Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1

(1)

Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1

Rubens A C Filho

Módulo Diabetes Mellitus 7º Período

(2)

14.2 17.5

15.6 22.5

9.4 14.1

26.5 32.9

84.5 132.3

1.0 1.3 2000 (milhões) 2010 (milhões)

TOTAIS

2000 : 151 milhões

A Epidemia de Diabetes

Zimmet et al. Nature, 414: 782-787, 2001 +23%

+44%

+50%

+24% +57%

+33%

2010 : 221milhões Aumento de 46%

(3)

Milhões

2025 2000

1995 100

0 200 300

150

300

Diabetes tipo 2

~ 90%

~ 6

Milhões por ano

140

280

A Epidemia de Diabetes – Visão Global

King et al, 1998

(4)

População em Milhões de Habitantes

2010 1988

100

0 200 250

5

Diabetes tipo 2 8

~ 90%

~ 250

Mil novos casos por ano

A Epidemia de Diabetes – Brasil

Censo Brasileiro de Diabetes , 1988

(5)

Diferenças Básicas Entre DM 1 e 2

DM 1

• Doença Auto-Imune

• Deficiência Insulina

• Jovens, Adolescentes

• Insulite

• Auto-Anticorpos

• Indivíduos Magros

• Cetoacidose (Início)

• Início Abrupto (Polis)

DM 2

• 90 % S. Metabólica

• Resistência Insulínica e Deficiência

• Indivíduos Meia Idade

• Depósito Amilóide nas Ilhotas

• Obesidade (85 %)

• S. Hiperosmolar

• Início Geralmente Lento

(6)

Diabetes do Tipo 1

• 99 % - Auto-Imune (1 A)

• 1 % - Idiopática (1 B)

A Incidência Vem Aumentando em Todo o Mundo

Início Abrupto:

Poliúria Polifagia Polidipsia

Emagrecimento

Cetoacidose Diabética

(7)

Diabetes Tipo 1

-Doença auto-imune órgão-específica, progressiva, que começa anos antes do início do quadro clínico (auto-imunidade), acomete as células 

das ilhotas de Langerhans e que ao início do quadro clínico já existe

a destruição de 90 a 95 % destas células pelo processo auto-imune.

Genética

&

Ambiente Auto-Imunidade e Perda Metabólica

Massa Céls 

Pré-Diabetes Diabetes Franco Tempo

Peptídeo C Indetectável Início Clínica

(8)

“A Morte da Célula Beta”

Diabetes Mellitus Imunológico, um final já esperado?

Componentes celulares e humorais (anticorpos) são detectados meses ou mesmo anos antes do aparecimento da doença clínica

Anticorpos

e

Células T, NK, B

Célula Beta Célula Beta

MORTE!

Quem desencadeou o “levante” contra as Células Beta?

(9)

Morte da Célula Beta

Agressão Celular

Agressão Humoral

(10)

PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA + FATORES AMBIENTAIS PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA + FATORES AMBIENTAIS

““QUEBRA”QUEBRA”

TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA ATIVAÇÃO CÉLS. T CD4 ATIVAÇÃO CÉLS. T CD4

ESPECÍFICAS ESPECÍFICAS

ATIVAÇÃO ATIVAÇÃO::

• CÉLS. B (B)CÉLS. B (B)

• CÉLS. NK (NK)CÉLS. NK (NK)

• CÉLS. CD8CÉLS. CD8⁺⁺(T-CD8(T-CD8⁺⁺))

• MACRÓFAGOS (MMACRÓFAGOS (M))

AUTO- AUTO- IMUNIDADE IMUNIDADE CELULAR E CELULAR E

HUMORAL HUMORAL

T-CD4⁺ T-CD8⁺ M

NKB

IL-1ß IL-1ß TNF-TNF- INF-INF-

ILHOTAS ILHOTAS LANGHERHANS LANGHERHANS

INSULITE INSULITE

CÉLULA BETA CÉLULA BETA

MENOR PRODUÇÃO INSULINA MENOR PRODUÇÃO INSULINA

DIABETES DIABETES

Ataque Imune Contra Células Beta

(11)

?

Quem Iniciou o Levante Contra as Células Beta?

Genética

+

Fatores Ambientais(Desencadeamento)

Ataque Celular

+

Humoral (Anticorpos)

Lesão Mortal da Célula Beta

DIABETES TIPO 1A

(12)

Genética

(13)

Genes Implicados com DM 1

Diabetes 54:1253-63,2005

(14)

HLAs Associados Com Diabetes Tipo 1

MHC classe I MHC classe II MHC classe I MHC classe II

Freqüência Positiva:Freqüência Positiva:

B8-Bw15 B8-Bw15 A9 A9

Cw4Cw4

Freqüência Negativa:Freqüência Negativa:

B7 B7

Freqüência Positiva:

DR4-DQA1*0301- DR4-DQA1*0301-

DQB1*0302 DQB1*0302

DR3-DQA1*0501- DR3-DQA1*0501-

DQB1*0201 DQB1*0201

Freqüência Negativa:

DR15-DQA1*0102- DR15-DQA1*0102-

DQB1*0602 DQB1*0602

# Em japoneses: DR4-DQB1*303 e DR4-DQB1*0404

# Em negros: DR3-DQB1*0201, DR7-DQB1*0201 e

DR3-DQB1*0402DR3-DQB1*0402

(15)

Meio

Ambiente

(16)

Fatores Ambientais

Por que existe uma discordância em Por que existe uma discordância em relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos

gêmeos idênticos?

Por que existe uma discordância em Por que existe uma discordância em relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos relação ao diabetes mellitus tipo 1 nos

gêmeos idênticos?

FATORES AMBIENTAIS?

Vírus, Bactérias Vírus, Bactérias

Albumina Bovina Albumina Bovina

Toxinas Toxinas

Estresse Estresse

Vírus, Bactérias Vírus, Bactérias

Albumina Bovina Albumina Bovina

Toxinas Toxinas

Estresse

? ?

(17)

Vírus Possivelmente Implicados no Desencadeamento do DM 1

• Coxsackie B

• Rubéola

• Caxumba

• Citomegalovírus

• Mononucleose Infecciosa

• Retrovírus

• Reovírus 1

• Hepatite

(18)

Modelo de Lesão da

Célula Beta

Mimetismo Molecular

(19)

Modelo de Lesão da

Célula Beta

Resposta Imune Contra Vírus Que Ataca Célula

Beta

(20)

Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruição significativa das células

beta ocorra

Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruição significativa das células

beta ocorra

INSULITE INSULITE

No curso da insulite os macrófagos e células T ativadas secretam mediadores solúveis (citocinas, óxido nítrico, radicais livres do oxigênio), que provavelmente contribuem

para a disfunção e morte da célula beta Mononucleares

(21)

Possível Envolvimento de Citocinas na Disfunção e Morte Célula 

Cardozo A C. Diabetes 2001;50:909-920

(22)

Possibilidade de DM 1 em Parentes

CLINICAL DIABETES • Volume 20, Number 4, 2002

(23)

Insulina

Pró-insulina

GAD 65 e 67

Carboxipeptidase H

GT3 e GM2-1

ICA 69 e 512

GLUT2

IA-2

Insulina

Pró-insulina

GAD 65 e 67

Carboxipeptidase H

GT3 e GM2-1

ICA 69 e 512

GLUT2

IA-2

Células NK

Células CD8

Macrófagos

Interleucina 1

TNF-alfa

Interferon gama

Células NK

Células CD8

Macrófagos

Interleucina 1

TNF-alfa

Interferon gama

Mecanismos Humorais Mecanismos Mecanismos Humorais Mecanismos

Celulares Celulares

(Anticorpos)(Anticorpos)

Mecanismos Humorais Mecanismos Mecanismos Humorais Mecanismos

Celulares Celulares

(Anticorpos)(Anticorpos)

(24)

Céls CD4 Céls CD4 Repouso Repouso

CD4CD4⁺⁺ Th2 Th2 Célula 

Sobrevivência Célula 

Célula B Célula B (APC) (APC)

CD4CD4⁺⁺ Th1 Th1 Célula 

Morte célula Morte célula 

M

NK1.1 CD4

NK1.1 CD4⁺⁺ (Células NK) (Células NK) IL-4IL-4

APCAPC

(Célula Dendrítica/M (Célula Dendrítica/M))

-

Antígeno Antígeno Célula Célula 

IL-12 IL-12

CD40L CD40L CD40CD40

Il-4Il-4 IL-10 IL-10

IFN-IFN-

IL-2IL-2 FasLFasL FasFas

IL-2IL-2 IFN-IFN-

OO₂₂^-^-

Perforina Perforina Granzimas Granzimas Superóxidos Superóxidos

IMDIMD

J CLIN ENDOCRINOL METAB 84:4371-8,1999

(25)

Podemos Prevenir o Curso de Destruição

da Célula Beta no

Diabetes Tipo 1???

(26)

Efeitos da Insulina em Parentes de Pacientes

Com Diabetes Tipo 1

Conclusão:

Em Pessoas com Alto Risco

Para Desenvolver DM 1, a Insulina na Dosagem

Usada

Neste Estudo não Retardou

Nem Preveniu o DM 1

(27)

(28)

(29)

Seriam as Células B

Necessárias ao Desenvolvimento Do Diabetes Tipo 1?

Ou

As Células T São as Iniciadoras E Mantenedoras do Processo

Auto-Imune?

O HLA do Paciente:

DR3,DQ2,DR4,DQ8 Alto Risco Genético

O Papel da Célula B e das Imunoglobulinas na Patogênese

Do Diabetes Tipo 1 Ainda não Está Definido

Conclusão:

O Diabetes Tipo 1a Pode Se Desenvolver na Ausência De Auto-Anticorpos e de Células B

(30)

Diabetes Tipo 1A Sem Participação de Células B ou Auto-Anticorpos

Talvez por isso a imunoterapia direcionada especificamente contra as células B

ou auto-anticorpos

não tenha sido efetiva em prevenir

a destruição das células beta e o diabetes

PENSANDO...

(31)

Efeito “Lua de Mel”

RADCF/HUAP/UFF

(32)

Células Beta

Diabetes Mellitus Tipo 1A

Ao Diagnóstico 5 Anos Após Diagnóstico

Insulina

Nenhuma Célula Beta

X

(33)

Tratamento

Diabetes Mellitus

Tipo 1

(34)

Efeitos do Controle Glicêmico Intensivo no DCCT: Níveis de HbA

_1c

Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

5 6 7 8 9 10 11

HbA_1c (%)

Anos do estudo

Terapia convencional

Terapia Intensiva 6,05 Normal

(35)

Índice/100 pessoas/ano

24 20 16 12 8 4

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9

HbA_1c Média= 11% 10%

9%

8%

7%

Tratamento convencional

Tempo (anos)

DCCT Research Group. Diabetes. 1995;44:968-983.

DCCT: Risco Absoluto de Progressão

Contínua da Retinopatia Através dos

Níveis de HbA

_1c

e Anos de Seguimento

(36)

Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.



Retinopatia 76% (P0.002)



Nefropatia 54% (P<0.04)



Neuropatia 60% (P0.002)

DCCT: Resumo dos Resultados

A melhora do controle glicêmico reduz o

risco clínico de forma significativa

(37)

Insulinoterapia no Diabetes Mellitus

• Desde o seu isolamento em 1921 se tornou uma terapia revolucionária.

• Embora disponível por mais de 80 anos, somente nas últimas 2 décadas ocorreram avanços na forma de se utilizar a insulina na prática clínica.

4 Fatores Levaram aos Avanços:

1. Introdução da auto monitorização da glicose

2. Mudanças na filosofia do manuseio do diabético, com maior flexibilidade no estilo de vida

3. Demonstração de que o controle glicêmico meticuloso reduz os riscos de complicações crônicas

4. Novas insulinas e o desenvolvimento de análogos

(38)

Sistema de Aplicação de

Insulina

(39)

(40)

Objetivos no Manuseio Intensivo do Diabetes Mellitus

• Objetivo de Controle Glicêmico:

. HbA

_1c

< 6 % (HPLC)

• Evitar Crises de Curta Duração . Hipoglicemia

. Hiperglicemia

. Cetoacidose Diabética

• Minimizar Complicações de Longo Prazo

• Melhorar Qualidade de Vida

ADA Clinical Practice Recommendations, 2005

(41)

Princípios da Terapia

Ingestão de Energia Ingestão de Energia

Gasto de Energia Gasto de Energia

Insulinas e Análogos Insulinas e Análogos

Plano Alimentar (Dieta) Plano Alimentar (Dieta)

Atividade Física Atividade Física

Formas de Aplicação e Preferência p/ Múltiplas

Aplicações

Formas de Aplicação e Preferência p/ Múltiplas

Aplicações

(42)

Temos Que Tentar Imitar o Que Ocorre numa Pessoa Normal

Sem Diabetes e Com Isso Procurar Manter os Níveis Glicêmicos Mais Próximos do

Normal

(43)

Representação Esquemática em 24 Horas dos Perfis da Glicose e

Insulina Plasmática

A Insulina é Sempre Secretada em Resposta à Elevação da Glicose Plasmática

(44)

INSULINAS TIPO DE AÇÃO

PERFIL DE AÇÃO INÍCIO PICO ^DURAÇÃO

EFETIVA DURAÇÃO MÁXIMA

Aspart/

Lispro

Ultra-rápida 5-15 m 1-2 h 3-4 h 4-6 h

Regular Rápida (R) 30-60 m 2-4 h 3-6 h 6-10 h NPH/lenta Intermediária 1-2 h 4-8 h 10-16 h 14-18 h Ultralenta Prolongada 2-4 h Não

previsíve l

18-20 h 20-24 h

Detemir

/Glargina Prolongada 1-3 h - 20-24h

Tipos de Insulina Tipos de Insulina

I(*) Fonte: Medical management of type 1 diabetes - 3rd edition - 1998 - Americam Diabetes Association.

(45)

Preparação Início (hr) Pico (hr) Duração (hr)

Ação Rápida Regular ½ - 1 2 – 4 4 – 6

Ação Rápida Lispro

(Análogo) ¼ - ½ 1 – 2 3 – 5

Ação Rápida Aspart

(Análogo) 1/6 (10’) – 2/6 (20’) 1 - 3 3 - 5

Ação Intermediária

NPH 1 – 4 8 – 10 12 – 20

Ação Intermediária

Lenta (Insulina Zinco) 2 – 4 8 – 12 12 – 20

Ação Longa Ultralenta (Ext.

Insulina Zinco)

3 – 5 10 – 16 18 - 24

Ação Longa Glargina

(Análogo) 1 Não > 24

Combinações 70/30

(NPH/Regular) ½ - 1 Duplo 12 - 20

NovoMix 30 (70%

Aspart protamina 30% Aspart)

1/6 (10’) – 2/6 (20’) Duplo 12 - 20

Humalog Mix25 (75%

Lispro protamina 25%

Lispro)

¼ - ½ Duplo 12 - 20

(46)

Insulina Humana

LISPRO Ácido Aspártico (Asp)

ASPART (B28)

Glicina Arginina

- Arg - Arg

31 32

GLARGINA

Análogos de Insulina

(47)

Glu Thr

Lys

Thr Tyr Phe Phe Gly Arg

Glu Gly

Cys Val

Leu Tyr

Leu Ala

Val Leu His Ser Cys Gly

His Leu Gln

Asn Val

B1 Phe

Asn Cys

Tyr Asn

Glu Leu Gln Tyr Ser Leu

Cys Ser Ile

Cys Thr Cys

Gln Glu Val Ile Gly

A21 A1

B30 B28

Insulina Aspart

S SS S

Pro

Asp Pro

Asp

(48)

Estrutura da Lantus® (Insulina Glargina)

Insulina Glargina:

21^A-Gly-30^Ba-L-Arg-30^Bb-L-Arg- insulina

Gly

Asn

CADEIA AI

-CADEIA BI

1 5 15 20 25

1 5 10 15 20

10 30

ArgArg

SUBSTITUIÇÃO

EXTENSÃO

Coates, PA et als. Diabetes.1995; 44(suppl1): 130 A Owens, D et al. Diabetologia. 1998; 41(suppl 1): A245

(49)

Clamp Isoglicêmico em Diabéticos Tipo 1:

Perfil de Ação da Lantus^® (Insulina Glargina)

(Valores médios a cada hora)

Tempo (h) após a injeção S.C. = Final do período de observação

0 1 2 3 4 5 6

0 Glicose Índice de utilização(mg/kg/h)

Insulina glargina Insulina NPH

20 30 10

Lepore M et al. Diabetes 1999;48(Suppl 1):A97, Abst 416

(50)

Comparação Glargina e NPH

(51)

Estrutura da Insulina Detemir

(52)

Perfil Farmacodinâmico da Detemir Pacientes com DM 1

Parâmetros farmacodinâmicos para insulinas detemir e NPH

Insulina detemir NPH

0.2 U/kg 0.4 U/kg 0.3 IU/kg

Duração ação (hr) 12 20 13

GIR_max(mg/kg/min) 1.1 1.7 1.6

Adapted from T. Pieber et al. Diabetes 2002;51(Suppl. 2):A53

Insulina detemir 0.2 U/kg Insulina detemir 0.3 U/kg Insulina detemir 0.4 U/kg

(53)

Perfil de Menor Variação do que NPH ou Glargine

Data from study 1450 (T. Heise et al. Diabetes 2003;52 (Suppl.1): A121)

NPH insulin Insulin glargine Insulin detemir Dose em cada aplicação: 0.4 U/kg

Clamp 1 Clamp 2 Clamp 3 Clamp 4

GIR mg/(kg•min)

0 6 12 18 24

Tempo (horas) 8.0

6.0 4.0 2.0 0

0 6 12 18 24

Tempo (horas) 8.0

6.0 4.0 2.0 0

0 6 12 18 24

Tempo (horas) 8.0

6.0 4.0 2.0 0

Perfis de taxa de infusão da glicose após quatro aplicações não consecutivas de doses idênticas em três pacietnes (0.4U/kg)

(54)

Menores Taxas de Hipoglicemia Noturna Comparado com NPH em DM 1

12 meses 12 meses 6 meses

1.0

0.6 0.8

0.4

Event rate / patient / month during maintenance periods

0.2

0 Standl

et al. 2002 De Leeuw

et al. 2002 Russell-Jones et al. 2002 HbA_1c (%) 7.887.78 7.537.59 8.268.38

p = 0.003 p = 0.016

p = 0.067

Insulina detemir NPH

(55)

Insulina Rápida Antes das Principais Refeições e

Intermediária na Ceia

(56)

Insulina Rápida Antes das Principais Refeições e Intermediária Antes do

Café e Ceia (2/3 e 1/3)

(57)

Insulina Rápida Antes das Principais Refeições e Ultralenta Antes do Café e

Jantar

(58)

Insulina Rápida Antes do Café e Jantar e NPH

ou Lenta Antes do Café e Jantar (2/3 e 1/3)

(59)

Bomba de Infusão de Insulina

(60)

Cateter Soft-Set QR

(61)

Aplicador de cateter Softserter

(62)

Aplicação de cateter Soft-Set QR

• O uso do aplicador é preferido pelas

crianças e

adolescentes por ser prático e indolor

(63)

Como os Profissionais de Saúde cuidam de seu próprio Diabetes Tipo 1

Profissional de Profissional de

Saúde*

* Survey of AADE membership (publication currently in submission) * Survey of AADE membership (publication currently in submission)

** Industry estimates at time of survey (9/98)

 Terapia Intensiva vs. Terapia ConvencionalTerapia Intensiva vs. Terapia Convencional

Convencional Convencional

3%3%

Intensivo Intensivo

97%97%

População em Geral**

Convencional Convencional

> 75%

Intensivo Intensivo

< 25%

(64)

Como Profissionais de Saúde Tratam Seu Diabetes Tipo 1 Como Profissionais de Saúde

Tratam Seu Diabetes Tipo 1

Profissionais Profissionais

de Saúde*

* Survey of AADE membership (publication currently in submission) * Survey of AADE membership (publication currently in submission)

** Industry estimates at time of survey (9/98)

 Terapia de Bomba vs. Terapia de Bomba vs.

Injeções Injeções

Injeções Injeções

40%40%

Terapia de Bomba Terapia de Bomba

60%60%

População em População em

Geral**

Injeções Injeções

94%94%

Terapia de Bomba Terapia de Bomba

6%6%

(65)

Infusão de Insulina Contínua

Subcutânea e Insulina em Bolus

(66)

Parâmetros de Bom Controle

• HbA

₁

C < 6 % HPLC

• Glicemia jejum entre 70 e 100 mg/dL

• Pico glicemia pós-prandial < 180 mg/dL

• Glicemia 2 horas após refeição < 130 mg/dL

• Glicemia entre 2 e 4 horas madrugada entre 70 e 100 mg/dL

• Glicemia pré-prandial entre 70 e 105 mg/dL

(67)

Riscos do Controle Meticuloso

• Aumento da freqüência de hipoglicemias

• Aumento da freqüência de eventos hipoglicêmicos severos

• Aumento da freqüência de eventos muito severos de hipoglicemia com coma e

convulsões

• Hipoglicemia noturna severa (difícil de reconhecer)

• Aumento de riscos da síndrome de hipoglicemia não responsiva e ou insuficiência contra-

reguladora

• Aumento da freqüência de hipoglicemias

• Aumento da freqüência de eventos hipoglicêmicos severos

• Aumento da freqüência de eventos muito severos de hipoglicemia com coma e

convulsões

• Hipoglicemia noturna severa (difícil de reconhecer)

• Aumento de riscos da síndrome de hipoglicemia não responsiva e ou insuficiência contra-

reguladora

(68)

Perspectivas

• Insulina Inalada de ação ultra-rápida

• Métodos de monitorização da glicemia não invasivos

• Transplante de ilhotas

• Transplante de células-tronco

• Imunoterapia (Prevenção)

• Uso do p277 (DiaPep277) – hsp60

RADCF/HUAP/UFF

(69)

Insulina Inalável

(70)

Perfil do tempo de ação pós-absorção

 Início rápido de ação, similar aos análogos de insulina de ação rápida

 Contrabalanceamento similar à insulina humana regular

Heise T. et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):A10

0 20 40 60 80 100

0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600

% da Taxa Máxima de

Infusão de Glicose

Tempo (min)

Insulina Inalável Insulina Lispro Insulina Regular

(71)

Testes de HbA1c: resultados gerais

 Exubera vs. Insulina SC

Exubera Insulina SC DM Tipo 1

DM Tipo 2

-1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2

0 Convencional Intensiva 8.

1 7.

9

8.

1

7.

7

8.

0 7.

7

7.

7.9 8

8.

1

7.

4

8.

2

7.

6 Mudança

de HbA₁c em relação ao Basal

(72)

Mudança média em HbA 1C(%)Mudança média em HbA 1C(%)

Diferença ajustada na semana 12 (LOCF):

aInsulina Inalável - AO: -1. 18%; 95% CI [-1. 41, -0. 95]

bInsulina Inalável + AO - AO: -1. 67%; 95% CI [-1. 90, -1. 44]

Rosenstock J, et al. Ann Intern Med. 2005; 143:549-558.

2AOs^a

2AOs^a Insulina InalávelInsulina Inalável^b^b Insulina Inalável + 2OAsInsulina Inalável + 2OAs

Mudança em HbA_1c

Insulina Inalável em Tipo 2 e dois AOs Insulina Inalável em Tipo 2 e dois AOs

-2 -1 0

(73)

Caso Clínico

Menina de 15 anos começa quadro de poliúria, polidipsia e polifagia, associado a emagrecimento importante e mal estar. Certo dia

começou com vômitos e piora do mal estar. Foi a serviço médico onde foi feito o diagnóstico de diabetes.

-Como você trataria esta paciente?

-Se for fazer insulina, qual fazer e como fazer?