Dissertação - Artigo de Revisão Bibliográfica
Mestrado Integrado em Medicina 2010/2011
O OSSO COMO ÓRGÃO ENDÓCRINO
JOANA MESQUITA BARROS
Orientador:
Dr. Jorge Manuel Dores
Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica Mestrado Integrado em Medicina 2010/2011
O OSSO COMO ÓRGÃO ENDÓCRINO
JOANA MESQUITA BARROS
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto Endereço: Rua dos Camilos, Edifício Columbano 2º Drt Frt.
5050-273 Peso da Régua [email protected]
Orientador:
Dr. Jorge Manuel Dores
Assistente Graduado do Serviço de Endocrinologia do Hospital de Santo António – CHP Docente das disciplinas de Terapêutica I e II e Semiótica Laboratorial do MIM do ICBAS
LISTA DE ABREVIATURAS
1,25(OH)2D 1,25-dihidroxivitamina D
1,25(OH)2D3 Calcitriol
1αOHase 1α-hidroxilase
24OHase 24-hidroxílase
ADHR Raquitismo hipofisfatémico autossómico dominante (autosomal dominant hypophosphatemic rickets)
AHRH Raquitismo hipofosfatémico autossómico recessivo (autosomal recessive hypophosphatemic rickets)
BGP Proteína óssea de ácido γ-carboxiglutâmico
(bone γ-carboxyglutamic acid protein)
DMP1 Proteína da matriz dentinária 1
(dentin matrix protein 1)
ENS Síndrome do nevo epidérmico (epidermal nevus syndrome)
FGF Factor de crescimento fibroblástico (fibroblast growth factor)
FGF-23 Factor de crescimento fibroblástico 23 (fibroblast growth factor 23)
FGFR Receptor do factor de crescimento fibroblástico
GALNT3 UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine:polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 3
GNAS1 Gene que codifica a subunidade α da proteína G Estimulatória
Gprc6a Receptor acoplado à proteína G 6a (G protein-coupled receptor 6a)
HbA1c Hemoglobina glicosilada A1c
HPT Hormona paratiróideia
HRH Raquitismo hipofosfatémico com hiperparatireoidismo (hypophosphatemic rickets and hyperparathyroidism)
IMC Índice de massa corporal
IRC Insuficiência renal crónica
LCR Líquido Cefalorraquidiano
NaPi-2a, NaPi2c Transportadores de fosfato dependentes do sódio, 2a e 2c
MEPE Fosfoglicoproteína da matriz extracelular (matrix extracellular phosphoglycoprotein)
OD Displasia osteoglofónica (osteoglophonic dysplasia)
OST-PTP Proteína tirosina fosfatase osteo-testicular
(osteotesticular protein tyrosine phosphatase)
PHEX Phosphate-regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome
sFRP4 Secreted frizzled-related protein 4
TIO Osteomalácia induzida por tumor (tumor-induced osteomalacia)
RESUMO
Ao contrário do que seria de supor, o osso não se resume a um órgão inerte, cuja função clássica é apenas a de sustentação e protecção de órgãos vitais. Sabe-se hoje que este tecido conjuntivo especializado está em constante remodelação, desempenhando um papel fulcral na hematopoiese e na reserva de cálcio e fósforo sob forte mecanismo de regulação endócrino e parácrino.
Estudos recentes têm demonstrado que o osso não é apenas um órgão alvo de hormonas e factores tecidulares, parecendo ser também um produtor de substâncias que, libertadas na circulação, vão actuar à distância em outros aparelhos e sistemas, comportando-se assim como um órgão endócrino. As inúmeras investigações realizadas recentemente sustentam a existência de duas hormonas ósseas distintas: a Osteocalcina e o Factor de Crescimento Fibroblástico 23.
O Factor de Crescimento Fibroblástico 23, produzido pelos osteócitos, actua sobre receptores específicos no rim, onde desempenha as suas principais funções fisiológicas: promover a excreção do fosfato, inibindo os canais responsáveis pela sua reabsorção, e diminuir os níveis séricos da 1,25-dihidroxivitamina D, inibindo a actividade das enzimas, 1α-hidroxilase e 24-hidroxílase.
A osteocalcina é produzida essencialmente pelos osteoblastos e apesar da sua sua maior fracção ficar depositada na matriz óssea, uma pequena parte entra em circulação e parece exercer um efeito à distância sobre as células β, adipócitos, músculos e outros tecidos periféricos, aumentando a utilização da glicose, reduzindo a gordura visceral e diminuindo a quantidade de trigliceírdeos. Dados recentes associam também a osteocalcina à estimulação da síntese de testosterona pelos testículos, sugerindo uma interacção entre o osso e o sistema reprodutor.
Este conceito inovador de que o osso é capaz de influenciar outros metabolismos e mecanismos orgânicos através da produção de hormonas, poderá ter um papel importantíssimo no desenvolvimento de novas armas terapêuticas para doenças de elevada prevalência, como a Diabetes.
PALAVRAS-CHAVE: osso; órgão endócrino; osteocalcina; gene Esp; γ-carboxilação; diabetes; FGF23; Klotho.
ABSTRACT
Contrary to what one would suppose, the bone is not just an inert body, with the classical function of supporting and protecting vital organs. Today we know that this specialized connective tissue is constantly remodeling, playing a pivotal role in hematopoiesis and in the reserve of calcium and phosphorus under a strong endocrine and paracrine mechanism of regulation.
Recent studies have shown that the bone is not only a target organ of hormones and tissue factors, it seems to be also a producer of substances that, once released into the circulation, will act at a distance on other devices and systems, behaving as an endocrine organ. The numerous investigations recently conducted support the existence of two different bone hormones: the Osteocalcin and the Fibroblast Growth Factor 23.
The Fibroblast Growth Factor 23, produced by the osteocytes, acts on specific receptors in the kidney, where it performs its main physiological functions: to promote excretion of phosphate by inhibiting the channels responsible for its reabsorption, and to decrease serum levels of 1,25-dihydroxyvitamin D, inhibiting the activity of enzymes 1α-hydroxylase and 24-hydroxylase.
Osteocalcin is produced mainly by osteoblasts and, despite its largest share is deposited in the bone matrix, a small portion comes into circulation and seems to exert an effect on β cells, adipocytes, muscles and other peripheral tissues, increasing the use of glucose, reducing visceral fat and decreasing the amount of triglycerides. Recent data also associate osteocalcin to stimulation of the synthesis of testosterone by the testicles, suggesting an interaction between the bone and the reproductive system.
This innovative concept that the bone is able to influence other metabolic pathways and organic mechanisms through the production of hormones, may have an important role in developing new therapeutic weapons against high prevalence diseases, such as Diabetes.
KEY-WORD: bone; endocrine organ; osteocalcin; Esp gene; γ-carboxylation; diabetes; FGF23; Klotho.
ÍNDICE 1. Introdução ... 1 2. Osteocalcina (OC) ... 4 2.1. Descrição ... 4 2.2. Estudos Experimentais ... 4 2.2.1. Gene Esp ... 5
2.2.2. Relação entre o gene Esp e a OC ... 6
2.2.3. γ-Carboxilação ... 7
2.3. Implicações terapêuticas: Diabetes ... 8
2.4. Possível hormona da fertilidade masculina ...10
3. Factor de Crescimento Fibroblástico 23 (FGF23) ... 12
3.1. Descrição ...12
3.2. Função ...12
3.2.1. Receptores e Proteína Klotho ...13
3.2.2. Outras funções ...14
3.3. Regulação ...15
3.4. Distúrbios hipo e hiperfosfatémicos ...17
4. Conclusão ... 21
5. Bibliografia ... 22
1. Introdução
Os órgãos endócrinos, por definição, são todos aqueles que exibem a actividade característica de produção e secreção de substâncias químicas, libertadas directamente na corrente sanguínea que actuam num outro local do organismo, regulando a sua função. Esta substância química que pode ser um aminoácido, polipéptido ou esteróide designa-se de hormona. É do conhecimento médico geral o papel endócrino “clássico” de órgãos, como o hipotálamo, a hipófise, a tiróide, as paratiróides, os ilhéus pancreáticos, as supra-renais, os gónadas, e até mesmo da placenta, durante o estado gravídico.
Contudo, nos últimos anos, esta função orgânica tão particular tem sido igualmente atribuída a uma variedade de outros órgãos. O tecido adiposo, que se julgava ser um tecido inerte de armazenamento de energia, passou a ser reconhecido, nas duas últimas décadas, como um órgão endócrino activo capaz de sintetizar e secretar uma variedade de adipocinas, responsáveis pela regulação de toda homeostasia energética corporal (1). A própria pele não é mais observada apenas como um alvo endócrino, mas sim como um tecido capaz de produzir e secretar potenciais hormonas com actividade sistémica (percentagem ínfima dos esteróides sexuais e vitamina D) (2). O intestino, considerado, actualmente, como o maior órgão endócrino do organismo, que às funções de digestão e absorção dos alimentos foi adicionada a produção de mais de 30 hormonas e de uma infinidade de péptidos bioactivos (3).
A busca constante pelo conhecimento das inter-relações entre os diferentes órgãos despertou a curiosidade dos investigadores para avaliar se outros órgãos, até hoje pouco estudados, podem também desempenhar funções à distância através de hormonas e de alguma forma afectar a homeostasia do organismo. O osso, cada vez mais, parece ser um órgão que encaixa nestes objectivos.
O osso é comummente considerado como um órgão inerte e rígido, cuja principal função é estrutural, sendo essencial para a locomoção, respiração e protecção dos órgãos internos vitais. No entanto, há muito que se sabe que este tecido conjuntivo especializado é um órgão metabolicamente activo que está em constante remodelação, com um papel fulcral na hemotopoiese, e que desempenha, também, uma função metabólica importante, nomeadamente na reserva de cálcio e fósforo no organismo (4).
O osso é composto por populações celulares específicas (osteoblastos, osteoclastos, osteócitos e células de revestimento ósseo) inseridas numa matriz extracelular, que constitui cerca de 90% do volume ósseo. A actividade regulada dos osteoblastas e osteoclastos, responsáveis pela formação e reabsorção óssea, respectivamente, é essencial para o processo de remodelação típico deste órgão. Já os osteócitos , principal fracção do componente celular, são essenciais para a manutenção da matriz óssea,
substância do tecido ósseo constituída por uma parte inorgânica (iões de cálcio e fósfato, sob a forma de hidroxiapatita) e uma orgânica (essencialmente, colagénio tipo I) (5).
O processo de remodelação, essencial para a manutenção da integridade do osso, é intensamente regulado por inúmeros factores locais e sistémicos. As hormonas reguladoras do metabolismo do cálcio, HPT (hormona paratiroideia) e o Calcitriol, são os principais reguladores sistémicos deste processo. Existindo outras hormonas, designadamente, a calcitonina, a hormona de crescimento, as hormonas tiroideias, os glicocorticóides e as hormonas sexuais, passíveis de desempenharam acções esqueléticas importantes (6).
Mas o osso não parece ser meramente um alvo endócrino. Estudos recentes, in vitro e in vivo, apoiam a ideia inovadora de que o osso também actua como uma glândula endócrina capaz de secretar substâncias próprias. Assim, este órgao é capaz de secretar duas hormonas distintas, a Osteocalcina (OC) e o Factor de Crescimento Fibroblástico 23 (FGF23), que permitem ao osso interagir sobre outros tecidos, órgãos ou sistemas (Figura 1) (7).
Figura 1 – Função das hormonas ósseas: OC e FGF23 (7).
Recentemente surgiram evidências que revelaram a existência de uma interacção recíproca entre o osso e o sistema reprodutor, em que uma das suas possíveis hormonas, a OC, parece ser capaz de influenciar o sistema reprodutor masculino (8), demonstrando, mais uma vez, que o conhecimento actual acerca da homeostasia e funções deste órgão, supostamente inerte, ainda é escasso.
Assim, com este artigo de revisão pretende-se destacar o conceito do osso como uma glândula endócrina, capaz de influenciar o metabolismo energético, os mecanismos renais e outros mecanismos orgânicos, através da produção de diferentes hormonas. Tratando-se de um conceito inovador que poderá ter um papel importantíssimo no desenvolvimento de potenciais armas terapêuticas para doenças humanas de elevada prevalência (como a Diabetes), é objectivo deste trabalho descrever o estado actual do conhecimento relativamente às hormonas segredas pelo osso e as suas inter-relações.
2. Osteocalcina (OC) 2.1. Descrição
A OC é uma proteína específica do osso, de baixo peso molecular (≈5800 Da), constituída por 46-50 aminoácidos (9), que foi identificada, pela primeira vez, há cerca de 30 anos como um componente da matriz óssea extracelular (10).
Esta proteína é sintetizada especificamente por osteoblastos maduros, na forma de um pré-pro-molécula (11), é armazenada na matriz óssea através de uma forte ligação com a hidroxiapatita e uma pequena percentagem é libertada na circulação após um conjunto de alterações intracelulares (9,12).
Sendo a segunda proteína mais abundante no tecido ósseo, após o colagénio, supôs-se que estivessupôs-se envolvida na mineralização óssupôs-sea e na homeostasia do cálcio (12). Um nível elevado de OC está normalmente associado a um aumento da formação e da remodelação óssea, daí a sua possível utilidade como marcador da formação óssea (13); contudo estudos in vivo, realizados com ratos deficientes ou com super-expressão desta proteína, revelaram que o osso mantinha uma matriz extracelular de aspecto normal sem qualquer defeito na mineralização, até mesmo à microscopia electrónica(14,15). Pelo que permanece desconhecido o papel biológico da OC neste processo fisiológico.
Os genes responsáveis pela expressão da OC têm sido bastante estudados, uma vez que são peças essenciais para a compreensão das bases moleculares da fisiologia óssea (16). Actualmente sabe-se que a sua bioactividade é em parte regulada pelo gene do osteoblasto Esp e influenciada por um processo incomum de γ-carboxilação. Contudo, não se reconhecem as influências extra-celulares (17), apesar de existirem evidências da variação do nível de OC com a idade, sexo, estado nutricional, tabagismo e actividade física (18).
Algumas características típicas de uma hormona são observadas nesta proteína, nomeadamente: a codificação específica por um gene dos osteoblastos, a secreção na forma de pré-pro-molécula que necessita de alterações intracelulares para ser libertada no sangue e o padrão circadiano de libertação (valores decrescentes durante a manhã, que sobem lentamente à tarde, atingindo o pico por volta da meia noite) (19).
2.2. Estudos Experimentais
A hipótese do metabolismo energético ser regulado pela OC surgiu, pela primeira vez, em 1996, quando, em estudos experimentais, se verificou que ratinhos deficientes nesta proteína exibiam um ligeiro perfil hiperglicémico associado a um aumento da gordura visceral (14).
Estas observações foram posteriormente exploradas através de inúmeras experiências, in vitro e in vivo, com ratos manipulados geneticamente: criaram-se várias
linhagens com deficiência dos poucos genes que codificam moléculas de sinalização expressas, apenas ou preferencialmente em osteoblastos, capazes de afectar de alguma forma o metabolismo energético; que foram sendo comparadas com ratos do tipo selvagem (WT).
Os genes que codificam a OC são expressos unicamente nos osteoblatos, sendo por isso foram considerados os principais responsáveis pelo mecanismo de regulação do metabolismo energético (20).
2.2.1. Gene Esp
O primeiro gene específico dos osteoblatos, com interesse, a ser identificado foi o Esp, também conhecido como Ptprv (21), que é capaz de codificar uma proteína tirosina fosfatase transmembranar presente nas células estaminais embrionárias (células de Sertoli e osteoblastos), designada de proteína tirosina fosfatase osteo-testicular (OST-PTP) (22). Este gene é induzido durante a diferenciação dos osteoblastos in vitro, contudo não lhe foi identificada, ainda, nenhuma utilidade na formação e remodelação óssea (23).
Inicialmente, criaram-se ratos deficientes no gene Esp (Esp-/-), que apresentavam: um aumento da proliferação das célula β, com um aumento do número e do tamanho das ilhotas nas análises histológicas e imunocitoquímicas do pâncreas, assim como um aumento da secreção de insulina, verificado através de testes de secreção da insulina estimulada por glicose intraperitoneal.
Esta hiperinsulinémia cursou com níveis de glicemia anormalmente baixos, que foram responsáveis por um número considerável de mortes em ratos Esp-/- recém-nascidos. Inesperadamente, nestes ratos mutantes, os níveis de glucagon, hormona secretada pelas células α em resposta à hipoglicemia, estavam inapropriadamente normais, só justificado pelo estímulo inibitório proveniente da hiperinsulinémia grave que antagonizou o aumento da secreção, que deveria ter sido activado pela hipoglicemia. Um aumento da sensibilidade à insulina, ao contrário do que seria de esperar dado o aumento da secreção de insulina, comprovado através do teste de tolerância á insulina, in vivo, foi também demonstrado em ratos Esp-/- injectados com insulina, cujos níveis de glicemia caíram mais rápida e profundamente que o normal. Este aumento foi comprovado através de estudos de biologia molecular pela existência de um aumento da expressão dos genes principais dos alvos da insulina no músculo (Pgc1α), no fígado (Foxa2) e no tecido adiposo, onde se verificou um aumento da expressão da adiponectina, (adipocina responsável pelo aumento da sensibilidade à insulina). Nos ratos Esp-/- verificou-se, ainda, uma diminuição da massa gorda visceral, aumento do gasto energético associado
a uma ingestão inalterada de alimentos e níveis séricos de triglicerídeos baixos em consequência de uma inesperada inibição da lipólise.
Para confirmar o fenótipo dos ratos Esp-/- desenvolveram-se ratos com super-expressão desse gene, que apresentaram as características inversas: um quadro de hiperglicemia, intolerância à glicose e resistência à insulina, com subsequente desenvolvimento de diabetes tipo 2 e obesidade.
As características antagónicas desenvolvidas nestes ratos, apoiaram a ideia de a ausência deste gene poderá proteger contra a obesidade e a diabetes. Hipótese eficazmente testada através da indução de hiperfagia em ratos Esp-/-, em que estes mantiveram o peso, sem evidência de intolerância à glicose ou insensibilidade à insulina. Assim, conclui-se que a função do gene Esp, especificamente expresso nos osteoblatos, é necessária para o desenvolvimento da obesidade e intolerância à glicose em ratos mutantes (24).
2.2.2. Relação entre o gene Esp e a OC
Perante a evidente capacidade do gene Esp regular a homeostasia da glicose, tornou-se importante investigar quais as moléculas secretadas especificamente pelos osteoblastos, que sob o seu controlo, eram capazes de efectuar tal função. A atenção foi, evidentemente, focada em ratos com deficiência em OC (OC -/-), que eram anormalmente obesos e cujo gene parecia ser suprimido pelo gene Esp.
Estes ratos mutantes, alimentados com uma dieta normal, manifestavam hiperglicemia e intolerância à glicose, diminuição da secreção e da sensibilidade da insulina, diminuição da proliferação de células β, gasto energético diminuído, aumento da adiposidade e dos níveis de triglicerídeos. A administração in vivo de OC recombinante a estes ratos provocava um retrocesso no processo, reduzindo os níveis de glicemia e aumentando os níveis de insulina. Estas evidências vieram apoiar a hipótese de que a OC era a molécula secretada pelos osteoblastos capaz de influenciar o metabolismo energético.
A relação entre a OC e o gene Esp foi estabelecida aquando da supressão de um alelo desta proteína óssea nos ratos Esp-/-, pois observou-se uma correcção do fenótipo de desregulação metabólica desenvolvido (Figura 2).Estes resultados sugeriram que o gene Esp e a OC se encontravam na mesma via de regulação, sendo que o fenótipo dos ratos Esp -/- era causado por um ganho da actividade da OC.
Figura 2 – Relação entre o gene Esp e a osteocalcina.
Contudo, foi necessário excluir a participação de outras moléculas, para comprovar que as suas funções metabólicas deste gene eram alcançadas através da secreção da OC. Com essa finalidade realizaram-se ensaios com co-culturas que comprovaram a presença de um factor circulante derivado dos osteoblastos capaz de regular a função das células β e dos adipócitos. As mesmas evidências foram observadas com a adição de OC à cultura de células β pancreáticas e adipócitos, o que permitiu afirmar que a OC era certamente a hormona óssea responsável por esta função biológica (24).
2.2.3. γ-Carboxilação
A γ-carboxilação, modificação pós-transducional incomum, é uma transformação essencial para a actividade endócrina da OC.
Esta proteína sofre uma γ- carboxilação, dependente de vitamina K, dos seus três ácidos glutâmicos (17,21,24);sendo, por isso, designada alternativamente como proteína óssea de ácido γ-carboxiglutâmico (BGP) (9). São estes resíduos de ácido γ -carboxiglutâmico que conferem à proteína alta afinidade pelos iões minerais, nomeadamente pela hidroxiapatia (16). Existem assim duas fracções de OC: uma menor não-γ-carboxilada, que é libertada na circulação, e uma outra maior, γ-carboxilada, com mais afinidade pela hidroxiapatita (Figura 3) (12).
Estudos experimentais revelaram que o verdadeiro efeito hormonal desta proteína estava associado à sua fracção não-γ-carboxilada, apesar de a forma γ-carboxilada, com menor preponderância, também poder exercer esse efeito (24). Observou-se uma maior percentagem de OC γ-carboxilada nos ratos WT relativamente aos Esp-/-, que possuíam maior quantidade de proteína não-γ-carboxilada causada por uma diminuição da sua carboxilação (25).
Por sua vez, a demonstração de uma menor percentagem de OC γ-carboxilada associada a uma maior expressão da adiponectina verificada em osteoblastos tratados com varfarina (potente inibidor da γ-carboxilação) permitiu comprovar essa hipótese. Além disso, em estudos in vivo, ratos WT tratados com OC não-γ-carboxilada, gerada por bactérias, apresentavam um aumento do número de células β pancreáticas, da secreção de insulina, do gasto energético e da sensibilidade à insulina (24).
A OST-PTP, proteína transmembranar codificada pelo gene Esp, poderá afectar a síntese, processamento e/ou secreção da OC, dado que um aumento da sua expressão reduz a γ-carboxilação e aumenta a quantidade activa de OC. Ratos sem esta proteína apresentavam um fenótipo semelhante aos Esp-/-, que era também revertido pela supressão de um alelo da OC (24). Contudo o mecanismo exacto da carboxilação, assim como a forma como a OST-PTP afecta essa modificação pós-traducional permanece desconhecido (26, 27).
2.3. Implicações terapêuticas: Diabetes
Os resultados obtidos dos inúmeros estudos experimentais permitiram demonstrar que, em ratos, o osso actua como um regulador endócrino do metabolismo energético através da OC (7). Esta conclusão foi fundamental para a expansão do conhecimento sobre o metabolismo ósseo.
Se estes resultados forem confirmados e replicáveis em humanos, representam um avanço considerável nesta área, uma vez que estas descobertas poderão ter implicações valorizáveis na prevenção e no tratamento da Diabetes e das suas complicações em humanos.
A Diabetes Mellitus é uma patologia endócrina crónica, caracterizada por um conjunto de alterações metabólicas que partilham o fenótipo de hiperglicemia, com elevada prevalência e incidência a nível mundial. Segundo estimativas recentes da Organização Mundial de Saúde, esta doença poderá afectar, em 2025, mais de 300 milhões de pessoas no planeta (28),atingindo proporções de uma verdadeira pandemia e tornando-se num dos principais problemas de saúde pública do século XXI. Portugal não é excepção e um estudo epidemiológico, relativo à 2010, revelou que a prevalência desta patologia rondava os 12,3 % (29).Daí a importância e o interesse no desenvolvimento de
terapêuticas inovadoras, baseadas neste provável eixo osteo-insular, que utilizarão mecanismos de acção bastante distintos dos habituais, e que poderão acarretar resultados surpreendentes.
Partindo destas premissas foram realizados diversos estudos em humanos que revelaram resultados interessantes.
Estudos transversais, com idosos e mulheres pós-menopausa, verificaram que os níveis do OC sérica foram significativamente menores em diabéticos quando comparados com os controlos não-diabéticos (30-32). Outras investigações referiram que os níveis desta proteína, assim como outros marcadores da remodelação óssea, eram significativamente mais baixos em pacientes diabéticos (33-36). Apesar de inicialmente esta alteração ter sido encarada como uma consequência do baixo turnover ósseo, os estudos mais recentes já a associaram à possível função endócrina do osso.
Foi demonstrada uma relação inversa entre os níveis OC sérica e a glicemia em jejum, a insulina, a resistência à insulina, o IMC e a gordura corporal (31, 36), tal como com o HbA1c (12,34) e a síndrome metabólica (37). A OC foi mesmo considerada um preditor negativo da massa adiposa e mais expressivamente da glicemia (31).
Outro dos resultados notado foi uma possível relação causal entre a OC e a glicemia. A exposição a níveis mais elevados de OC estava associada a um aumento significativamente menor na glicemia, sugerindo a possibilidade de a OC prever a mudança na glicemia sanguínea (12,31,36). Da mesma forma, a melhoria do controlo glicémico era acompanhada por um aumento dos níveis séricos de OC (38,39) e também da remodelação óssea de homens e mulheres diabéticas (32,40).
A possibilidade de a OC ser um regulador activo da sensibilidade à insulina em humanos também foi demonstrada: os níveis séricos da osteocalcina, foram associados positivamente com a sensibilidade à insulina e negativamente com os triglicerídeos (41).
Esta proteína óssea poderá representar um elo entre o exercício e a melhora induzida na sensibilidade à insulina, uma vez que apenas a perda de peso com dieta hipocalórica associada a exercício físico aumenta os níveis de OC, sendo que esta está associada a um aumento da força muscular nos membros inferiores. Infere-se assim que o exercício age sobre o osso, através da tracção muscular, que induz as células ósseas a produzir OC (41).
Relativamente ao processamento desta molécula em humanos, sabe-se que tanto as forma γ-carboxilada como a não-γ-carboxilada estão presentes no osso e no sangue, mas, tal como nos ratos, uma menor proporção de OC não-γ-carboxilada é encontrado na circulação, enquanto uma proporção maior da γ-carboxilada reside na matriz óssea (42). Apesar de se ter observado uma diminuição da γ-carboxilação da OC nos pacientes com
apenas a fracção total da OC e não a forma activa, o que poderá representar um possível viés nestas investigações. Assim, os estudos futuros em humanos deverão distinguir entre as duas formas de OC e pesquisar o mecanismo exacto da γ-carboxilação, que poderá ser um dos suportes das novas abordagens farmacológicas da regulação energética.
Patologias ósseas e as respectivas terapêuticas, como a osteoporose e os bifosfonatos, poderão provocar alterações no metabolismo da glicose e na sensibilidade à insulina, uma vez que a OC está também associada à formação e remodelação do osso (44).Contudo não existem estudos suficientes que avaliem estas informações.
Segundo uma investigação bastante actual, a OC é capaz de prever a mortalidade em homens idosos, principalmente aquela associada a eventos cardiovasculares. Esta suposição pode reflectir o papel da OC como um factor endócrino que regula o metabolismo da glicose e, assim, o risco cardiovascular, ou, alternativamente, pode ser uma consequência de uma redução ou aumento da remodelação óssea e ser um marcador para a doença subjacente (45).Mais estudos são necessários para perceber quais os mecanismos subjacentes ao aumento da mortalidade associada com OC em homens mais velhos.
Conclui-se, então, que as funções endócrinas desta proteína óssea sobre o metabolismo energético, descritas anteriormente em ratos, podem também ser relatadas em humanos. Contudo o conhecimento actual ainda é limitado, embora estes resultados possam ser considerados geradores de hipóteses e precisam ser replicados em mais estudos clínicos que examinem esta relação entre a OC e o metabolismo da glicose, para que futuramente possam ser aplicados.
2.4. Possível hormona da fertilidade masculina
Um estudo com ratos mutantes realizado recentemente demonstrou que a interacção entre o osso e o sistema reprodutor não se resumia simplesmente á influência da remodelação óssea pelos esteróides sexuais. O osso, através de um mecanismo de feedback, poderá influenciar as funções reprodutoras, existindo assim uma interacção recíproca entre estes dois órgãos.
O osso parece ser capaz de estimular a produção de testosterona pelos testículos e a OC, provavelmente, será a hormona que executa essa função endócrina (Figura 4). Esta proteína liga-se a um receptor específico, Gprc6a (receptor acoplado à proteína G 6a), expresso nas células de Leydig dos testículos, e aumenta a síntese de testosterona, que por sua vez promove a maturação e impede a apoptose das células germinativas, aumentando a sua sobrevivência.
Figura 4 – Função reprodutora do osso, através da OC (8).
A identificação deste receptor específico da OC, cuja expressão é extremamente dinâmica e está associada aos picos de testosterona na idade adulta, permite documentar que as funções desta hormona óssea ocorrem, pelo menos em parte, através da regulação deste seu receptor.
O facto de a perda das hormonas sexuais esteróides provocar uma diminuição da massa óssea, de o Gprc6a também ser expresso nas células de Leydig em humanos e de nenhuma molécula documentada como hormona nos modelos animais ter perdido esse atributo quando foi testada em humanos, sugere que a função endócrina, documentada em ratos da OC na fertilidade masculina muito provavelmente também ocorrerá no Homem. No entanto, são necessários estudos em humanos que documentem directamente esta hipótese.
A existência de uma influência tão marcada da OC sobre as hormonas sexuais, permite suspeitar que não se trate de um fenómeno específico do sexo masculino. Contudo não existem evidências e nos estudos com ratos, efectuados até o momento, não evidenciaram que o osso seja capaz de favorecer a fertilidade feminina, aumentando a produção de estrogénio pelos ovários (8).
Estes novos dados, não só, demonstraram, pela primeira vez, que o osso poderá ser um regulador da fertilidade nos indivíduos do sexo masculino através da acção da OC, como permitiram aumentar a importância biológica desta hormona óssea, fomentando desta forma ainda mais o interesse numa investigação mais aprofundada da função endócrina desta proteína.
3. Factor de Crescimento Fibroblástico 23 ( 3.1. Descrição
O FGF23 é uma proteína, constituída por 251 aminoácidos, cujo peso molecular é de aproximadamente 32 kD, possui
de homologia com os restantes factores de crescimento fibroblásticos (FGF’s) região C-terminal específica
Admitiu-se, inicialmente, que esta proteína era predominantemente expressa no núcleo ventro-lateral do tálamo
(47,48) como em humanos FGF23. Investigações in vivo
certificaram que este factor de crescimento era
osteócitos (50,51). Uma ligeira produção de FGF23 foi também observada no fígado, coração, células pericito-like
gânglios linfáticos, contudo a sua contribuição relativa co O FGF23 é secretado e facilmente detectável no
Esta característica associada à sua capacidade de actuar sobre órgãos à distância, permitem que esta proteína seja considerada uma hormona.
3.2. Função
A principal função fisiológica do FGF23 é regular o metabolismo do fosfato sérico, os níveis séricos da 1,25-dihidroxivitamina D
a mineralização óssea, agindo
Figura 5 – Função do FGF23
Factor de Crescimento Fibroblástico 23 (FGF23)
O FGF23 é uma proteína, constituída por 251 aminoácidos, cujo peso molecular é de possui uma região N-terminal, na qual está inserido o
de homologia com os restantes factores de crescimento fibroblásticos (FGF’s) terminal específica (46).
se, inicialmente, que esta proteína era predominantemente expressa no lateral do tálamo (46). Contudo, estudos subsequentes, tanto em ratos como em humanos (49), identificaram o osso como o principal produtor de
in vivo e in vitro, através da análise da expressão do seu mRNA, certificaram que este factor de crescimento era essencialmente produzido pelos a ligeira produção de FGF23 foi também observada no fígado, like que rodeiam os seios venosos da medula óssea, timo e gânglios linfáticos, contudo a sua contribuição relativa continua obscura
O FGF23 é secretado e facilmente detectável no plasma de pessoas saudáveis (52 Esta característica associada à sua capacidade de actuar sobre órgãos à distância, permitem que esta proteína seja considerada uma hormona.
A principal função fisiológica do FGF23 é regular o metabolismo do fosfato sérico, os dihidroxivitamina D (1,25(OH)2D), e consequentemente coordenar , agindo sobre receptores específicos nos rins (Figura 5)
Função do FGF23 (53).
O FGF23 é uma proteína, constituída por 251 aminoácidos, cujo peso molecular é de terminal, na qual está inserido o domínio de homologia com os restantes factores de crescimento fibroblásticos (FGF’s), e uma
se, inicialmente, que esta proteína era predominantemente expressa no estudos subsequentes, tanto em ratos , identificaram o osso como o principal produtor de , através da análise da expressão do seu mRNA, essencialmente produzido pelos a ligeira produção de FGF23 foi também observada no fígado, que rodeiam os seios venosos da medula óssea, timo e
ntinua obscura (51).
plasma de pessoas saudáveis (52). Esta característica associada à sua capacidade de actuar sobre órgãos à distância,
A principal função fisiológica do FGF23 é regular o metabolismo do fosfato sérico, os D), e consequentemente coordenar
Foi através da geração de ratos com excesso ou deficiência de FGF23, que se conseguiu aprofundar o conhecimento acerca da sua função.
Ratos transgénicos com super-expressão de FGF23 ou submetidos a uma administração contínua de FGF23 recombinante exibiam hipofosfatémia, secundária à diminuição da reabsorção renal de fosfato, níveis séricos paradoxalmente baixos/normais de 1,25(OH)2D, raquitismo e osteomalácia (54-57). A deficiência em FGF23 resultava no fenótipo renal oposto (45,51,58,59), associado a calcificações nos tecidos moles e deformidades marcadas, causadas por uma excessiva mineralização óssea (45,59).
O FGF23 pode ser considerado a principal hormona “fosfatúrica” capaz de manter os níveis séricos do fosfato na faixa normal (60). Estudos in vivo, que quantificaram o número e o mRNA de determinados transportadores renais, evidenciaram que o FGF23 era capaz de diminuir a reabsorção renal de fosfato, reduzindo a expressão dos seus co-transportadores dependentes do sódio, 2a e 2c (NaPi-2a, NaPi2c) (54,57). Estes canais iónicos, expressos na membrana de bordadura em escova dos túbulos proximais,são os principais responsáveis pela reabsorção renal do fosfato (61).
A existência de outros mecanismos, independentes do NaPi-2, aptos para exercerem as funções desta proteína sobre o metabolismo do fosfato, não poderá ser descartada, sendo que a absorção intestinal deste ião poderá também estar afectada, através de um mecanismo indirecto do FGF23, que ocorre devido á diminuição da 1,25(OH)2D (7).
A capacidade supressora potente sobre os níveis séricos de 1,25(OH)2D do FGF23 ocorre através de alterações na expressão das enzimas chave do metabolismo da vitamina D, 1α-hidroxilase (1αOHase) e 24-hidroxílase (24OHase), que diminuem e aumentam, respectivamente (51,56,57,62).
3.2.1. Receptores e Proteína Klotho
Para que o FGF-23 exerça os seus efeitos é necessário que se ligue a um dos quatro receptores dos FGF (FGFR) (60).Esta proteína é capaz de se ligar ao FGFR3, FGFR4 e FGFR1 (63); contudo apenas a supressão do FGFR1, receptor localizado no túbulo renal distal, prejudica as acções fosfatúricas do FGF23, o que sugere que este seja o receptor fisiologicamente necessário (64).
Ao contrário da maioria dos membros da família FGF, que se ligam à heparina, uma propriedade que ajuda a criar um reservatório parácrino e lhes permite regular diferentes funções localmente, o FGF23, cuja afinidade pela heparina é baixa, age como uma hormona que é libertada na circulação sistémica (65). Por isso, esta proteína exige a presença de um co-factor nos tecidos alvo, designadamente a proteína Klotho, que se liga ao FGFR1, formando complexos FGFR1/Klotho que aumentam a capacidade do
Figura 4 – FGF23, FGFR e proteína KLOTHO.
A Klotho é uma glicoproteína transmembranar do tipo I, semelhante às enzimas β -glicosidases, cuja supressão génica resulta num fenótipo de senescência, semelhante ao envelhecimento humano (67). Possui outras funções distintas do seu papel na mediação dos efeitos do FGF23 (68) e a sua expressão é observada maioritariamente nos rins, a nível dos túbulos distais, todavia também ocorre noutros tecidos, incluindo as glândulas paratireóides, os órgãos reprodutores, o plexo coróide e a hipófise (69).
Observou-se que as mesmas anormalidades metabólicas, observadas em ratos deficientes em FGF23, ocorriam em ratos com supressão do gene da Klotho (70,71), assim como, que a perda da função desta glicoproteína em humanos prejudicava a bioactividade do FGF23 (72). Assim, a actividade biológica completa do FGF23 só ocorre na presença da proteína Klotho e do FGFR1, e a supressão da Klotho parece representar, pelo menos em parte, um modelo de insensibilidade ao FGF23 nos órgãos-alvo.
Tanto o FGFR1 como a proteína Klotho estão localizados no túbulo distal. No entanto as principais acções biológicas do FGF23 associam-se à metade proximal. Perante esta divergência propôs-se que as acções do FGF23 no túbulo proximal pudessem ser indirectas, possivelmente através da estimulação da Klotho ou do complexo FGFR1/Klotho na metade distal que fomentaria a liberação de factores parácrinos (64).
3.2.2. Outras funções
O FGF23 para além de funcionar como factor “fosfatúrico” e hormona anti-reguladora da 1,25(OH)2D, possui outras funções relevantes. Modelos experimentais, tanto de excesso como deficiência de FGF23, apontaram para alterações noutros sistemas orgânicos, tais como anormalidades na homeostasia da glicose, atraso no crescimento, diminuição da sobrevida, manifestações cutâneas e irregularidades tímicas (47,51,73).
Contudo, ainda é incerto se essas modificações se devem a efeitos directos do FGF23 ou a efeitos secundários do fosfato sérico e da vitamina D (60).
Como as funções desta proteína estão associadas com a distribuição do complexo Klotho/FGFR1, a sua presença na glândula paratireóide, plexo coróide e, possivelmente, na hipófise, permite suspeitar de uma possível função do FGF23 nesses órgãos (69).
Actuando sobre a glândula paratiróide, o FGF23 parece ser um regulador fisiologicamente valioso da hormona paratiroideia (HPT) (55,74,75). Níveis elevados de FGF23 em doenças humanas, como a insuficiência renal crónica, e em ratos mutantes têm sido relacionados ao hiperparatireoidismo (55); no entanto também têm sido associados à inibição da secreção da HPT (74,75). Assim, ainda existem bastantes divergências acerca das vias que estimulam ou inibem a HPT e são necessários mais estudos para definir os efeitos exactos deste factor de crescimento sobre a sua produção. Relativamente ao plexo coróide especula-se que o FGF23 poderá regular as concentrações do fosfato no LCR.Já em relação à hipófise, os efeitos desta proteína são incertos: a expressão do complexo Klotho/FGFR1 não está inequivocamente comprovada e, apesar do grave atraso do crescimento observado em ratos sem FGF23, não foram documentadas anormalidades específicas da função hipofisária (60).
Desconhece-se se este factor fibroblástico terá efeitos directos sobre o osso, ou se o defeito na mineralização óssea, em ratos deficientes em FGF23, é devido ao defice da 1,25(OH)2D ou á hipofosfatémia (58). O facto da proteína Klotho não ser expressa no osso (60) e a observação de anomalias semelhantes com altos níveis da 1,25(OH)2D (73), apoiam a hipótese da necessidade da via de sinalização da vitamina D para a acção do FGF23. Porém, estudos recentes in vitro, cuja relevância fisiológica e a especificidade deverá ser confirmada in vivo, indicam que o FGF23 pode ter um efeito directo sobre a diferenciação dos osteoblastos e a mineralização óssea (76).
3.3. Regulação
O FGF23 é fortemente regulado, tanto por factores sistémicos como por factores locais (77).
Um dos factores sistémicos mais bem definido é o mecanismo de feedback subjacente às acções do FGF23, executado, em parte, pelo 1,25(OH)2D3 (calcitriol), que é capaz de estimular, directa ou indirectamente, a expressão desta proteína (77-79).
Dado que o FGF23 se trata de uma hormona fosfatúrica, julga-se que esta proteína também seja regulada pelo fosfato sérico. O fosfato da dieta parece regular directamente a concentração sérica do FGF23 (78-81) e esta regulação parece estar patente na insuficiência renal crónica, onde o grau de elevação desta proteína se correlaciona
investigações que contradizem este papel regulador do fosfato (83), permanecendo controversa a importância do fosfato na regulação desta proteína.
O FGF23 pode ser igualmente afectado pelas vias de regulação do cálcio sérico, presumivelmente através de mecanismos indirectos (77). Enquanto a calcitonina, hormona hipocalcemiante, até suprime a produção do FGF23 (84), o excesso da HPT (85)e a baixa ingestão de cálcio (86) acarretam um aumento dos seus níveis séricos.
Apesar de não ser claro o mecanismo, o gene PHEX (Phosphate-regulating gene with Homologies to Endopeptidases on the X chromosome) e o que codifica a proteína da matriz dentinária 1 (DMP1) regulam a transcrição do gene do FGF23. Mutações inactivadoras destes genes, em ratos, resultam num aumento idêntico da produção de FGF23 pelos osteócitos, com sobreposição de fenótipos (hipofosfatémia, metabolismo anormal da vitamina D, raquitismo/osteomalácia), e com correcção fisiológica das alterações após delecção do gene do FGF23 (50,87).
O PHEX é responsável pela transcrição de uma endopeptidase da superfície celular localizada predominantemente em osteócitos e osteoblastos (88), cujo comprometimento da função e, subsequente, superprodução óssea de FGF23 é suficiente para causar as alterações fenotípicas e bioquímicas típicas dos ratos hipofosfatémicos (47,50,89). Assim, a ausência do PHEX é necessária, apesar de não ser suficiente, para estimular o FGF23, que provavelmente ocorre a jusante (90).
Relativamente à DMP1, proteína não-colagénica da matriz óssea, altamente expressa pelos osteócitos, sabe-se que exerce um papel crucial na normal dentinogénese, condrogénese e mineralização, sendo capaz de regular o FGF23 por mecanismos ainda não explorados (50).
Uma fosfoglicoproteína da matriz extracelular, designada de MEPE, exclusivamente expressa nos osteoblastos, osteócitos e odontoblastos, que inibe directamente o processo da mineralização óssea (91), poderá indirectamente coordenar as alterações do fosfato renal através de interacções com o PHEX e da regulação do FGF23 (92).
Mutações, em seres humanos, que activam o FGFR1 (93)ou que amplificam os níveis séricos da Klotho (94) estão associados a níveis elevados de FGF23, levantando a possibilidade de que estes factores também possam regular localmente a sua produção óssea. Outros membros da família FGF, talvez regulem a produção desta proteína, através de efeitos parácrinos e/ou autócrinos.
Uma correlação positiva foi igualmente notada, em indivíduos saudáveis, entre os níveis de FGF23 e a OC (79). Os níveis de FGF23 correlacionaram-se com a actividade dos osteoblastos em pacientes com displasia fibrosa óssea (49). Ambas as observações sugerem que o próprio osso também poderá estar envolvido na sua regulação local.
Uma convertase de pró-proteínas subtilisina (68), o factor derivado dos condrócitos (95), e a esclerostina, proteína secretada pelos osteócitos e conhecida por inibir a formação óssea (96), também foram identificados como prováveis factores locais de regulação do FGF23.
O processamento proteolítico sofrido pelo FGF23, cujos mecanismos precisos de clivagem são ainda obscuros, pode desempenhar um papel marcante na regulação da sua própria actividade biológica; pois esta proteína quando clivada entre a Arg179 e a Ser180, perde sua actividade biológica (60).
Assim, a regulação da produção do FGF-23 é ainda uma incógnita, falta determinar, com precisão, quais os sinais que determinam a produção do FGF23 e quais as moléculas exactas que medeiam esta regulação.
3.4. Distúrbios hipo e hiperfosfatémicos
O FGF23 sérico é responsável por uma variedade de doenças humanas (Tabela 1). O excesso ou deficiência desta proteína resulta em inúmeras anormalidades, que não se resumem apenas às alterações no metabolismo do fosfato e da vitamina D. Estes distúrbios deverão ser classificados como doenças endócrinas, onde o esqueleto funcionará como o órgão endócrino e o FGF23 com a principal hormona (7).
Doença Gene mutado DISTÚRBIOS HIPO- FOSFATÉMICOS Hereditários Raquitismo Hipofosfatémico
Autossómico Dominante, ADHR FGF23
Raquitismo Hipofosfatémico
Autossómico Recessivo, ARHR DMP1
Raquitismo Hipofosfatêmico
Ligado ao X, XLH PHEX
Displasia Osteoglofónica, OD FGFR1
Adquiridos/ Esporádicos
Osteomalácia Induzida por Tumor, TIO
Doença adquirida Displasia Fibrosa com ou sem
Síndrome de McCune Albright GNAS1
Síndrome do Nevo Epidérmico,
ENS FGFR3
Raquitismo Hipofosfatêmico com
Hiperparatireoidismo, HRH KlOTHO DISTÚRBIOS HIPER-FOSFATÉMICOS Hereditários Adquiridos/ Esporádicos
Calcinose Tumoral Familiar
GALNT3, FGF23 KLOTHO Tabela 1 - Classificação dos distúrbios hipo e hiperfosfatémicos causados por acções aberrantes do FGF23.
Os conhecimentos que foram surgindo acerca desta hormona clarificaram a patogenia das doenças hipo e hiperfosfatémicas, hereditárias ou adquiridas, permitindo ainda a distinção entre os distúrbios causados por alterações do FGF23 e os distúrbios primários do transporte renal do fosfato (68). A medição do FGF23, realizada através de ensaios imunoenzimáticos que ora avalia a proteína intacta ora a sua região C terminal, apresenta implicações importantes no diagnóstico e no tratamento destas patologias (97).
As diferentes doenças hipofosfatémicas possuem uma fisiopatologia comparável que se traduz em características clínicas análogas, tais como hipofosfatémia, níveis séricos inapropiadamente baixos de 1,25(OH)2D, raquitismo e/ou osteomalácia, níveis de cálcio e da HPT, usualmente, normais (98).
Apesar de o raquitismo e a osteomalácia serem distúrbios com fisiopatologias diferentes, o primeiro é caracterizado pela diminuição da mineralização da placa epifisária de crescimento (apenas presente durante o crescimento), enquanto o segundo representa uma diminuição da mineralização do osso cortical e trabecular com acumulação de tecido osteóide não mineralizado. Estes processos, geralmente ocorrem associados, daí a dupla designação destas doenças (99).
O gene responsável pelo raquitismo hipofosfatémico autossómico dominante (ADHR) é o FGF23 (100). Mutações missense deste factor de crescimento ocorrem pela substituição dos resíduos de Arg dentro do local de clivagem, que impede a sua típica clivagem proteolítica e, consequente aumento da sua concentração sérica e actividade biológica (101). Os sintomas e a gravidade desta doença podem ser causados por flutuações dos níveis do FGF23 (102).
O raquitismo hipofosfatémico autossómico recessivo (AHRH) é causado por mutações homozigóticas inactivadoras da DMP1, que provocam um aumento da produção de FGF23 pelos osteócitos (50,103).
Mutações com perda de função da endopeptidase PHEX causam raquitismo hipofosfatémico ligado ao X (XLH) à custa de uma degradação diminuída e/ou elevação da biossíntese do FGF23 (52,88). Esta doença é a causa mais comum de raquitismo resistente á vitamina D e possui um fenótipo idêntico ao desenvolvido em ratos hipofosfatémicos (88,90).
A displasia osteoglofónica (OD), doença autossómica dominante, partilha características das síndromes de craniossinostose e nanismo.A base genética ainda é desconhecida, todavia sabe-se que é causada por mutações missense específicas dos FGFR1, que resultam numa produção aumentada do FGF23 (93).
Já a osteomalácia induzida por tumor (TIO), também designada por osteomalácia oncogénica é uma doença para-neoplásica que sobrevém devido à superprodução de FGF23 pelo próprio tumor (52,56), localizado preferencialmente na região craniofacial e
nos ossos longos, causando muitas vezes fraqueza e dor musculares severas (104). A causa imediata do aumento da produção não é conhecida, todavia este distúrbio hipofosfatémico está associado a níveis aumentados de MEPE e sFRP4 (fosfatina humana), que poderão regular o metabolismo de DMP1 e do PHEX, respectivamente (104),e a alterações do gene do FGF7 (105). O único tratamento satisfatório é a remoção cirúrgica dos tumores que acarreta uma redução rápida dos níveis séricos de FGF23 (56).
As mutações somáticas missense de activação do GNAS1 (gene que codifica a subunidade α da proteína G estimulatória) provocam a displasia fibrosa, doença genética, esporádica, não neoplásica que pode afectar o esqueleto de forma isolada ou em combinação com anomalias endócrinas e cutâneas (síndrome de McCune-Albright) (50). Neste distúrbio, o raquitismo hipofosfatémico é reconhecido como uma complicação rara e o excesso de FGF23 advém da produção pelas lesões fibrosas do osso (106).
A síndrome do nevo epidérmico (ENS) ou síndrome do nevo sebáceo linear, é causada por um mosaicismo de mutações activadoras do FGFR3 na epiderme humana. Esta doença rara, esporádica, congénita, de etiologia desconhecia, caracteriza-se por nevos epidérmicos associados com anomalias de outros órgãos, tais como o sistema nervoso central, os olhos e o sistema músculo-esquelético. O raquitismo hipofosfatémico é incomum, manifesta-se por lesões ósseas focais ipsilaterais, causadas por níveis séricos elevados de FGF23 (107).
O raquitismo hipofosfatémico com hiperparatireoidismo (HRH) difere dos outros distúrbios hipofosfatémicos, pois nesta síndrome o hiperparatireoidismo é a característica principal. Esta doença surge devido a uma mutação que provoca um aumento dos níveis séricos da Klotho e subsequentemente aumento do FGF23 (94).
Relativamente aos distúrbios hiperfosfatémicos dependentes do FGF23 destaca-se a calcinose tumoral familiar, doença metabólica rara, de transmissão autossómica recessiva, caracterizada por uma maior reabsorção renal tubular de fosfato e por níveis séricos elevados de 1,25(OH)2D, associados a calcificações ectópicas e tumores peri-articulares calcificados, frequentemente localizados na anca, no joelho e no ombro (108).
As características bioquímicas desta doença são o espelho das condições metabólicas de hipofosfatémia e são idênticas às observadas em ratos deficientes em FGF23 e Klotho. Até ao momento foram identificadas três mutações diferentes (GALNT3, FGF23 e KLOTHO) responsáveis pelo fenótipo típico desta doença, capazes de prejudicar a secreção e/ou destabilizar o FGF23, originando uma diminuição dos níveis circulantes do FGF23 bio-activo ou resistência dos órgãos a esta proteína óssea (72, 109, 110).
para manutenção dos níveis séricos normais de fosfato, nas fases avançadas desta patologia, assim como pode agravar a deficiência de calcitriol e ser um factor central na patogénese precoce do hiperparatiroidismo (111). O aumento do FGF23 na IRC parece estar associado com um aumento da mortalidade nos pacientes com doença renal em estádio terminal, sugerindo que esta proteína possa actuar como uma toxina urêmica, embora o mecanismo específico ainda não seja conhecido (112).
4. Conclusão
A partir do momento que se estudou, pela primeira vez, o osso como um possível componente do sistema endócrino, jamais este órgão tornou a ser abordado como o simples tecido conjuntivo especializado e rígido responsável unicamente pela sustentação do corpo.
A possível função endócrina do osso tem entusiasmado o mundo científico, sobretudo os especialistas em endocrinologia, como comprovado pela quantidade considerável de artigos publicados. Uma simples pesquisa no motor de busca científico Pubmed, permite observar um aumento marcante do número de publicações efectuadas, concentradas preferencialmente nos últimos 4/5anos.
Racionalmente, devido à grande superfície corporal coberta pelo esqueleto, o osso é um excelente local de síntese de hormonas. E na verdade, para além das suas funções clássicas, o osso parece estar apto para regular o metabolismo energético e alterar o metabolismo do fosfato e vitamina D, através das suas duas reconhecidas hormonas, a OC e o FGF23, respectivamente. Todo o órgão parece estar implicado nesta nova função orgânica, uma vez que a produção destas distintas substâncias ocorre em diferentes tipos celulares, nomeadamente osteoblastos e osteócitos.
Uma maior compreensão da actividade biológica e do papel fisiológico da OC e do FGF23, assim como a procura de novas hormonas ósseas, permitirá credibilizar o conceito que o esqueleto é efectivamente um órgão endócrino, capaz de regular diferentes mecanismos orgânicos, interagindo com diversos órgãos e podendo estar associado a patologias médicas importantes.
Apesar de o presente conhecimento acerca deste tema ainda ser diminuto, a perspectiva da existência de hormonas ósseas capazes de alterar a patogénese de algumas doenças com elevada prevalência, como a Diabetes, confere-lhe uma importância acrescida, que deverá motivar a comunidade científica para mais pesquisas e, consequentemente, mais descobertas, passíveis de revolucionar, em parte, a Medicina actual.
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