9V, 14, 18, 19F, 23F) com toxoide diftérico modificado (Ahman, Kayhty et al. 1998; Kemps 2008). Outras vacinas conjugadas constituídas por 9, 10, 11 e 13 sorotipos estão sendo ou foram desenvolvidas, estando licenciada a que contém 10 sorotipos, denominada decavalente e constituída pelos sorotipos da vacina heptavalente mais os sorotipos 1, 5 e 7F. A vacina de 13 sorotipos, em vias de ser licenciada, tem os mesmos da vacina decavalente mais os sorotipos 3, 6A e 19A (Dagan, Givon-Lavi et al. 2003;
Scott, Komjathy et al. 2007).
A imunidade conferida pelas vacinas é específica em relação ao sorotipo (Barrett 1985; Baker 1990; Ahman, Kayhty et al. 1998; Choo, Seymour et al. 2000;
Black, Shinefield et al. 2001; Carlsson, Claesson et al. 2002; Dagan, Givon-Lavi et al.
2003). Dessa maneira, considerando-se que a distribuição dos sorotipos varia segundo a idade, o local e o tempo, a vacina conjugada ainda não oferece cobertura ideal, pois é constituída por número limitado de sorotipos (Mbelle, Huebner et al.
1999; Watson 2000; Eskola, Kilpi et al. 2001; Fireman, Black et al. 2003;
Straetemans, Sanders et al. 2003; Kaplan, Mason et al. 2004; Latorre, Gene et al.
2004; Poehling, Lafleur et al. 2004; Straetemans, Sanders et al. 2004).
Dados oriundos do Sistema de Vigilância Epidemiológica Sireva/Pneumococo apontam diferenças na distribuição de frequências dos sorotipos
tanto nos países americanos em geral quanto no Brasil, no qual há variações entre as regiões Sul-Sudeste e Nordeste (Brandileone, Vieira et al. 1997; Brandileone, Andrade et al. 2004). Com base nos estudos brasileiros, os 13 sorogrupos mais frequentes em relação ao total de amostras isoladas foram os seguintes: 14 (24,9%), 6A/6B (15,3%), 1 (9,8%), 18C (7,4%), 5 (6,7%), 23F (5,2%), 19F (4,5%), 9V (4,4%), 19A (3,5%), 3 (2%), 9N (1,7%), 4 (1,5%), 7F (0,7%) (Brandileone, de Andrade et al.
2003; Gabastou, Agudelo et al. 2008). Ressalte-se que a maior parte (65%) dos sorogrupos isolados submetidos à tipagem pelo Instituto Adolfo Lutz de São Paulo (IAL-SP) é proveniente de infecções do sistema nervoso central (SNC), enquanto as infecções respiratórias são mais prevalentes na população do que as infecções do SNC.
Mais recentemente (di Fabio, Castaneda et al. 2001; Brandileone, Andrade et al. 2004; Gabastou, Agudelo et al. 2008), a compilação dos sorogrupos isolados em crianças de até 5 anos mostrou a seguinte distribuição de frequências:
14 (19,1%), 6B (10,1%), 18C (8,7%), 5 (7%), 6A (6,1%), 23F/19F (5,3%), 1 (5%), 9V (3,1%). Observando-se os dados relativos ao Estado de São Paulo e comparando-os com o restante do país, nota-se que a distribuição dos sorogrupos apresenta variação regional (Brandileone, Vieira et al. 1997; Nascimento-Carvalho, Lopes et al.
2001; Reis, Cordeiro et al. 2002; Lucarevschi, Baldacci et al. 2003; Mantese, Paula et al. 2003; Nascimento-Carvalho, Freitas-Souza et al. 2003; Spiandorello, Morsch et al. 2003; Gabastou, Agudelo et al. 2008), acontecendo o mesmo quando se comparam os dados com aqueles dos demais países da América Latina participantes do Projeto Sireva/pneumococo.(Castaneda, Leal et al. 1997; Echaniz- Aviles, Velazquez-Meza et al. 1997; Hortal, Algorta et al. 1997; Rossi, Ruvinsky et al.
1997; Usen, Adegbola et al. 1998; Hortal, Ruvinsky et al. 2000; Ispahani, Slack et al.
2004; Latorre, Gene et al. 2004; Fernandez, Díaz et al. 2005; Hausdorff, Feikin et al.
2005; Marchese, Gualco et al. 2005). Essa variabilidade da prevalência dos sorotipos entre regiões, além da variação que ocorre numa mesma região, entre faixas etárias e períodos de tempo, ressalta a importância da vigilância epidemiológica ao pneumococo, para determinar a prevalência dos sorotipos em cada área, a fim de embasar o desenvolvimento de vacinas mais adequadas, levando-se em conta as peculiaridades locais (Rusen, Fraser-Roberts et al. 1997;
Fraser, Givon-Lavi et al. 2001; Marchisio, Gironi et al. 2001; Madhi, Cumin et al.
2002; Richter, Heilmann et al. 2002; Brandileone, de Andrade et al. 2003; Kyaw, Christie et al. 2003).
I.4. Resistência à penicilina
O advento da antibioticoterapia trouxe enormes benefícios ao tratamento das infecções respiratórias de etiologia bacteriana. No entanto, a despeito da terapia antimicrobiana disponível, as taxas de morbimortalidade das infecções causadas por esses agentes permanecem elevadas, principalmente em países em desenvolvimento (Kaplan 1996.; Feikin, Schuchat et al. 2000; Jacobs 2003).
O pneumococo adquire resistência aos antibióticos devido a alterações das proteínas fixadoras de penicilinas (do inglês Penicillin-Binding Proteins ou PBPs) localizadas em sua parede celular. Seis PBPs estão descritas no pneumococo: 1a, 1b, 2x, 2a, 2b e 3. Isolados resistentes apresentam variação nos pares de genes que codificam as PBPs 1a, 2b e 2x. (Stanhope, Walsh et al. 2007; Reinert 2009).
Laboratorialmente, a resistência antimicrobiana é determinada pela concentração inibitória mínima (CIM, ou MIC, do inglês Minimal Inibitory Concentration) obtida no teste in vitro. Nesse caso, determina-se a concentração mínima de antibiótico capaz
de inibir in vitro o crescimento bacteriano em caldo de cultura, no chamado teste direto. O método consiste em preparar diluições sucessivas do antibiótico a testar, semeando-se, em cada diluição, o inóculo bacteriano previamente padronizado. A menor concentração que primeiro inibir o crescimento bacteriano chama-se concentração inibitória mínima. Os valores da MIC seguem padronização internacional. Até 2007, tanto o Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI 2007), instituto norte-americano cujas recomendações são seguidas pelo Brasil, quanto a European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (Kahlmeter, Brown et al. 2003) adotavam critérios semelhantes de resistência à penicilina pelo pneumococo: MIC <= 0,06 µg/ml, o isolado era classificado como sensível à penicilina; MIC entre 0,12 e 1,0 µg/ml, como de resistência intermediária;
e MIC >= 2 µg/ml, como resistente à penicilina (CLSI 2007). No entanto, em janeiro de 2008, o CLSI alterou esses parâmetros (CLSI 2008), passando a recomendar que, além dos valores da MIC, também fossem considerados a via de administração do antibiótico e o local da infecção do qual se obtivesse o isolado bacteriano. Para as infecções no SNC, os isolados seriam considerados sensíveis no caso de valores da MIC inferiores a 0,06 µg/ml, mas, para valores da MIC > 0,12 µg/ml, seriam considerados resistentes, deixando de existir a classificação de resistência intermediária. Para isolados obtidos de outros sítios de infecção, os valores também foram modificados. No entanto, diferentemente do que ocorre no SNC, os valores da MIC recomendados para a classificação de resistência passaram a ser mais altos:
sensíveis para valores menores que 2,0 µg/ml; resistência intermediária para valor igual a 4,0 µg/ml; e resistência total para valores acima de 8,0 µg/ml.
I.4.1. Repercussões para a saúde pública
Nas duas últimas décadas, a literatura médica tem descrito aumento do isolamento de cepas de pneumococo resistentes à penicilina e, mais recentemente, o isolamento de cepas multirresistentes aos antibióticos (Hansman and Andrews 1967; Kaplan 1996; Doern, Pfaller et al. 1998; Jacobs 2003; Feldman 2004). O uso indiscriminado de antibióticos tem sido apontado como fator de risco para a colonização da nasofaringe, antecipando a doença invasiva por cepas resistentes, sobretudo às penicilinas (Dagan, Leibovitz et al. 1998; Masuda, Masuda et al.
2002)). Estudos norte-americanos apontam que 40% das cepas resistentes à penicilina também o eram para as cefalosporinas. (Doern, Pfaller et al. 1998).
Nos últimos anos, também tem aumentado o número de isolados resistentes aos antibióticos no Brasil (Brandileone, Di Fabio et al. 1998; Brandileone, Casagrande et al. 2005), embora em escala mais modesta do que nos países europeus e nos Estados Unidos da América. Tal fato torna ainda mais relevante a questão das infecções pulmonares bacterianas no Brasil (di Fabio, Castaneda et al.
2001; Brandileone, Casagrande et al. 2005).
A presença de altas taxas de morbimortalidade e a emergência de cepas resistentes aos agentes antibióticos e quimioterápicos tradicionais têm impulsionado autoridades de saúde pública da Europa, dos Estados Unidos da América e dos países em desenvolvimento, incluindo o Brasil, no sentido de considerar as DIPs como prioridade e de buscar estratégias de controle, sendo um dos pontos centrais a utilização de vacinas (Brandileone, Vieira et al. 1997; Cadoz 1998; Ahmad and Chapnick 1999; Black, Shinefield et al. 2001).
Em virtude da necessidade de conhecer melhor a epidemiologia das infecções das vias aéreas inferiores, sobretudo as causadas pelo pneumococo, a
Organização Pan-Americana de Saúde (Opas) vem desenvolvendo um estudo multicêntrico nas Américas, denominado Projeto Sireva-Pneumococo, do qual o Brasil é participante (di Fabio, Homma et al. 1997). Esse estudo multicêntrico iniciou- se 1993 com a consolidação de uma rede de vigilância epidemiológica das DIPs.
Além do Brasil, essa iniciativa conta com a participação da Argentina, do México, do Uruguai, do Chile e da Colômbia, incluindo 31 cidades e 69 hospitais distribuídos por esses países. Em 2004 o estudo ampliou seus objetivos passando a abranger outras bactérias (Hib e meningococo), nesta época o número de países participantes aumentou de 6 para 20 países (di Fabio, Castaneda et al. 2001; Segal and Pollard 2004).
No Brasil, o IAL, ligado à Secretaria Estadual de Saúde de São Paulo, é o laboratório nacional de referência para sorotipagem e realização do teste de sensibilidade à penicilina. Participam atualmente do projeto, entre outras, São Paulo (SP), Belo Horizonte (MG), Salvador (BA), Belém (PA), Uberlândia (MG) e Ribeirão Preto (SP). O município de Ribeirão Preto passou a integrar a rede em 1998, por intermédio da Secretaria Municipal da Saúde, que teve o papel de organizadora do projeto, desenvolvido a partir daí pelos dois principais hospitais credenciados pelo Sistema Único de Saúde (SUS) e voltados ao atendimento de urgência em pediatria no âmbito municipal.
Dados nacionais do Projeto Sireva/Pneumococo demonstram que, entre 1993 e maio de 1997, foram estudados 1.326 isolados de crianças brasileiras.
Destes, 725 eram provenientes de crianças de até 6 anos com pneumonia (34%), meningite (64,2%) ou outro diagnóstico clínico (1,6%). As amostras foram isoladas de hemoculturas (25%), cultura de líquido cefalorraquidiano (59%) e de efusão pleural (15%) (Brandileone, Vieira et al. 1997; Brandileone, de Andrade et al. 2003).
Quanto à resistência aos antimicrobianos, 22% das amostras eram resistentes à penicilina (1% de alta resistência e 21% de resistência intermediária); entre estas, 97% eram também resistentes à combinação sulfametozaxole-trimetropim, 4,1% à eritromicina, 3,5% à cefotaxima e 6% eram multirresistentes aos antibacterianos.
Com a mudança dos pontos de cortes nos valores da MIC proposta pelo CSLI em 2008, esse cenário foi modificado, uma vez que a opção pelo uso do novo critério aumentou a frequência de classificação de isolados pneumocócicos do SNC como resistentes e reduziu a frequência de isolados de outros sítios categorizados como intermediários ou resistentes (Reingold, K. et al. 2008; Wolkers, Mantese et al.
2009), tornando pouco aplicável, então, o publicado antes com base no critério anterior.
I.5. Tratamento antibacteriano
Diante dos dados microbiológicos de isolados de pneumococo que são resistentes a antibacterianos in vitro, o manejo de pacientes acometidos por doneça invasiva causada por essa bactéria tornou-se motivo de preocupação e controvérsia (Sader, Pfaller et al. 1999; Schmitz, Verhoef et al. 1999; Heffelfinger, Dowell et al.
2000). De maneira geral, para o tratamento de escolha das infecções respiratórias bacterianas, ainda opta-se pelos antibióticos do grupo betalactâmico, a despeito de estudos mostrarem aumento da emergência de isolados resistentes (Leal and Castaneda 1999; Heffelfinger, Dowell et al. 2000; Tan 2003; Kaplan 2004; Lexau, Lynfield et al. 2005). Para as infecções do SNC, muitos protocolos têm sugerido a utilização de cefalosporinas de terceira geração e/ou vancomicina como escolha inicial, em vez de penicilina (Klass and Klein 1992; Kaplan 2002; Temime, Boelle et al. 2005). Outros autores, no entanto, sobretudo em pacientes pediátricos fora do
período neonatal, ainda recomendam a combinação de penicilina em dose maior combinada ou não ao cloranfenicol (Pediatrics 1997; Dagan, Greenberg et al. 2009).
Como a identificação da bactéria em cultivo microbiológico é demorada, a evolução clínica satisfatória de pacientes com doença invasiva pneumocócica (DIP) em tratamento com antibióticos betalactâmicos tem sido utilizada como critério para a não modificação do esquema de tratamento, mesmo identificando-se isolados resistentes à penicilina nos cultivos de espécimes biológicos (Einarsson, Kristjansson et al. 1998; Wu, Hsueh et al. 2000; Falco, Almirante et al. 2004; Lujan, Gallego et al. 2004; Song, Jung et al. 2004; Bouza, Pintado et al. 2005;
Reechaipichitkul, Assawasanti et al. 2006; Mufson, Chan et al. 2007; Vila-Corcoles, Olga Ochoa-Gondar et al. 2009). Esse fato tem sido observado nos serviços de atendimento pediátrico em Ribeirão Preto, sugerindo que a frequência de resistência in vitro encontrada seja maior do que quando é avaliada a resposta terapêutica in vivo. Todavia, além de relatos de dados laboratoriais, os poucos estudos brasileiros disponíveis sobre resistência pneumocócica à penicilina não levam em consideração o tratamento empregado ou a evolução clínica com DIP.
Há dados na literatura que indicam não haver maior letalidade e/ou aparecimento de complicações tanto em adultos (Wu, Hsueh et al. 2000; Falco, Almirante et al. 2004; Lujan, Gallego et al. 2004; Bouza, Pintado et al. 2005;
Reechaipichitkul, Assawasanti et al. 2006; Mufson, Chan et al. 2007; Vila-Corcoles, Olga Ochoa-Gondar et al. 2009) quanto em crianças (Arditi, Mason et al. 1998; Tan, Mason et al. 1998; Deeks, Palacio et al. 1999; Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000; Kaplan, Mason et al. 2001; Paganini, Guinazu et al. 2001; Kellner, Scheifele et al. 2002; Chen, Yen et al. 2006; Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008; Pírez- Gárcia, Giachetto et al. 2008) com DIP por isolados resistentes e não resistentes
igualmente tratados com antibióticos penicilínicos (Fine, Auble et al. 1997; Wester, Ariga et al. 2002; Feldman 2004).
Tan et al. (Tan, Mason et al. 1998), estudando 254 crianças com pneumonia das quais se isolou o pneumococo, não encontraram diferenças quanto à apresentação clínica e à resposta terapêutica, quando compararam portadores de isolados resistentes à penicilina àqueles com isolados não resistentes. Outro estudo, que avaliou 49 casos de doença por pneumococo fora do SNC em crianças, dos quais 25 (51%) eram causados por isolados resistentes e 25% devidos a infecções nosocomiais, também não encontrou diferença entre as taxas de letalidade dos grupos (Gomez-Barreto, Calderon-Jaimes et al. 2000). Semelhantemente a outros autores, Kaplan et al. (Kaplan, Mason et al. 2001) e Paganini et al. (Paganini, Guinazu et al. 2001) (Falco, Almirante et al. 2004; Bouza, Pintado et al. 2005) não detectaram pior evolução clínica em pacientes com DIP resistente à penicilina e à cefalosporina e que tinham sido tratados com esses antibióticos.
Diferentemente Rowland e Turnidge (Rowland and Turnidge 2000) identificaram maior chance de insucesso terapêutico – definido por maior custo financeiro e por maior tempo de internação e de recuperação – quando a bactéria era resistente à penicilina. Entretanto, nesse estudo os isolados resistentes eram mais comuns em pacientes com meningite e submetidos a vários esquemas terapêuticos. Também nenhum paciente foi a óbito e não houve diferença na frequência de aparecimento de complicações. Quando se excluíram os casos de meningite, a associação desapareceu.
As Tabelas 1A e 1B sumarizam dados de alguns estudos que avaliaram adultos e crianças.
Tabela 1A. Estudos sobre uso de tratamento penicilínico em adultos com doença invasiva pneumocócica
Autor País Referência Sítio da doença Tipo de estudo Resultado
Einarsson et al. 1998 Islândia Scand. J. Infect. Dis.
30 (3): 253-256.
Pneumonia Caso-controle Resistência associada a maior tempo de internação e custo
Wu T. T. et al. 2000 Tailândia J. Formos Med. Assoc. 99 (1): 18-23
Pneumonia Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e evolução clínica ou letalidade
Lujan, M. et al. 2004 Espanha Crit Care Med. 32 (3): 625- 31. 2004
Pneumonia Coorte prospective Associação entre resistência e evolução clínica ou letalidade
Não usou só betalactâmicos Falcó, V. et al. 2004 Barcelona,
Espanha
J. Antimicrob. Chemother.
54 (2): 481-8.
Pneumonia Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e evolução clínica e fatalidade
Song, J.H. et al. 2004 Ásia Clin. Infect .Dis. 38 (11):
1570-8
Pneumonia Coortel prospectivo Sem associação entre resistência e letalidade
Bouza, E. et al. 2005 Madri, Espanha
Clin. Microbiol. Infect. 11 (11): 919-24.
Pneumonia nosocomial
Coorte retrospectivo Sem associação entre terapia e evolução clínica e letalidade
Reechaipichitkul, W, et al. 2006
Tailândia Southeast Asian J. Trop.
Med. Public Health 37 (2):
320-6.
Pneumonia Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e insucesso terapêutico ou letalidade
Mufson, M. et al.
2007
West Virginia USA
Am. J. Med. Sci. 333 (3):
161-7.
Pneumonia Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e evolução clínica ou letalidade
Vila-Corcoles,A.et al.
,2009
Espanha BMC Infect. Dis. 9: 36. Pneumonia Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e letalidade
Tabela 1B. Estudos sobre uso de tratamento penicilínico em crianças com doença invasiva pneumocócica
Autor País Referência Sítio da doença Tipo de estudo Resultado
Arditi, M. et. al. 1998 USA Pediatrics 102 (5): 1087-97. Meningite Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e letalidade. Não usou betalactâmicos Tan T. et al. 1998 Chicago, USA Pediatrics 102 (6): 1369-75. Pneumonia Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e
letalidade Deeks, S.L. et al.
1999
Canadá, Pediatrics 103 (2): 409-13. Pneumonia Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e letalidade
Rowland, K.E. &
Turnidge 2000
Austrália Aust. N. Z. J. Med. 30 (4):
441-9.
Pneumonia, meningite e bacteremia
Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e insucesso terapêutico, sem óbito
Gómez-Barreto D. ET al. 2000
México Arch. Med. Res. 31 (6): 592-8. Doença invasiva fora do SNC
Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e letalidade
Kaplan S.L. et al.
2001
Texas, USA
Pediatr. Infect. Dis. J. 20 (4):
392-96;
Doença invasiva fora do SNC
Coorte prospectiva Sem associação entre resistência e letalidade
Paganini, H. et al.
2001
Argentina, Int. J. Infect. Dis. 5 (2): 86-8. Pneumonia com empiema
Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e evolução clínica
Kellner J.D. 2002 Canadá Pediatr. Infect. Dis. J. 21 (10):
903-10.
Meningite Caso-controle Sem associação entre resistência e evolução clínica
Chen, S.H.,et al.
2006
China Ann. Trop. Paediatr. 26 (3):
181-5.
Meningite, Coorte retrospectivo Sem associação entre resistência e lettalidade
Cardoso M.R.A. et al.
2008
Brasil, Argentina e
Republica Dominicana
Arch. Dis. Child. 93 (3): 221-5 Doença invasiva fora do SNC
Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e letalidade
Pírez-Garcia M.C. ET al. 2008
Chile Na. Pediatr.(Barc.).69 (3):
205-9.
Pneumonia Coorte prospectivo Sem associação entre resistência e letalidade
A maioria desses dados indica que a resistência bacteriana à penicilina in vitro pode não ser indicador confiável da necessidade de empregar antibacterianos diferentes dos betalactâmicos na prática clínica diária. No entanto, apenas um estudo com crianças brasileiras foi realizado (Cardoso, Nascimento-Carvalho et al.
2008). Nesse estudo, com 240 crianças provenientes do Brasil, da Argentina e da República Dominicana e acometidas por pneumonia, com ou sem empiema, demonstrou-se não haver associação entre resistência à penicilina in vitro e falência do tratamento clínico com esses antibióticos. Utilizando-se como indicador a evolução clínica, não foi registrado nenhum óbito. No entanto, esse estudo não incluiu crianças com meningite, que são as de maior risco para a ocorrência de consequências desfavoráveis. Os estudos que incluíram pacientes com meningite, por sua vez, não aplicaram tratamento com antibióticos do grupo das penicilinas.
No presente estudo, supõe-se que, mesmo em presença de resistência bacteriana pneumocócica in vitro, crianças com DIP e tratadas com antibióticos do grupo das penicilinas evoluam semelhantemente àquelas com doença por pneumococo sensível à penicilina.
II. SUMÁRIO DAS JUSTIFICATIVAS DO ESTUDO
O conhecimento da frequência de cada sorotipo de pneumococo causador de doenças invasivas em determinada região é um instrumento fundamental para analisar possíveis impactos de vacinas e também para embasar o desenvolvimento de vacinas com os sorotipos mais prevalentes do local.
O conhecimento do real significado clínico da resistência aos antibacterianos, assim como de outras possíveis variáveis que possam interferir nos desfechos clínicos, pode clarear ideias preconcebidas com base nas quais se costuma ampliar o espectro de antibióticos e quimioterápicos bacterianos para tratar doenças pneumocócicas em crianças.
Os dados mencionados nos diversos estudos sobre a resistência bacteriana à penicilina não são diretamente transponíveis para a prática clínica. No entanto, um só estudo publicado se fez com crianças brasileiras (Cardoso, Nascimento-Carvalho et al.
2008). Esse estudo, com 240 crianças do Brasil, da Argentina, da República Dominicana e acometidas por pneumonia, com ou sem empiema, demonstrou não haver associação entre resistência à penicilina in vitro e falência do tratamento clínico, caracterizado por não melhora clínica nas primeiras 48 horas (febre, taquipneia, hipoxemia) ou pelo aparecimento de complicações, por exemplo, pneumotórax, pneumatocele, derrame pleural, sepse ou insuficiência respiratória, no curso do tratamento com esses antibióticos (Cardoso, Nascimento-Carvalho et al. 2008).
No presente estudo, supõe-se que, mesmo na presença de resistência bacteriana pneumocócica in vitro, crianças com DIP e tratadas com antibióticos do grupo das penicilinas evoluam semelhantemente àquelas com DIP sensível à penicilina.
III. OBJETIVOS
1. Descrever a forma clínica e as características de crianças com idade inferior a 5 anos e com doença invasiva pelo pneumococo, nas quais foi isolado esse agente etiológico e que foram atendidas em dois hospitais do SUS, entre junho de 1998 e dezembro de 2005, no município de Ribeirão Preto (SP).
2. Estimar a proporção dos sorotipos do pneumococo e da resistência à penicilina nos isolados bacterianos de crianças com doença invasiva pneumocócica e determinar a frequência da resistência à penicilina, segundo o critério adotado pelo CLSI até 2007 e o critério adotado em janeiro de 2008.
3. Comparar a evolução clínica de crianças com doença invasiva por pneumococo não susceptível à penicilina in vitro com a de crianças com doença invasiva por pneumococo susceptível in vitro e que foram tratadas com antibióticos do grupo das penicilinas.
IV. CASUÍSTICA E MÉTODO
IV.1. Local do estudo
Este estudo analisou dados obtidos de crianças assistidas em dois hospitais situados no município de Ribeirão Preto: o Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (Unidade de Emergência) e o Hospital Santa Lydia (setor de pediatria). Ambos os hospitais participam do Projeto Sireva/Pneumococo, de iniciativa da Opas, que visa efetuar a vigilância epidemiológica das DIPs. O investigador que propôs essa análise foi responsável pela coordenação da implantação dessa iniciativa no município, com a participação desses hospitais.
IV.2. População de estudo
Foram incluídas no Projeto Sireva/Pneumococo todas as crianças com idade igual ou inferior a 5 anos com suspeita clínica de infecção bacteriana (doença respiratória, sepse, meningite, bacteremia ou peritonite), das quais foram colhidos espécimes clínicos estéreis, com o propósito de identificar o agente causal por cultivo microbiológico entre junho de 1998 e dezembro de 2005. Para o presente estudo, foram selecionadas 164 crianças em que houve identificação, por crescimento em cultura de espécimes clínicos fisiologicamente estéreis, do pneumococo como causador de infecção.
IV.3. Método
Uma vez identificada a criança elegível para avaliação pelo Projeto Sireva/Pneumococo, a equipe responsável não influenciou a indicação de
internação, escolha da terapêutica, alta ou qualquer outro procedimento médico realizado pelas equipes assistenciais rotineiras. Os pormenores da obtenção e do processamento dos espécimes clínicos estão descritos no Anexo 1.
Após isolamento e identificação do pneumococo, os isolados foram encaminhados ao Instituto Adolfo Lutz de Ribeirão Preto (IAL-RP), e daí ao Instituto Adolfo Lutz de São Paulo (IAL-SP) para tipagem e teste de sensibilidade à penicilina, realizados segundo detalhamento descrito no Anexo 1. Os resultados dos testes foram enviados a Ribeirão Preto e transmitidos para os hospitais que atenderam esses pacientes.
Para o cumprimento dos objetivos deste estudo, os prontuários de todos os 164 participantes foram revisados para a confecção de um banco de dados com todas as informações do Projeto Sireva/Pneumococo, além de outras variáveis de interesse para análise.
Informações sobre antecedentes pessoais, uso prévio de antibióticos, dados clínicos de entrada do paciente no hospital, dados laboratoriais e evolução clínica foram registrados na forma das seguintes variáveis e respectivas definições:
1. Idade em meses.
2. Sexo: feminino ou masculino.
3. Antecedentes mórbidos: qualquer condição clínica do indivíduo que afetasse sua saúde, tornando-o mais susceptível a adquirir a doença ou resistir a ela.
4. Mês e ano do atendimento.
5. Forma clínica: a) pneumonia, febre, tosse, taquipneia, dispneia, alteração da ausculta pulmonar, com ou sem radiografia sugestiva de processo pulmonar;
b) meningite, febre, vômito, cefaleia, convulsão, alteração do nível de consciência, rigidez de nuca, sinal de Kernig e Brudzinski, com exame do
LCR sugestivo de processo infeccioso, aumento de celularidade, aumento de proteinorraquia, diminuição de glicorraquia, presença de bactérias ou antígenos bacterianos; c) pneumonia com efusão pleural, os mesmos critérios da pneumonia, acrescido de sinais semiológicos de derrame pleural, abolição do murmúrio vesicular com macicez à percussão, com imagem radiológica confirmatória; d) sepse, quadro de resposta inflamatória sistêmica característica de choque, diagnosticado por redução da perfusão periférica, taquicardia, rebaixamento do nível de consciência, diminuição da pressão arterial, taquipneia sem foco primário definido; bacteremia, isolamento do agente em hemocultura, sem manifestação de choque séptico nem foco infeccioso aparente; peritonite, quadro de manifestações abdominais, tais como dor abdominal, vômitos, febre, interrupção da eliminação de gases e de fezes, dor à palpação, sem imagem radiológica sugestiva de pneumonia.
6. Espécime clínico do isolamento: sangue, LCR, líquido pleural, líquido ascítico.
7. Tempo do início das manifestações clínicas (sintomas e sinais) até o início do tratamento: período (dias) entre as primeiras manifestações clínicas relatadas na história clínica e o início da antibioticoterapia. O início das manifestações clínicas deveria ser compatível com os sintomas e sinais relacionados à forma clínica, excluindo-se aqueles relacionados com as comorbidades.
8. Gravidade do caso na entrada: definido pela presença de choque, insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência respiratória, plaquetopenia, leucopenia, presentes na admissão do paciente.
9. Valores hematimétricos: hemoglobina, número absoluto de glóbulos brancos, neutrófilos bastonetes em porcentagem, neutrófilos segmentados em
porcentagem, linfócitos em porcentagem, número de plaquetas, valores de exame na entrada do paciente, durante as primeiras 24 horas (Clinics 2009).
10. Sorotipagem do S. pneumoniae: conforme a classificação de Quellung e de acordo com o Anexo 1.
11. Sensibilidade à penicilina do isolado pneumocócico: sensível, resistente parcial e resistente total, conforme o Anexo A.
12. Antibiótico utilizado no tratamento: esquema(s) terapêutico(s) instituído(s) durante o atendimento ao paciente, segundo a seguinte caracterização:
a) grupo das penicilinas nas dosagens habituais ou superiores, com exceção da oxacilina;
b) grupo das cefalosporinas;
c) oxacilina e cloranfenicol;
d) cloranfenicol e penicilinas, exceto a oxacilina;
e) outros.
13. Duração de uso de cada um dos antibióticos em dias.
14. Duração da febre: temperatura axilar superior a 38○C durante a internação, medida em dias.
15. Duração total da internação: foi considerado o período (em dias) utilizado para o tratamento da doença e/ou complicações, mas não o tempo de internação provocado por comorbidades.
Para o cumprimento do terceiro objetivo deste estudo, foram selecionadas as crianças com qualquer forma clínica de DIP causada por isolado com sensibilidade in vitro à penicilina que tivessem feito uso de antibióticos durante pelo menos 48 horas e cujo início do tratamento antibacteriano não superasse 6 horas
após o diagnóstico clínico. Em um modelo de estudo de coorte retrospectivo, os seguintes grupos de estudo foram constituídos:
Grupo 1. Crianças com doença invasiva causada por pneumococo sensível à penicilina in vitro e tratadas com antibióticos do grupo das penicilinas.
Grupo 2. Crianças com doença invasiva causada por pneumococo resistente à penicilina in vitro e tratadas com antibióticos do grupo das penicilinas.
No esquema terapêutico composto por associação de antibióticos, o antibiótico predominante foi aquele usado por mais tempo, desde que a associação perdurasse por no máximo 96 horas a contar do início do tratamento.
Para a classificação da sensibilidade à penicilina, foi utilizado o critério clássic(Brizou, Chamouilli et al. 2004), de acordo com o qual são sensíveis todos os isolados com MIC < 0.06 µg/ml, e resistentes com MIC > 0,12 µg/ml [incluindo-se aqui as resistências intermediária (0,12-1,0 µg/ml) e total (> = 2 µg/ml)].
Foram considerados como desfechos principais as seguintes variáveis: a) desfecho precoce; b) desfecho tardio.
Desfecho precoce: A evolução clínica nas primeiras 72 horas foi categorizada em: a) melhora; b) não melhora, definida por condição clínica inalterada ou piora. A evolução clínica foi avaliada pelos parâmetros objetivos descritos a seguir.
a) Febre: considerou-se melhora, quando a temperatura axilar permanecia menor que 38°C durante pelo menos 48 horas, piora, quando havia aumento da frequência dos picos febris e/ou elevação da temperatura, e inalterada, quando a febre permanecia com a mesma intensidade e frequência.
b) Desconforto respiratório: definido por um ou mais dos seguintes parâmetros: taquipneia, retração intercostal, utilização de musculatura acessória, ruídos respiratórios ou batimento de aletas nasais. A taquipneia foi definida por frequência respiratória > 60 mpm em lactentes até 2 meses; > 50 mpm para as idades ≥ 2meses e < 11 meses e > 40 mpm acima de 12 meses. A melhora foi caracterizada por diminuição da taquipneia ou desaparecimento da retração intercostal e do uso de musculatura acessória, ausência de ruídos e de batimento de aletas nasais; e a piora, pelo aumento da frequência respiratória ou aparecimento de manifestações clínicas antes inexistentes; e estado inalterado, pela ausência de mudanças desses parâmetros nas primeiras 72 horas.
c) Melhora do apetite e do estado geral: a melhora foi caracterizada pelo desaparecimento da anorexia e pela retomada da atividade da criança, registrada pelo médico no prontuário; a piora, pelo aparecimento dessas manifestações clínicas, quando ausentes na admissão; e estado inalterado, pela presença ou ausência desses sinais e sintomas, presentes na admissão e que permaneciam nas primeiras 72 horas.
d) Deterioração clínica transferência para unidade de terapia intensiva;
utilização de oxigênio inalatório; crise convulsiva (desde que ausente no início do quadro); e emprego de medicações beta-2 agonistas ou aminas simpatomiméticas. Piora, quando esses eventos apareciam na evolução do paciente; melhora, quando presentes e desapareciam; e estado inalterado, quando presentes e não desapareciam.
Desfecho tardio: Considerando-se o intervalo entre 7 dias e 21 dias após o início do tratamento, categorizou-se o desfecho tardio em: a) sucesso; b) insucesso. Foi classificada como sucesso a resolução das manifestações clínicas ao término do esquema terapêutico, desde que no período de 7 a 21 dias. O insucesso incluiu os casos de óbito na vigência do tratamento ou de complicações relacionadas diretamente com doença pelo pneumococo, tais como: na forma clínica meningite, sequelas neurológicas ou convulsões; na forma clínica pneumonia, paquipleura ou lesões pulmonares permanentes. O insucesso abrangeu ainda casos em que, ao término dos 21 dias de internação, o paciente não estivesse com o quadro infeccioso resolvido, desde que a permanência da internação e/ou da antibioticoterapia não fosse decorrente de complicações não relacionadas diretamente ao processo infeccioso inicial, por exemplo, paciente com infecção nosocomial.
IV.4. Análise dos dados
As características e frequências de desfechos dos grupos de estudos, expressas em proporções, foram comparadas por meio do teste do qui-quadrado com correção de Yates, ou pelo teste exato de Fisher, quando indicado. O nível de significância foi usado com α = 5%.
A duração da internação em cada um dos grupos foi comparada por meio do modelo de riscos proporcionais de Cox, seguido do teste de log-Rank, aplicado por meio do PROC.PHREG do software SAS 9.0.
Foram comparadas as frequências do sucesso ou insucesso terapêutico segundo a sensibilidade à penicilina (sensível e resistente), tanto para o desfecho precoce quanto para o desfecho tardio, mediante análise de regressão logística não condicional, calculando-se as odds ratio (OR) brutas e ajustadas. Para tanto, além da influência da sensibilidade do isolado bacteriano, foram analisadas os eventuais efeitos das covaríaveis sobre os desfechos em estudo: antecedentes mórbidos, gravidade na internação, quadro clínico, presença de anemia, contagem de leucócitos, presença de desvio à esquerda, idade da criança e tempo do início das manifestações clínicas até o início do tratamento. Toda a análise estatística foi feita com os recursos do programa EPI INFO e SAS 9.0
IV.5. Aspectos éticos
O presente projeto foi apresentado à Comissão de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP), tendo sido avaliado e aprovado com dispensa do Termo de Livre Consentimento (Documento nº 4009/2006-Anexo 2).
V. RESULTADOS
V.1. Características dos participantes e apresentação da doença invasiva pneumocócica
Durante o período do estudo, 164 crianças atenderam aos critérios de inclusão. A idade delas variou de 1 mês a 60 meses (média de 22,5 meses e mediana de 15,5 meses). Quanto ao sexo, foram 74 meninas (45%) e 90 meninos (55%). A maior parte das crianças (120 = 73%) foi atendida no HCFMRP-USP; as demais (44; 27%), no Hospital Santa Lydia.
Em relação ao quadro clínico, prevaleceu a pneumonia (123 = 75%), seguida de meningite (33 = 20%) e de outras formas de DIP (8 = 5%), como bacteremia, síndrome séptica e peritonite. Em aproximadamente 50% dos casos de pneumonia, foi diagnosticado derrame pleural na admissão no hospital. Crianças menores de 12 meses tiveram maior chance de apresentar meningite do que ser diagnosticadas com outros tipos de DIP, OR 5,7 [IC95%; 2,34-13,87 (p < 0,001)].
O intervalo de tempo entre o início das manifestações clínicas e o início da terapia antibacteriana variou de 1 dia a 20 dias (média de 4,7 dias e mediana de 4,0 dias). Entre as crianças acometidas por meningite, 23 dos 33 casos (69,7%) apresentaram-se no hospital com menos de três dias de história, contra 55 dos 127 casos de DIP fora do SNC (43,3%) (p = 0,0121). Em 4 casos, não se conhece esse dado.
Quarenta crianças apresentavam algum sinal de gravidade no momento da internação. A presença de algum sinal de gravidade na internação foi mais frequente entre os casos de meningite (20/33 = 60,6%) do que entre aqueles com pneumonia (20/13 = 5,3%), OR 10,08 [IC95%; 4,02-25,62; (p < 0,001)]. No entanto,
a presença de algum sinal de gravidade não foi mais frequente em crianças menores de 12 meses (17/48 = 35,4%) do que em crianças acima dessa idade (23/116 = 19,8%), OR=2,22 [IC95%; 0,98, 5,0 (p = 0,055)].
Quanto à evolução, foi possível classificar o desfecho precoce em 161 crianças. No primeiro momento de avaliação, com 72 horas, 62 (38,51%) delas tiveram sua evolução considerada inalterada, 35 (21,73%) evoluíram com piora, e em 64 (39,75%) ocorreu melhora.
Faleceram 20 crianças (12,2%) – 13 meninas e 7 meninos –, e 12 (7,3%) apresentaram alguma sequela de DIP, totalizando 32 (19,5%) desfechos desfavoráveis. Das demais, 129 (78,6%) apresentaram cura, e em 3 (1,8%) não se conheceu a evolução tardia. Ainda quanto aos 20 óbitos, observou-se que 17 (85%) resultaram de meningite, cuja taxa de letalidade foi de 51,5% (17/33). Dos óbitos por meningite, 13/17 (76,50%) ocorreram em crianças menores de 12 meses e 4/17 (23,50%) em crianças acima dessa idade, resultando em taxas de letalidade de 13/23 [(56,52%); IC95%, 34,49-76,80] e 4/10 [(40,0%); IC95%, 12,15-73,76] para as crianças menores e maiores de 12 meses, respectivamente. Outros 3 óbitos aconteceram entre os casos de pneumonia (2,4%), assim distribuídos: 2 de pneumonia e 1 de pneumonia com derrame pleural.
A Tabela 2 sumariza características dos participantes, segundo a forma clínica de apresentação da DIP.
Tabela 2. Distribuição de 164 crianças com doença invasiva pneumocócica, segundo a forma clínica e algumas variáveis relativas ao primeiro atendimento hospitalar.
Características Meningite (n = 33)
Pneumonia (n = 61)
Pneumonia c/
empiema (n = 62)
Outras (n = 8) Local de atendimento (%)
HCFMRP-USP Santa Lydia
26 (79,0) 7 (21,0)
42 (69,0) 19 (31,0)
46 (74,0) 16 (26,0)
6 (75,0) 2 (25,0) Idade* (meses)
8,0 [1-60]
15,0 [1-60]
23,0 [ 3-60]
22,5 [2-60]
Sexo (%) Masculino Feminino
19 (57) 14 (43)
32 (52) 29 (48)
36 (58) 26 (42)
5 (62) 3 (38) Intervalo entre manifestações
clínicas e tratamento* (dias) 2 [1-7]
4 [ 1-15]
5 [ 2-20]
1 [1-3]
Presença de sinais de gravidade (%)
Sim Não
20 (62,5) 12 (37,5)
7 (11,7) 54 (88,3)
13 (21,0) 49 (79,0)
0 8 (100,0) Hemoglobina* (mg/dl)
8,9 [5,3-11,7]
9,2 [3,6-18]
8,6 [5,8-12,8]
10,85 [8,9-14,5]
(cont)
