Resistencia de los vectores a los plaguicidas

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Introducción

La medida en que la resistencia ha im- pedido reducir o eliminar las enfermedades transmitidas por vectores ha sido do- cumentada por sucesivos Comités de Ex- pertos de la OMS en Insecticidas, el último de los cuales se reunió en Ginebra en sep- tiembre de 1975. Concretamente en esa reunión se convino en la absoluta necesidad de que todos los administradores y ejecutivos relacionados con programas de lucha antivectorial posean un conoci- miento básico de los principios que rigen la aparición de la resistencia. Si no se com- prende la naturaleza esencial de la resistencia, resulta difícil descubrirla pronto y con seguridad o reconocer los factores que han contribuido a su desarrollo. Ese cono- cimiento puede indicar la mejor manera de evitar la resistencia o por lo menos re- trasarla, y en todo caso ayuda a decidir cómo y cuándo afrontarla.

El objeto de este informe es recapitular y unificar los conocimientos básicos y la experiencia acumulados a través de los años. En un Apéndice se explican los principios estadísticos en que se basan las pruebas utilizadas para detectar la resistencia; se dan también, referencias biblio- gráficas sobre el tema.

I Versión en español del documento de la Organtzación Mundial de la Salud No. WHO/VBC/76.609, Ginebra.

Datos fundamentales relativos a la resistencia

RESISTENCIA DE LOS VECTORES A LOS PLAGUICIDAS’

Meca>zismos de resistencia determinados genéticamente

Es importante comprender que las poblaciones “normales” de insectos, ácaros y otros artrópodos varían en su sensibilidad a los plaguicidas como consecuencia de va- riaciones ambientales (por ejemplo, cambios de temperatura) o de diferencias fisio- lógicas entre los individuos (por su sexo o , estado de nutrición). Las modificaciones - de la tolerancia media que obedecen a esas - causas deben distinguirse de la “verda- dera” resistencia fisiológica. Esta última es una característica innata, hereditaria, transmitida como otros caracteres corpora- les (por ejemplo, el color de los ojos en el hombre). Por lo tanto, no es una respuesta individual a contactos subletales con los plaguicidas; los individuos resistentes tampoco suelen ser más grandes ni más fuertes de lo normal. Las estirpes resistentes de plagas aparecen como consecuencia del empleo continuado y extendido de l plaguicidas, que matan selectivamente un mayor número de individuos “normales” y no los que poseen genes que confieren resis tencia .

Hay diversos tipos de genes de la resistencia, que aportan distintos tipos de mecanismos de protección. Cada mecanismo protege en mayor o menor grado contra

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un determinado -plaguicida, y puede ade- más conferi; cierta protección contra otros plaguicidas. Tal “resistencia cruzada” puede ser muy específica contra algunos plaguicidas de estructura química afín, y en ese caso no afecta a los piaguicidas que no pertenecen a ese determinado grupo quí- mico. Los primeros ejemplos observados de grupos de insecticidas ,con un tipo común de resistencia son los siguientes: 1) DDT y plaguicidas afines; 2) HCH e insecticidas ciclodienoclorados (dieldrín, clor- l dano, etc.); 3) insecticidas organofosfora-

dos; 4) insecticidas a base de carbamatos, y 5) piretroides.

La experiencia ulterior ha demostrado, sin embargo, que estos grupos no están siempre bien delimitados, porque algunos mecanismos de resistencia confieren cierta resistencia cruzada a plaguicidas química- mente diferentes. Así, un tipo de mecanismo que pone de manifiesto por selec- ción el empleo del DDT puede producir resistencia a los piretroides; también cierto tipo de resistencia a los insecticidas organofosforados protege contra el DDT. Sin - embargo, esta resistencia contra grupos

generalmente es válida y se pueden com- batir a las plagas que resisten a cierto grupo de plaguicidas con una sustancia de otro grupo. Desgraciadamente, a menudo las plagas desarrollan resistencia al nuevo insecticida sin perder su resistencia original y también pueden poseer dos o más mecanismos de defensa distintos contra el mismo plaguicida. Estas dos circunstancias complican mucho las medidas contra la resistencia.

Durante décadas recientes se ha investi- l gado y aprendido mucho sobre la naturaleza de diversos mecanismos de resistencia. Generalmente, estos se basan en la destoxi- ficación del plaguicida por sistemas enzi- máticos internos. Algunas de estas enzimas son relativamente específicas, como, por ejemplo, la que convierte el DDT en DDE, como resultado de la destoxificación. Otras son relativamente inespecíficas, como, por

ejemplo, el “sistema funcional mixto de oxidasas de los microsomas”, que ataca a diversos plaguicidas. Otros mecanismos se basan en modificaciones de la cutícula, que retrasan la penetración de algunos plaguicidas; otros, en fin, dependen de cambios en aquel sistema fisiológico de la plaga sobre el cual actúa el veneno. Por ejemplo, en ciertas estirpes de ácaros y de insectos se modifica la colinesterasa, enzima vital del sistema nervioso, resultando menos sensi- ble a los insecticidas organofosforados y a los carbamatos. Otros ejemplos menos co- nocidos son: a) la resistencia a los efectos paralizantes precoces del DDT y de las pi- retrinas y b) la resistencia importante, pero de mecanismo poco conocido, al HCH y los insecticidas ciclodienoclorados.

Factores que injluyen en el desarrollo de la resistencia

Se sabe ya bastante de los factores a que obedece la aparición de resistencia; teóri- camente, si se dispone de suficiente infor- mación sobre un caso dado, se podría predecir si se desarrollará resistencia contra un nuevo plaguicida y con qué rapidez. En la práctica, es casi imposible obtener muchos de los datos importantes; sin embargo, se pueden establecer algunas direc- trices generales. Lo esencial que hay que recordar es que una estirpe resistente se deriva de la población original por la muerte selectiva de los individuos genéti- camente susceptibles. Algunos de los factores que intervienen están relacionados con la clase de plaguicida empleado y con la manera de utilizarlo; esos factores dependen del operador. Otros factores, en cambio, son característicos de la plaga misma y no pueden alterarse. Estos se con- siderarán en primer lugar.

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confieran resistencia. En algunos casos se ha podido demostrar la existencia de tales individuos antes del uso extensivo del insecticida; sin embargo, suelen ser tan esca- sos, que ha de transcurrir un largo período de selección antes de que prevalezcan. También tiene importancia el tipo de genes de que se trate, ya que los genes dominantes responden a la selección mucho más rápidamente que los recesivos. Otros factores intrínsecos dependen de la biología y de la ecología de la plaga. Si tiene un ciclo de vida corto, habrá probablemente más generaciones por año, de modo que los efectos de la selección serán más rápidos. Si la población de la plaga es relativamente estática y localizada, la selec- ción será más eficaz que si es difusa y mó- vil, porque cuando los individuos resistentes que sobreviven al tratamiento con plaguicida tienen muchas oportunidades de cruzarse con individuos no seleccionados, el efecto selectivo tiende a diluirse. Otros factores biológicos y ecológicos dependen de la tasa de reproducción y de las causas de mortalidad ajenas al plaguicida; los efectos de esos factores son algo más com- plejos.

Factores relativos al empleo del plaguicida. La actividad del plaguicida y la difusión de su empleo son los factores más importantes de este grupo. En general, cuanto más alto es el porcentaje de una población na- tural que el plaguicida mata, mayor es la selección de individuos resistentes. En cuanto a la difusión del empleo, si el plaguicida solo llega a una parte de la pobla- ción silvestre, el efecto selectivo tiende a diluirse porque los ejemplares sobrevivien- tes se cruzan con individuos no seleccionados que vienen del exterior de la zona tra- tada (siempre que la plaga sea móvil, como se indica en la sección anterior). Un tercer factor de este grupo es la persistencia de la acción plaguicida. A corto plazo, esto ex- plica el que los modernos plaguicidas sinté- ticos de acción residual prolongada hayan producido tan frecuentes problemas graves

de resistencia, ya que la selección se man- tiene durante semanas o meses después de la aplicación. A más largo plazo, el uso prolongado de un determinado plaguicida, año tras año, hace que los genes que confieren resistencia queden bien estable- cidos en la constitución genética de la po- blación silvestre. Además, se pueden selec- cionar juntos varios mecanismos que afec- tan al mismo plaguicida, produciéndose un alto grado de resistencia.

Aspectos prácticos de la resistencia Reconocimiento de la resistencia

I,

Muy a menudo, la primera indicación de resistencia de una plaga ha sido el fracaso de las operaciones de control. Sin embargo, por dos razones no conviene ba- sarse únicamente en datos de ese tipo. En primer lugar, el fracaso puede obedecer a diversas causas, como mala calidad del producto, errores en su preparación o empleo, o condiciones climatológicas anormales que favorezcan una extraordi- naria multiplicación y difusión de la plaga. En segundo lugar, cuando se ve el fracaso de la operación, ya la resistencia suele ha- berse establecido firmemente en la pobla- ción de la plaga. La habilidad de detectar una resistencia incipiente es imprescindi- ble para poder planificar medidas de ur- gencia.

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mosca doméstica, mosca tsétsé, flebóto- mos, piojos, pulgas, chinches (Cimex) y tria- tomíneos; y también para roedores.

Se trata de que los procedimientos mismos sean lo más simples posible para que se puedan realizar sin aparatos complica- dos. En muchos casos basta encerrar los insectos con papeles impregnados de diversos insecticidas en concentraciones predeterminadas, durante períodos de tiempo especificados. En otras pruebas se . emplean micropipetas sencillas para apli-

car a cada insecto gotas de solución insecticida. En el caso de larvas acuáticas, se hacen las pruebas por inmersión en suspensiones acuosas de fácil preparación durante pe- ríodos de tiempo normalizados. Para facili- tar el trabajo de campo, la OMS prepara es- tuches que contienen todo el material necesario para estas pruebas. En consecuencia, la Organización ha recibido miles de resultados de pruebas (que requieren análisis con computadora) de modo que se dispone de un cuadro permanentemente actua- lizado de la resistencia que presentan los insectos vectores en todo el mundo.

Todas estas pruebas tienen un funda- mento teórico semejante, y se basan en la comparación de la muestra con una estirpe de la misma especie que se haya demostrado que es normalmente susceptible. El margen de tolerancia de la estirpe normal se determina ensayando una escala de dosis en muestras de la población o expo- niendo estas muestras a la misma dosis durante distintos períodos de tiempo (véase el Apéndice). Una escala completa de resultados dosis-respuesta determina la lla- mada línea de base, según la cual se escoge l _{una dosis que, en condiciones semejantes a} las del ensayo, tenga una gran probabili- dad de matar todos los insectos normales después de un tiempo dado de exposición. Esta “dos& diagnóstica” se ensaya periódi- camente en muestras tomadas de las poblaciones silvestres, para vigilar la resistencia de estas. La supervivencia de algunos insectos al ensayo es una indicación de re-

sistencia, que es necesario confirmar con pruebas adicionales.

Es preciso recordar, naturalmente, que para obtener resultados fiables, las pruebas de vigilancia deben realizarse correc- tamente, utilizando buenos materiales. Los insecticidas organoclorados empleados en las primeras pruebas de resistencia son muy estables, por lo que sirven para preparar papeles impregnados y soluciones concentradas que conservan su actividad durante varios años. En cambio, algunos insecticidas más modernos, organofosforados y carbamatos, son menos estables. Los papeles 0 soluciones que los contienen no deben utilizarse después de la fecha límite que consta en el paquete 0 en el frasco. La sede de la OMS hace preparar los papeles impregnados cada cuatro meses, en febrero, junio y octubre; los usua- rios deben calcular con bastante anticipa- ción lo que necesitarán (preferiblemente en diciembre para el año siguiente).

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situación debe ser examinada por un en- tomólogo que tenga experiencia en las pruebas de susceptibilidad, y sea capaz de escoger una dosis diagnóstica conveniente de acuerdo con la variabilidad normal de la plaga en las condiciones locales. Perso- nal menos preparado puede entonces apli- car la prueba con fines de vigilancia; cuando la continua aparición de supervivientes indique resistencia, la situación de- berá ser estudiada por un especialista.

Cuando se haya establecido que los supervivientes de las pruebas con dosis diag- nósticas son verdaderamente resistentes, el porcentaje de supervivientes en esas pruebas reflejará laproporción de individuos resistentes en la población silvestre de que procedan las muestras. Esta prueba no puede indicar la magnitud de la resistencia, es decir, el aumento de dosis necesario para matar a los individuos resistentes. Esto solo se puede calcular comparando las dosis necesarias para matar un determinado porcentaje (de preferencia 50%) de animales susceptibles y resistentes. Puede que existan ya datos relativos a la estirpe susceptible; pero para la evaluación co- rrecta de la estirpe resistente se necesita una estirpe genéticamente pura en cuanto a resistencia. La única manera de obte- nerla es mediante la colonización en el laboratorio de la especie sospechosa y su crianza selectiva en cuanto a resistencia, lo que requiere los servicios de un entomó- logo competente. También se pueden so- meter esas estirpes a pruebas con otros plaguicidas para determinar las modalida- des de resistencia cruzada, lo que facilita la elección del nuevo plaguicida.

El problema de la resistencia y la lucha contra los vectores

Consecuencias operativas de la resistencia. Debe quedar bien entendido que los resultados de las pruebas de resistencia no pro- porcionan información directa sobre la utilidad de un plaguicida en el terreno. En

algunos casos se puede dominar suficien- temente la plaga aunque existan pruebas evidentes de resistencia; en otros, la resistencia es de tal magnitud, que las operaciones de lucha serían inútiles. Por lo tanto, cuando se detecta resistencia, es preciso observar sus efectos en el terreno.

Se puede afirmar que la detección de resistencia es una señal de alarma que exige un examen cuidadoso e inmediato de la situación. Hay suficiente información sobre los efectos de los diversos tipos de resistencia en muchas especies para que a * menudo se pueda formular un pronóstico. Por ejemplo, la aparición de resistencia al dieldrín casi siempre anuncia el fin de la utilidad del plaguicida contra esa especie. En cambio, puede que la resistencia al DDT, a los insecticidas organofosforados o a los carbamatos no termine con su eficacia aunque, si la reduce mucho, habrá que aumentar la dosis e introducir medidas suplementarias. En tales circunstancias, las perspectivas a largo plazo son malas, ya que el uso continuado de esos insecticidas puede tener por consecuencia la selección de factores de resistencia adicionales, El - efecto combinado de todos estos factores - suele producir un grado de resistencia prohibitivo.

Posibilidad de reducir la selección de resistentes. La única manera segura de evitar toda posibilidad de que aparezca resistencia es proscribir todo empleo de plaguicidas. Ac- tualmente esto sería ilusorio, dada la inme- diata necesidad de reducir las enfermedades transmitidas por vectores y defender de las plagas las cosechas de alimentos esen- ciales. Sin embargo, ya diversos grupos piden que se limite el uso de los plaguici- IB das para no contaminar el medio ambiente. Por todas estas razones, en los últimos años se han estudiado cuidadosamente diversas posibilidades de sustitución de los plaguicidas; pero casi ninguna parece que pueda reemplazarlos y dar resultados análogos en un porvenir previsible.

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minuir el empleo de los plaguicidas (y por lo tanto su efecto selectivo) al mínimo necesario para dominar las plagas. En el caso de los vectores de enfermedades, esto sig- nifica reducir las poblaciones de vectores hasta que las enfermedades que transmi- ten no constituyan un problema de salud pública importante. Para reducir la pre- sión de selección se han sugerido los siguientes métodos:

Lucha integrada. La lucha antivectorial mediante

+ _{con otras medidas. Algunas de estas son}plaguicidas puede combinarse muy complicadas y exigen considerables recursos técnicos y financieros como, por ejemplo, el empleo de feromonas, el uso de agentes patógenos para la plaga en cuestión o la lucha genética. Otros méto- dos, como la reducción de fuentes y la me- jora del saneamiento, pueden ser aplicados

por ia población local debidamente prepa- rada y alentada. No puede darse una re- ceta general; las posibilidades de aplica- ción de esas medidas serán distintas en cada caso. Al mismo tiempo, hay que ac- tuar directamente contra los gérmenes pa- tógenos de las diversas enfermedades -

transmitidas por vectores, empleando para ello medicamentos profilácticos o inmuni- zación, cuando sea factible.

Empleo restringido. La primera concep- ción de la lucha antivectorial pretendía eliminar la población del vector. Actual- mente se reconoce que muchas especies de vectores resultarían inofensivas con solo destruir los ejemplares infectados. El empleo de insecticidas de acción residual contra los vectores de la malaria se ajusta a este concepto ya que, en muchas especies, solo . una parte de la población del vector entra

en las viviendas para picar al hombre, ex- poniéndose al efecto selectivo del insecticida. Muchos de los mosquitos resistentes así seleccionados podrán cruzarse con las poblaciones del exterior, diluyéndose el efecto selectivo. Desgraciadamente, no siempre se ha podido restringir así el empleo del plaguicida. En varios casos ha

quedado demostrado que el uso extensivo de insecticidas en la agricultura contamina los criaderos de mosquitos con compuestos análogos a los que se emplean contra los mosquitos adultos. Esto acelera mucho eI desarrollo de resistencia en el vector. Lo ideal sería que la coordinación entre las autoridades agrícolas y las de salud pública permitiera reservar uno o dos plaguicidas exclusivamente para la lucha antivectorial.

Mezclas de insecticidas o empleo alter- nante. Reiteradamente se ha dicho que se podría retrasar la resistencia empleando mezclas de insecticidas de dos grupos diferentes desde el punto de vista de la resistencia o alternando 10s tratamientos con un par de esos insecticidas. Teóricamen- te, y basándose en la genética de la resistencia, se puede predecir que este procedimiento no retrasaría apreciablemente ninguno de los dos tipos de resistencia. Además, los resultados de varios ensayos de laboratorio realizados con colonias de insectos han sido asimismo desalenta- dores. Por lo tanto, la idea no parece pro- metedora, aunque no se ha descartado del todo, ya que nunca se ha ensayado ade- cuadamente en el terreno.

Uso de sustancias sinérgicas. En un mo- mento dado, se abrigó la esperanza de vencer la resistencia debida a mecanismos de destoxificación agregando sustancias sinérgicas apropiadas, es decir, compuestos químicos que bloquean la destoxifica- ción del insecticida. La posibilidad se de- mostró experimentalmente en el laboratorio pero al llevar el procedimiento a la práctica el éxito fue muy transitorio. Las estirpes resistentes solían desarrollar resistencia a la combinación de plaguicidas y sustancia sinérgica, probablemente por se- lección de mecanismos de defensa adicionales.

Conclusiones

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desrrollada la plena resistencia de la plaga al producto.

Por lo tanto, cuando la resistencia ha anulado la utilidad de un plaguicida, la única medida posible es pasar a otro tipo, al que no afecta la resistencia cruzada. El espectro de resistencias cruzadas se puede determinar experimentalmente y en muchos casos existe ya considerable informa- ción entre los tipos de resistencia que presentan muchas especies importantes de vectores. Hay que reconocer que, desa- fortunadamente, el número de los otros posibles plaguicidas satisfactorios no es en modo alguno ilimitado. Así, aunque se dispone de numerosos insecticidas organofosforados y a base de carbamatos, la amplia difusión del empleo de algunos de ellos ha tenido por consecuencia una pro- porción creciente de casos de resistencia, que habitualmente implica algún grado de resistencia cruzada a muchos compuestos afines. Es de urgente necesidad obtener plaguicidas de tipo completamente nuevo. Esto se ha hecho hasta cierto punto con los inhibidores del desarrollo de los insectos, aunque parece que las plagas también pueden presentar resistencia a los mismos. Un difícil problema que se plantea a los encargados de programas de lucha antivectorial consiste en decidir exactamente cuando se debe cambiar de plaguicida. Es imposible establecer criterios definidos, ya que la decisión depende de muchos factores distintos (por ejemplo, el grado en que la resistencia determina el fracaso de las actividades de lucha, la importancia del vector, el costo del otro posible insecticida, etc.). Hay que señalar también que la deci- sión de cambiar de plaguicida no puede llevarse a la práctica inmediatamente, por el tiempo que se necesita para la adquisi- ción del otro producto. Además, es posible que el nuevo insecticida requiera diferentes métodos y períodos de aplicación, y a veces un riesgo adicional de toxicidad requiere el empleo de ropas protectoras y vigilancia médica, así como un nuevo

adiestramiento del personal. Es por ello importante que la aparición de resistencia sea detectada y evaluada lo antes posible.

Lecturas recomendadas

El informe mas detallado sobre la resistencia en los insectos de importancia para la salud pública es “Resistencia de los ar- trópodos a los insecticidas” de A. W. A. Brown y R. Pal (Organización Mundial de, la Salud, Serie de Monografías, No. 38, 2a edición, 1972). En “The Impact of Insecti- cide Resistance on Control of Vectores and Vector-Borne Diseases” por J. R. Busvine y R. Pal (Bull WHO 40:731-744, 1969) se examinan las consecuencias prácticas de la resistencia. Un estudio semejante pero más circunscrito es “The Practica1 Implications of Resistance of Malaria Vectors to Insecti- cides” por G. Davidson y A. R. Zahar (Bu11 WHO 49:475-183, 1973); conviene leer este último juntamente con “The present status of insecticide resistance in anophe- line mosquitoes” por R. Pal (J Trop Med Hyg 77:28-41, 1974). “Progress in Re- I

search on Resistance in Arthropods” ( Pes- ticide Science 4:491499, 1973) de J. R. Bus- vine es una reseña histórica. Finalmente, el Comité de Expertos de la OMS en Insecti- cidas ha dedicado varios informes a la resistencia. Los dos más recientes son el 17 O (OMS, Serie de Informes Técnicos 443, 1970) y el 22O (OMS, Serie de Informes Técnicos 585, 1976). El primero trata, además, de la determinación de TL50 y TL95 y conviene leerlo juntamente con “Etude de la relation existante, chez les moustiques adultes, entre la durée d’expo- l sition à un insecticide et la mortalité résul- tante” de J. Hamon y S. Sales (Bull WHO 43: 757-762, 1970. )

Asimismo, de la serie de Publicaciones Científicas de la OPS, se recomiendan las siguientes: No. 108 Insecticidas para el control de insectos de importancia en salud pública,

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and the Recrudescente of Vector-Borne Disease, (Washington, D.C., 4-6 Dewmber, 1972), 1973 1972; No. 263 Proceedings of the Symposium y No. 329 Riesgos del ambiente humano on the Control of Lite and Louse-Borne Disease para la salud, 1976.

APENDICE

Principios estadísticos generales en que se basan la detección

y la medición de la resistencia

Introducción

3 Los métodos de detección y medición de la

resistencia pueden explicarse de manera sim- plificada utilizando la figura 1. Esta ilustra un caso hipotético, llevado al papel de gráfico especial que se proporciona con todos los es- tuches de ensayo. Nótese que en este gráfico se relaciona la dosis del plaguicida con la mortalidad producida; también, que ambas esca- las están dispuestas en forma desacostumbrada, por las razones siguientes:

a) El efecto letal de los plaguicidas, como el de otros venenos, es proporcional al logurit- mo de la dosis empleada; por lo tanto, la escala horizontal para las dosis es logarítmica;

b) En cualquier población homogénea, los

efectos letales, expresados como porcentaje de mortalidad, dependen de la distribución “normal” de la susceptibilidad: como la mayor parte de los valores se acercan a la media, alrededor de la media se obtiene grandes cambios en el porcentaje de mortalidad con pequeños incre- mentos de la dosis. Por lo tanto, para tener esto en cuenta, se distorsiona debidamente la escala vertical que representa el porcentaje de mortalidad.

Obtención de una línea base de susceptibilidad

Solo se puede demostrar la resistencia por comparación con una población normal de la misma especie. Esta puede ser una estirpe de laboratorio de susceptibilidad conocida o una

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población silvestre estudiada antes de su expo- sición amplia a los plaguicidas, ya sea directa o indirectamente como consecuencia de la utiliza- ción de estos en la agricultura. Los datos de la línea base se obtienen con muestras de esas poblaciones de referencia. Se exponen los lotes a una serie de dosis de plaguicida. Estas dosis pueden ser verdaderas dosis (por ejemplo, mi- crogramos por unidad de peso) o dosis indirec- tas (por ejemplo, exposición a distintas concentraciones de plaguicida, o a la misma concentra- ción duranteperiodos de tiempo diferentes). En el ejemplo hipotético, los lotes fueron expuestos a dosis de 0.25, 0.5, 0.75 y 1.0 unidades y se obtuvieron las mortalidades indicadas en el grá- fico mediante círculos. (Con 1.0 unidad se obtuvo 100% de mortalidad lo que se indica con .un flecha.) La “línea de regresión” A se ajusta lo más posible a estos puntos. (Si se requiere mayor exactitud, la posición de esta línea puede calcularse estadísticamente.) La línea de regre- sión proporciona la mejor estimación de la mortalidad que se puede esperar de una dosis dada. Así, a una dosis de 0.47 unidades corresponde una mortalidad de 50%, dosis que se denomina DL50 (o CL50 si se emplea la concentración como medida de la dosis, o TL50 si se utiliza el tiempo de exposición).2 Del mismo modo, 1.0 unidad corresponde a una mortalidad de 95% y se denomina DL95, etc.

Es preciso insistir en que una línea base (A, por ejemplo) solo se refiere a plagas en un estado determinado (edad, sexo, estado de nu- trición) en condiciones normalizadas (temperatura, humedad). Para plagas en diferente estado o condiciones, la línea podría desplazarse, por ejemplo, hacia B. Se supone que todas las pruebas siguientes se realizan en las mismas condiciones empleadas para A.

Uso de la dosificación diagnóstica

Para vigilar sistemáticamente la aparición de la resistencia, conviene realizar ensayos perió- dicos con una dosi$catión tal que se pueda esperar la muerte de todos los individuos susceptibles, de manera que los supervivientes a esta

* Dado el costo de una escala completa de papeles impregnados con distintas concentraciones de plaguicidas, especial- mente organofosforados y carbamatos, cuyo período de con- servación es limitado, el Comité de Expertos de la OMS recomendó en 1970 el empleo de tiempos de exposición variables, ya que se había demostrado una relación estrecha entre el tiempo de exposicibn y la dosis de insecticida que se absorbe. Cambiar el procedimiento de detectar la resistencia no es tan grave tratándose de insecticidas nuevos sobre los cuales no se ha recogido tanta información como, por ejemplo, sobre los organoclorados.

‘2hi.s diagnóstica” serán, probablemente, ejemplares resistentes.

La mejor manera de escoger esa dosis diag- nóstica es tomar como referencia la línea base A. En este ejemplo puede esperarse que una dosis de 2 unidades mate el 99.9% de los ejemplares susceptibles. (Un método aproximativo que solía utilizarse es escoger el doble de la dosis que produjo una mortalidad de 100% al determinar la línea base. Este procedimiento también señalaría una dosis diagnóstica de 2.0 unidades en el ejemplo dado.)

Detección de la resistencia

Supóngase que en algunas pruebas con la @ dosis diagnóstica ha habido un 20% de supervivientes (lo que esta indicado por la cruz grande en el gráfico). Si el estado de los animales y las condiciones de la prueba fueron idénticos a aquellos con los que se obtuvo la línea base, sería sumamente improbable que estos supervivientes fueran ejemplares normales. (Por otra parte, si se hubiera trabajado en las condiciones en que se obtuvo la curva B, con esta dosis se podría esperar un 5% de supervivientes.)

La aparición de supervivientes en una prueba con dosis diagnósticada es una señal de alarma que indica la posibilidad de resistencia; esta posibilidad es grande si se sabe que las condiciones son constantes. El paso siguiente es realizar nuevas pruebas con una escala de dosis más amplia. Los resultados de estas pruebas se indi- can, en el ejemplo, con cruces. Se observará que grandes aumentos de la dosis producen peque- ños aumentos de la mortalidad. La línea de regresión para la población sospechosa (Cl) forma una meseta que corresponde a una mortalidad de 80%; esto permite pensar en la existencia de un 20% de ejemplares resistentes en la población.

Medición de la resistencia

Evidentemente, la línea de regresión para el resultado del ensayo de la población sospechosa no es una recta. Como es lógico, tampoco se puede determinar las “DLso” de esta población como si fuera homogénea, aunque algunos in- @ vestígadores han intentado estimar el grado de resistencia de las poblaciones silvestres mediante estos procedimientos. En realidad, hay que señalar que incluso con un 20% de individuos muy resistentes en la población el valor de la DL50 no ha cambiado mucho.

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de ejemplares recogidos en el terreno, y selec- cionando repetidamente para eliminar todos los individuos susceptibles. (Para simplificar, se ha supuesto que en este caso la resistencia es dominante o recesiva. Si la resistencia es semi- dominante, habrá dos grados de resistencia que corresponderán a los hornocigotos y a los hete- rocigotos.)

Cuando la estirpe se ha hecho suficiente- mente homogénea, se pueden hacer pruebas con una escala de dosis para obtener la línea de regresión que corresponde a los individuos resistentes (DI). La dosis necesaria para matar un gran porcentaje de estas formas resistentes - puede ser tan alta, que no se pueda alcanzar por el procedimiento de ensayo utilizado. En el

ejemplo, se ha logrado estimar una DLso (90 unidades), la que, por comparación con la DLSO de la línea base, indica un alto grado de resistencia:

90

-= _0.47 x 191

El ejemplo ilustra una resistencia muy alta. Si la resistencia es menor, como la que señala la línea Dz, la curva de la población silvestre sospechosa entrará en un margen de dosis que matan a los individuos resistentes. Por lo tanto, en la curva C2 se renovará la tendencia ascen-

dente.

PAPEL DEL INDIVIDUO Y DE LA COMUNIDAD EN LA INVESTIGACION,

DESARROLLO Y USO DE PRODUCTOS BIOLOGICOS

Del 2 al 5 de marzo de 1976 tuvo lugar en Ginebra, Suiza, la Conferencia intermzcional sobre el Papel del Individuo y de la Comunidad en Ea Investigación, Desarrollo y Uso de Produc- tos Biológicos. Dicha reunión fue auspiciada por cinco instituciones interesadas en el tema de los productos biológicqs: la Organización Mundial de la Salud, la Asociación Médica Mun- dial, la Asociacith Internacional de Patrones Biológicos, el Consejo de Organizaciones inter- nacionales de Ciencias Médicas y el Centro para el Control de Enfermedades (E.U.A.). Asistieron a este acontecimiento 47 investigadores, cient$icos, profesores y expertos en el tema, procedentes de 19 pakes de todos los continentes.

El tema de esta reunión y los distintos intereses individuales de los participantes fueron claramente definidos por el Dr. Halfdan Mahler, Director General de la OMS, en su discurso inaugural de la Con- ferencia. Al dar la bienvenida a los asisten- tes, en nombre de las cinco instituciones patrocinadoras, expresó que “aunque la iniciativa fue primordialmente médica, us- tedes los participantes representan muchas

l otras disciplinas-la Iglesia, la Ley, la So-

ciología, la Etica, la Industria, la Ciencia y la Filosofía-y vuestra respuesta para asis- tir representa un indicio en el sentido de que el tema, que se refiere esencialmente a

’ Reseña basada en las actas de la Conferencia Intemacio- nal sobre el Papel del Individuo y de la Comunidad en la Investigación, Desarrollo y Uso de Productos Biológicos, pu- blicadas como Suplemento No. 2 del Bulletin of the World Health Organiration, Vol. 55, 1977.

la participación de los seres humanos en las investigaciones, desarrollo y uso de vacu- nas, es de interés inmediato para un am- plio espectro de problemas humanos”.