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Estado Nutricional de Doentes em Idade Pediátrica com Fibrose Quística : Trabalho de Investigação : Nutritional Status of Pediatric Patients With Cystic Fibrosis

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Estado Nutricional de Doentes

em Idade Pediátrica com Fibrose Quística

Nutritional Status of Pediatric Patients with

Cystic Fibrosis

Telma Ferreira

Orientado por: Dr.ª Ana Faria

Trabalho de Investigação

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Agradecimentos

Ao Dr. Francisco, à Dr.ª Carla, à Dr.ª Susana e ao Dr. Ricardo por todos os conhecimentos transmitidos, pela disponibilidade e por me esclarecerem no momento da dúvida;

À Ana Faria, à Anabela, à Nanci e ao Sérgio pela preocupação, pelo apoio e pela ajuda;

A todos os meus amigos: aqueles que estiveram sempre do meu lado, que acreditaram em mim e que me apoiaram nos bons e maus momentos;

A todos os doentes e seus pais pela coragem e exemplo nas vitórias e derrotas do seu dia-a-dia;

Aos meus pais por me terem ensinado a não desistir; E à minha família por todo o apoio que me deu.

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Índice Lista de Abreviaturas ... ii Resumo ... iii Palavras-Chave ... v Abstract ... v Key Words ... vi Introdução ... 1 Objectivos... 6 Material e Métodos ... 7 Resultados ... 9 Discussão e Conclusões ... 17 Referências Bibliográficas ... 28

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Lista de Abreviaturas

CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator DP: Desvio Padrão

DPOC: Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica FFQ: Fundação de Fibrose Quística

FQ: Fibrose Quística

GEB: Gasto Energético Basal IMC: Índice de Massa Corporal

INR: Razão Normalizada Internacional IPE: Insuficiência Pancreática Exócrina OMS: Organização Mundial de Saúde

PIVKA-II: Proteínas Induzidas pela Ausência de Vitamina K TP: Tempo de Protrombina

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Resumo

Introdução: A Fibrose Quística (FQ) é uma doença genética de carácter autossómico recessivo, clinicamente caracterizada por doença pulmonar obstrutiva crónica, insuficiência pancreática exócrina e perdas excessivas de electrólitos no suor. A prevalência de desnutrição na FQ é elevada e está associada com a progressão da doença. O comprometimento do estado nutricional está directamente relacionado com o aumento das perdas digestivas, com a ingestão alimentar inadequada e com o aumento das necessidades energéticas.

Objectivo: Caracterizar o estado nutricional em crianças e adolescentes com FQ na Região Centro de Portugal, através de avaliação antropométrica e bioquímica e descrever a terapêutica utilizada para corrigir a má digestão e as deficiências nutricionais.

Material e métodos: Realizou-se a revisão casuística dos processos clínicos de todas as crianças e adolescentes com diagnóstico confirmado de FQ acompanhados na Consulta de Gastroenterologia/Nutrição do Hospital Pediátrico de Coimbra, entre Abril e Junho de 2010. O estado nutricional foi determinado através dos z-scores estatura/comprimento para a idade, peso para a idade, peso para estatura/comprimento em pacientes dos 0-5 anos, dos z-scores estatura para a idade e IMC para a idade em pacientes com mais de 5 anos e dos dados bioquímicos (albumina, razão normalizada internacional (INR), 25-OH-vitamina D, vitamina A e razão vitamina E/ colesterol).

Resultados: Foram avaliados 21 pacientes, 43,0% do sexo masculino e 57,0% do sexo feminino, com idades compreendidas entre os 7 meses e os 14 anos. No grupo de pacientes dos 0 aos 5 anos, a média dos z-scores estatura/comprimento

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para a idade, peso para a idade, peso para estatura/comprimento foi de -1,6 ± 1,1 DP, -1,3 ± 1,1 DP e -0,5 ± 0,7 DP, respectivamente. Nos doentes com mais de 5 anos a média dos z-scores estatura para a idade e IMC para a idade foi de -0,7 ± 0,8 DP e -0,8 ± 1,0 DP, respectivamente. No primeiro grupo identificou-se um paciente com baixa estatura, um com muito baixa estatura e um com muito baixo peso, no entanto quando analisado isoladamente o z-score peso para a estatura/comprimento todos se encontravam eutróficos. Nos doentes com mais de 5 anos identificou-se um com baixa estatura e 3 desnutridos. No que respeita ao estado vitamínico, 95,2% dos doentes apresentavam diminuição dos níveis plasmáticos de 25-OH-vitamina D, 10,0% os de vitamina A e 25,0% a razão vitamina E/colesterol. Nenhum paciente apresentou o INR fora dos valores de referência. Os níveis séricos de albumina estavam dentro dos parâmetros normais. No que respeita à correcção da má digestão verificou-se que todos os doentes usufruíam de suplementação enzimática. Quanto à correcção de deficiências nutricionais, todos os doentes beneficiavam de suplemento multivitamínico e de vitamina E microssomal, 5 doentes do suplemento de vitamina D e apenas 1 de suplemento de vitamina K. A suplementação nutricional é realizada em 61,9% dos doentes. A Gastrostomia Endoscopica Percutânea (PEG) foi até ao momento aplicada em 2 dos doentes.

Conclusão: A promoção do crescimento e do estado nutricional destes doentes é relativamente boa. No entanto, no futuro parece útil incluir a medição de pregas cutâneas na avaliação do estado nutricional destes doentes, bem como o indicador PIVKA-II na avaliação da deficiência de vitamina K. Quanto à terapêutica, é recomendado o início de suplementos de todas as vitaminas lipossolúveis em todas as crianças e adolescentes que ainda não os recebem.

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Palavras-Chave: Fibrose Quística; Avaliação Nutricional; Criança; Adolescente.

Abstract

Background: Cystic fibrosis (FQ) is a genetic autossomal recessive disease, characterized by chronic obstructive pulmonary disease, exocrine pancreatic insufficiency, and excessive losses of sweat electrolytes. Undernutrition is highly prevalent in FQ and is associated with the course of the disease. Commitment of nutritional status is highly correlated with high digestive losses, inadequate food ingestion and higher caloric requirements.

Objective: Characterize nutritional status of children and adolescents with FQ from centre of Portugal, by anthropometric and biochemical assessment and describe the therapeutic used to correct inadequate digestion and nutritional deficiencies. Design: A casuistic review of clinical files of patients with confirmed diagnosis of FQ followed at Consulta de Gastroenterologia/Nutrição of Hospital Pediátrico de Coimbra, was made between April and June 2010. Nutritional status was determined by using z-scores of height/length for age, weight for age, weight for height/length in patients aged less than 5 years and z-scores of height for age and body mass index for age in patients with more than 5 years old and biochemical parameters (albumin, international normalized ratio, 25-OH-vitamin D, vitamin A and vitamin E/cholesterol ratio).

Results: 21 patients, 43,0% male and 57,0% female, aged between 7 months and 14 years were evaluated. In the group of patients with less than 5 years old, mean ± standard deviation z-scores of height / length for age, weight for age, weight for height/length were -1,6 ± 1,1; -1,3 ± 1,1 and -0,5 ± 0,7, respectively. In patients

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aged more than 5 years, mean ± standard deviation z-scores of height for age and body mass index for age were -0,7 ± 0,8 and -0,8 ± 1,0, respectively. In the younger group, were identified one patient with short stature, one with very short stature and another with very low weight. Although, when z-score of weight for height/length was singly analyzed, all patients presented well-nourished. In older patients, were identified one with short stature and 3 under-nourished. Concerning to vitamin status, 95,2% of patients presented low levels of 25-OH-vitamin D, 10,0% showed low values of vitamin A and 25,0% of vitamin E / cholesterol ratio. None of studied patients presented international normalized ratio out of ranges. Serum albumin levels presented between normal values. In what concerns to correction of inadequate digestion, all patients were submitted to enzymatic supplementation.

About nutritional deficiencies, all patients benefit of multivitamin and microssomal vitamin E supplementation, 5 patients of vitamin D and just one of vitamin K. Nutritional supplementation is applied in 61,9% of patients. Percutaneous Endoscopic Gastrostomy (PEG) is being used in 2 patients.

Conclusion:

Nutritional status and growth promotion of these patients can be considered as relatively effective. Although, in future seems useful to include skinfold thickness measurements in nutritional status assessment of these patients, as well as PIVKA-II indicator for evaluation of vitamin K deficiency. About therapeutic, is recommended to begin supplementation of all fat-soluble vitamins in all children and adolescents who haven’t benefit of them yet.

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Introdução

A Fibrose Quística (FQ) é uma doença genética de carácter autossómico recessivo, desencadeada pela mutação do gene cystic fibrosis transmembrane

regulator (CFTR) localizado no cromossoma 7q, responsável pela síntese da

proteína CFTR(1). Mais de 1560 mutações do gene CFTR têm sido relatadas(2), sendo a ΔF508 responsável por 70% dos alelos da FQ a nível mundial(3-5)

. Esta ampla diversidade de mutações é a grande responsável pela variedade de manifestações clínicas da doença(2).

A proteína CFTR tem uma acção fundamental na absorção e secreção em várias mucosas, particularmente nas vias aéreas pulmonares e nos ductos pancreáticos(1-2, 6). Uma mutação no gene CFTR leva a uma disfunção das glândulas exócrinas resultantes de alteração no transporte do cloro através dos epitélios secretores, conduzindo a desidratação da superfície celular e das secreções mucosas. Estas alterações condicionam a médio/longo prazo a destruição do próprio órgão (pulmão, pâncreas) (7).

As complicações clínicas major associadas à FQ incluem doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), com acumulação de secreções espessas e purulentas, infecções respiratórias recorrentes, perda progressiva da função pulmonar e insuficiência pancreática exócrina (IPE). Esta patologia afecta também, embora com menor frequência, o fígado, o intestino, as vias biliares e o aparelho reprodutor(8). Verifica-se igualmente um aumento das concentrações de electrólitos no suor, que tem constituído a base do critério de diagnóstico tradicional da FQ(9).

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Apesar da FQ permanecer como um dos distúrbio genéticos letais mais frequente na população caucasiana, também se expressa noutros grupos populacionais. A incidência da FQ nessa população varia de 1/2.000 a 1/4.000, sendo considerada rara em asiáticos e africanos(5). Em Portugal estima-se uma incidência de 1/6.000 nados-vivos(10).

Ao longo das últimas décadas verificou-se um incremento marcante na sobrevivência em indivíduos com FQ(7). Os avanços no diagnóstico e as estratégias terapêuticas desenvolvidas nos últimos 30 anos, bem como um diagnóstico e tratamento precoces têm elevado a esperança média de vida dos pacientes com FQ(4). A expectativa de sobrevivência para os indivíduos com FQ aumentou dos 16 anos em 1970 para os 36,9 em 2006(11). Isto significa que a FQ deixou de ser uma doença exclusivamente pediátrica, uma vez que muitos pacientes sobrevivem na idade adulta com uma qualidade de vida aceitável(7).

O impacto do estado nutricional na sobrevivência a longo prazo e no bem-estar dos pacientes com FQ, assim como, a associação entre a desnutrição e a deterioração da função pulmonar está bem documentada(2, 12-13). A ocorrência de desnutrição parece estar associada com a deterioração da função pulmonar e menor expectativa de vida. Em contrapartida, a prevenção da desnutrição parece melhorar a função pulmonar e aumentar a expectativa de vida(14).

A par da DPOC(3), a desnutrição é uma das principais causas de mortalidade em crianças, jovens e adultos com FQ e está associada com a progressão da doença(15). As principais consequências da desnutrição incluem a má progressão estato-ponderal, atraso de puberdade, deficiências nutricionais específicas, aumento da susceptibilidade à infecção, diminuição do bem-estar geral e transtorno psicológico(7, 16).

(13)

Apesar dos avanços no tratamento médico e no aconselhamento nutricional, a prevalência de desnutrição e a má progressão estato-ponderal continuam a ser um problema preponderante em indivíduos com esta patologia(17).

Relatórios epidemiológicos sugerem que aproximadamente 50% dos pacientes com FQ estão classificados abaixo do percentil 10 para peso, altura, ou ambos, e que nos Estados Unidos quase metade dos pacientes recém-diagnosticados apresentam desnutrição grave, classificada como peso e altura abaixo do percentil 5(18-19). A magnitude desse problema pode agravar-se nos países em desenvolvimento, onde a desnutrição primária e secundária numa população com FQ podem coincidir(17).

A etiologia e o grau de desnutrição variam consideravelmente de paciente para paciente, de acordo com diferenças na expressão da doença e com a sua progressão(20). A perpetuação de um estado nutricional comprometido deve-se a um desequilíbrio energético dependente do aumento das perdas digestivas, da ingestão alimentar inadequada e do aumento das necessidades energéticas(1, 15,

20-21)

.

A perda de nutrientes nas fezes por má digestão e má absorção é sem dúvida a causa maior de desequilíbrio energético(1, 20-21). A má absorção na FQ é dependente da má digestão devida à IPE(7). Na IPE, os ductos pancreáticos ficam obstruídos por muco espesso, impedindo o suco pancreático de atingir o duodeno. Consequentemente, ocorre uma absorção deficiente de lípidos, proteínas e, em menor grau, de hidratos de carbono, causando esteatorreia, azotorreia e perda de vitaminas lipossolúveis(7). A baixa secreção de bicarbonato leva a acidez intestinal e precipita os ácidos biliares, diminuindo ainda mais a absorção lipídica por menor formação das micelas(14). Numa fase inicial o tecido

(14)

endócrino do pâncreas é preservado, mas com o aumento da idade do paciente as células vão-se perdendo e a glândula começa a ser completamente substituída por tecido fibroso e gordura. Quando o comprometimento atinge a porção endócrina do pâncreas, pode ocorrer intolerância à glicose e diabetes relacionada à FQ. Essa, se não for adequadamente controlada, pode aumentar as perdas por glicosúria(1, 7). Além disso, a doença hepática avançada com cirrose biliar multifocal, cuja prevalência é maior em adolescentes e adultos, pode resultar em inadequada secreção de sais biliares, o que leva a uma má absorção severa de gordura(20).

A ingestão inadequada é outro dos factores que pode contribuir para o desequilíbrio energético(1, 15, 20-21). Alguns autores referem que a ingestão de energia destes pacientes deve corresponder a 120-150% das recomendações energéticas para a idade e sexo(20). No entanto, a maioria das crianças com FQ não alcança estes requisitos(17, 20). Os pacientes com FQ são especialmente susceptíveis a complicações que limitam a ingestão oral. A esofagite induzida por ácido proveniente do refluxo gastroesofágico é comum em pacientes com doença pulmonar avançada e está fortemente associada com dor, anorexia e vómitos, após ataques de tosse. A síndrome de obstrução intestinal distal, alterações nas vias biliares extrahepáticas, colangite, doença hepática avançada e obstipação severa, estão também relacionados com o baixo consumo energético(1, 20). O cumprimento da terapia enzimática e uma adequada ingestão de líquidos pode ajudar a aliviar estes sintomas abdominais e a prevenir recorrências(20). As exacerbações respiratórias produzem, normalmente, restrição dietética por anorexia, levando à perda de peso aguda. Em estados finais da doença pulmonar, a anorexia crónica é uma característica constante. Além disso, os pacientes com

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doença crónica severa estão propensos a crises de depressão clínica que, no adolescente ou adulto, podem conduzir a anorexia grave(1, 20).

O aumento das necessidades energéticas também contribui para o desequilíbrio energético(1, 15, 20-21). Segundo algumas investigações, o gasto energético basal (GEB) dos pacientes com FQ está aumentado(1). Diversos estudos experimentais e alguns clínicos têm sugerido que o genótipo influencia directamente o aumento do GEB, superior em homozigotos ΔF508(1)

. No entanto, a maioria dos autores sugere que se existir uma causa genética, a sua influência no aumento do GEB é mínima em comparação com os efeitos de uma função pulmonar comprometida(20-21). Assim, a deterioração da função pulmonar parece ser o principal factor associado a um GEB mais elevado(20). A doença pulmonar associada às reinfecções e ao trabalho respiratório aumenta o GEB. Em repouso, os pacientes com doença pulmonar moderada estão sujeitos a aumentos muito discretos do GEB, enquanto durante o exercício, se verifica um incremento drástico do total de energia gasta. No entanto, em pacientes com doença pulmonar severa, o GEB está aumentado também em repouso, devido à diminuição da capacidade pulmonar total. Provavelmente, os pacientes com doença pulmonar moderada adaptam-se ao aumento do GEB reduzindo o nível de actividade física(1).

Desta forma, os pacientes com FQ podem ser incapazes de ingerir alimentos suficientes para cobrir o aumento dessas necessidades e a perda de nutrientes, resultando em desequilíbrio energético e perda de peso(20).

Tendo em consideração as complicações provocadas pela desnutrição, a avaliação do estado nutricional em crianças e adolescentes com FQ é clinicamente relevante(22). À semelhança do que acontece noutras doenças

(16)

crónicas, o diagnóstico de desnutrição nos pacientes com FQ deve realizar-se mediante a combinação de diferentes métodos, em função da disponibilidade dos mesmos(1).

As directrizes actuais recomendam o uso de indicadores antropométricos para classificar o estado nutricional e identificar a desnutrição(23). Assim, o diagnóstico de desnutrição é geralmente realizado com base nos indicadores peso para a idade, comprimento/estatura para a idade, peso para a estatura/comprimento, índice de massa corporal (IMC) para a idade(24-25).

Em indivíduos com FQ recomenda-se uma monitorização analítica anual no paciente estável e sempre que a condição clínica o indique. A determinação das proteínas séricas, a avaliação da má absorção intestinal e da IPE e a medição dos níveis plasmáticos de vitaminas lipossolúveis podem ajudar a ampliar o diagnóstico de desnutrição, especialmente em situações de exacerbação(1).

Assim, um diagnóstico atempado de desnutrição em pacientes com FQ permite intervir precocemente e melhorar o prognóstico da doença(15).

Objectivos

O objectivo do presente estudo foi caracterizar o estado nutricional em crianças e adolescentes com FQ na Região Centro de Portugal, através de avaliação antropométrica e bioquímica e descrever a terapêutica utilizada para corrigir a má digestão e as deficiências nutricionais.

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Material e Métodos

Realizou-se a revisão casuística de 21 crianças e adolescentes com diagnóstico de FQ acompanhados na Consulta de Gastroenterologia/Nutrição do Hospital Pediátrico de Coimbra, Centro de Referência de FQ da Região Centro de Portugal. Os 21 doentes correspondem ao total de pacientes actualmente seguidos em consulta.

A recolha de dados foi efectuada através da revisão dos processos clínicos dos pacientes com diagnóstico de FQ, entre Abril e Junho de 2010. Foram analisadas as seguintes variáveis: sexo, idade, idade do diagnóstico, tempo de doença, genótipo, e manifestações clínicas sugestivas da doença, com enfoque para a semiologia digestiva. Foi também caracterizado o estado nutricional, com base em dados antropométricos (peso, comprimento em crianças com menos de 2 anos de idade e estatura em crianças e adolescentes com mais de 2 anos de idade) e dados bioquímicos (albumina, razão normalizada internacional (INR), 25-OH-vitamina D, vitamina A e razão vitamina E/ colesterol).

Para avaliar o estado nutricional com base nesses dados antropométricos a população foi estratificada por faixa etária. Para crianças dos 0 aos 5 anos foram usados os indicadores de estatura/comprimento para a idade, peso para a idade e peso para a estatura/comprimento. Nas crianças e adolescentes com mais de 5 anos recorreu-se aos índices de estatura para a idade e IMC para a idade. Esses indicadores antropométricos foram comparados com as novas curvas de crescimento da Organização Mundial de Saúde (OMS), WHO Child Growth

Standards(24) desenvolvidas para crianças dos 0-5 anos e WHO Reference

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faixa etária correspondente e convertidos em z-scores utilizando o programa WHOAnthro®, versão 3.1.0(26) para a faixa etária dos 0-5 anos e o WHO AnthroPlus®, versão 1.0.3 (27) para maiores de 5 anos.

Na tabela I encontram-se categorizados os z-scores para os índices antropométricos usados(28-29).

Tabela I – Categorização dos z-scores dos índices antropométricos usados.

Considerou-se o ponto de corte <0,7 µM de Vitamina A, <30,0 ng/ml de 25-OH-vitamina D, <3,8 µM/mM de Vitamina E/Colesterol e um INR >2,0 para definir deficiência de vitamina A, D, E e K, respectivamente. Para classificar a concentração plasmática de albumina diminuída recorreu-se ao ponto de corte <35,0g/L.

Caracterizou-se ainda a terapêutica utilizada para corrigir a má digestão e as deficiências nutricionais.

A análise de dados foi realizada com auxílio do programa SPSS 17.0.

Estatura/Idade Peso/Idade Peso/Estatura IMC/Idade z <-3DP Muito Baixa Muito Baixo Desnutrição

Severa

Desnutrição Severa

-3DP ≤ z < -2DP Baixa Baixo Desnutrição Desnutrição

-2DP ≤ z ≤ 1DP Adequada Adequado Eutrófico Eutrófico

1DP < z ≤ 2DP Adequada Adequado Risco de Excesso de Peso

Excesso de Peso

2DP < z ≤ 3DP Adequada Elevado Excesso de Peso Obesidade

z >3DP Adequada Elevado Obesidade Obesidade mórbida

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Resultados

1. Caracterização da População

Vinte e uma crianças e adolescentes com diagnóstico confirmado de FQ são actualmente seguidos em consulta, 9 do sexo masculino (43,0%) e 12 do sexo feminino (57,0%). A idade do grupo variou entre os 7 meses e os 14 anos, com média de 8,5 ± 4,6 anos e mediana de 10,2 anos. A média da idade de diagnóstico é de 1,9 ± 3,0 anos (mediana 0,6 anos) e variou entre 2 dias e 12 anos. Dos 21 pacientes, 14 foram diagnosticados com menos de 1 ano (67,0%), 5 com idades compreendidas entre 1 e 5 anos (24,0%) e 2 com mais de 5 anos (9,0%). O tempo de doença está compreendido entre os 5 meses e os 13 anos, com média de 6,5 ± 4,6 anos (mediana 5,4 anos).

Os diferentes genótipos e a sua frequência encontram-se representados na Tabela II. A mais frequente foi a mutação ΔF508 (78,0%) seguida das mutações 711+1G-T (7,0%), G542X (5,0%), R334W (2,5%), 3171delC (2,5%), N1303K (2,5%) e A561E (2,5%).

*MNI: Mutação Não Identificada

Tabela II – Genótipo dos 21 pacientes com Fibrose Quística.

Todos os pacientes com FQ manifestavam clínica pulmonar, sendo que 13 desses pacientes (61,9%) apresentavam infecção respiratória no momento da

Genótipo % ΔF508/ΔF508 12 57,0 ΔF508/711+1G-T 3 14,0 ΔF508/MNI* 1 5,0 ΔF508/G542X 2 9,0 ΔF508/R334W 1 5,0 ΔF508/3171delC 1 5,0 N1303K/A561E 1 5,0

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análise. Lesões pancreáticas foram encontradas em todos os doentes, sendo que todos apresentavam IPE e apenas um comprometimento da porção endócrina, manifestado por diabetes relacionada à FQ. Manifestações menos comuns como lesão hepática, hepatomegália e esplenomegália foram encontradas em 3 (14,3%), 6 (28,6%) e 2 (9,5%) pacientes, respectivamente. Em 6 pacientes foi detectado ileus meconial (28,6%).

2. Caracterização do Estado Nutricional

Analisando a distribuição do z-score comprimento/estatura para a idade (gráfico I) em pacientes dos 0 aos 5 anos (n=7) verificou-se que todos os doentes se encontravam abaixo da mediana de referência (z=0DP), com z-score médio de -1,6 ± 1,1DP (mediana -1,3DP). Para o mesmo parâmetro encontrou-se um paciente com baixa estatura para a idade e outro com estatura muito baixa para a idade. Os restantes pacientes (71,4%) apresentaram estatura adequada para a idade.

Gráfico I – Distribuição dos doentes segundo o z-score comprimento/estatura para a

d e P ac ient es Estatura/Idade (z-score)

(21)

Em relação à distribuição do z-score peso para a idade nessa mesma faixa etária, aferiu-se que todos os pacientes avaliados se encontravam abaixo da mediana de referência, sendo a média desse índice de 1,3 ± 1,1DP (mediana -1,0). A maior parte desses pacientes (85,7%) apresentavam peso adequado para a idade e apenas um doente muito baixo peso para a idade.

Gráfico II – Distribuição dos doentes segundo o z-score peso para a idade em pacientes dos 0-5 anos (n=7).

No que respeita ao z-score peso para a estatura/comprimento, a média encontrada foi de -0,5 ± 0,7DP (mediana de -0,4DP). Recorrendo à analise do gráfico III verifica-se que 6 pacientes se encontravam abaixo da mediana de referência. No entanto, todos eles foram classificados como eutróficos.

d e P ac ient es Peso/Idade (z-score)

(22)

Gráfico III – Distribuição dos doentes segundo o z-score peso para a estatura/comprimento em pacientes dos 0-5 anos (n=7).

Em relação à avaliação do estado nutricional dos doentes com mais de 5 anos (n=14) e considerando o z-score estatura para a idade (gráfico IV) verificou-se que esverificou-se índice apreverificou-sentou média de -0,7 ± 0,8DP (mediana -0,5DP). Considerando a distribuição desse parâmetro verificou-se que 12 doentes (85,7%) se encontravam abaixo da mediana de referência. Detectou-se apenas um paciente com estatura baixa para a idade, apresentando os restantes (92,9%) estatura adequada para a idade.

d e P ac ient es Peso/Estatura (z-score)

(23)

Gráfico IV – Distribuição dos doentes segundo o z-score estatura para a idade em pacientes com mais de 5 anos (n=14).

No que respeita à distribuição do z-score IMC para a idade nessa mesma faixa etária, aferiu-se que a média foi de -0,8 ± 1,0DP (mediana -0,8DP). Doze pacientes (85,7%) encontravam-se abaixo da mediana de referência. Identificaram-se 3 doentes desnutridos, encontrando-se os restantes 11 (78,6%) em eutrofia.

Gráfico V - Distribuição dos doentes segundo o z-score IMC para a idade em pacientes

d e P ac ient es IMC/Idade (z-score) d e P ac ient es Estatura/Idade (z-score)

(24)

Em relação aos dados bioquímicos avaliados, aferiu-se que a média da concentração plasmática de albumina (marcador de desnutrição proteico-energética(30)) é de 42,9 ± 3,0 g/L (mediana 42,3g/L). Considerando o ponto de corte <35,0 g/L, verificou-se que nenhum paciente tinha os níveis séricos de albumina abaixo desse valor. No que respeita ao INR (padronização mundial do Tempo de Protrombina - TP), marcador de deficiência de vitamina K(30), inferiu-se que o valor médio foi de 1,2 ± 0,1. Considerando o ponto de corte >2,0 verificou-se que nenhum paciente tinha alterações nesverificou-se parâmetro analítico. A média da concentração plasmática de vitamina A foi de 1,0 ± 0,3 µM. Considerando o ponto de corte <0,7 µM para definir deficiência dessa vitamina aferiu-se que 2 doentes (10,0%) apresentavam níveis de Vitamina A abaixo desse valor. No que concerne à avaliação dos níveis de 25-OH-Vitamina D, verificou-se que a média da concentração plasmática foi de 20,0 ng/ml ± 10,4. Recorrendo à análise do gráfico VI, verificou-se que praticamente todos os doentes (95,2%) apresentavam níveis de 25-OH-Vitamina D abaixo do ponto de corte que define a deficiência dessa vitamina (<30,0 ng/ml). Em relação à razão vitamina E/colesterol, parâmetro analítico que monitoriza os níveis de vitamina E, verificou-se que a média foi de 4,7 ± 1,4 µM/mM. Tendo em conta o ponto de corte <3,8 µM/mM verificou-se que 5 pacientes (25,0%) apresentavam razões de vitamina E/colesterol abaixo desses valores, indicando assim deficiência de vitamina E.

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Gráfico VI – Concentração plasmática de 25-OH-Vitamina D (ng/ml).

Analisando com algum detalhe as concentrações plasmáticas de vitamina A e D e a razão vitamina E/colesterol, verificou-se que apenas um paciente tinha esses três níveis dentro dos valores adequados e dois pacientes apresentavam os três parâmetros analíticos abaixo dos pontos de corte.

3. Caracterização da Terapêutica utilizada para corrigir a má-digestão e as deficiências nutricionais

Como referido acima, todos os doentes estudados apresentavam IPE, usufruindo todos eles de terapêutica com enzimas pancreáticas de substituição ácido-resistentes.

Caracterizando a suplementação vitamínica, verificou-se que todos os doentes ingeriam suplementos multivitamínicos e de vitamina E microssomal, 5 beneficiavam do suplemento de vitamina D e apenas 1 do suplemento de vitamina K (tabela III).

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Tabela III – Número de doentes submetidos a suplementação vitamínica.

Quanto à suplementação nutricional verificou-se que 8 (38,1%) pacientes não beneficiavam de nenhum suplemento nutricional. Seis (28,6%), três (14,3%) e quatro (19,0%) pacientes usufruíam de 1, 2, 3 ou mais suplementos nutricionais, respectivamente. Quanto ao tipo de suplementos nutricionais, verificou-se que o mais frequente foi o suplemento hiperproteico, beneficiando desse 8 doentes. Três pacientes beneficiavam de um hipercalórico e dois de um hiperproteico e hipercalórico. Em 6, 5 e 2 pacientes foram usados um modular lipídico, glicídico, e proteico, respectivamente (tabela IV).

Quanto à utilização de fórmulas especiais, verificou-se que 3 doentes tomavam fórmulas semi-elementares.

No que respeita à utilização de Gastrostomia Endoscópica Percutânea (PEG) aferiu-se que 2 doentes usufruíam desse método, estando um proposto a essa técnica. Esses 3 doentes coincidiram com os classificados como desnutridos neste estudo. Vitaminas Multivitaminas 21 Vitamina E 21 Vitamina D 5 Vitamina K 1

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Tabela IV – Número de doentes submetidos a suplementos nutricionais

Discussão e Conclusões

Considerando que neste Centro de Referência de FQ se concentram praticamente todos os doentes em idade pediátrica da Região Centro de Portugal, este estudo permite obter a caracterização nutricional de doentes com FQ para essa faixa etária nesta Região do País.

Caracterizando a população, e em relação à idade de diagnóstico verificou-se que a maioria das crianças foi diagnosticada antes do primeiro ano de vida, sendo a mediana encontrada de 5,5 meses. Comparativamente a um estudo que caracterizou a FQ na Região Centro de Portugal, a idade de diagnóstico foi mais precoce, sendo a encontrada nesse estudo de 2 anos(31). No entanto, aproxima-se da encontrada no Reino Unido, Estados Unidos da América, França e Austrália que variou entre 2 e 6 meses para doentes com menos de 18 anos(32). O diagnóstico precoce nesses países pode ser justificado pelo rastreio neonatal, uma vez que 12 a 20% dos doentes foram diagnosticados através desse(32). Já

Suplementos Nutricionais % Hiperproteico 8 38,1 Modular lipídico 6 28,6 Hipercalórico 3 14,3 Modular glicídico 5 14,3 Hipercalórico e Hiperproteico 2 9,5 Modular proteico 2 9,5

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em Portugal, onde este método ainda não foi implementado, essa precocidade pode dever-se a uma maior sensibilização por parte dos médicos para esta doença. O diagnóstico precoce é importante na medida em que conduz a benefícios no estado nutricional e no crescimento de pacientes com FQ, além de uma provável vantagem em termos de progressão da doença pulmonar e da sobrevivência dos doentes(12).

A frequência da mutação ΔF508 (78,0%) foi superior aos 44,5% encontrados para Portugal(33), aproximando-se da frequência reportada a nível mundial(5). Assim, verifica-se que a maior parte da população apresenta a mutação ΔF508, sendo 60,0% homozigotos e 40,0% heterozigotos. A correlação entre o genótipo e o fenótipo é muito clara para a presença de IPE e, também evidente mas com menor associação para o grau de severidade da doença pulmonar(1). Estudos revelam que homozigotos ΔF508 ou heterozigotos ΔF508 e uma outra mutação grave (por exemplo G551D, W1282X) causam fenótipo clássico de FQ(34). Iwanczak et al., concluíram que a frequência e gravidade da manifestação clínica do tracto gastrointestinal estão associadas com a mutação ΔF508, apresentando a IPE uma correlação significativa. Esta associação parece ser mais forte em homozigotos ΔF508(35). Considerando isso, podemos concluir que a nossa amostra apresenta maior predisposição de complicações associadas à FQ do que uma população com uma frequência menor da mutação ΔF508. Assim, a presença de clínica pulmonar e de IPE em todos os doentes estudados pode estar associada com a frequência do genótipo.

A prevalência de IPE (100,0%) na nossa população foi superior aos 85 a 90 % descritos na literatura para pacientes com FQ caucasianos(1). A terapêutica com suplementação de enzimas pancreáticas realizada em todos os doentes

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torna-se assim fundamental para corrigir a má digestão e consequente má absorção, bem como o desequilíbrio energético associado. No entanto, a correcção clínica através da reposição de enzimas pancreáticas pode não prevenir totalmente a perda de nutrientes nas fezes(21, 36). Na verdade, nos pacientes com FQ e mesmo com uma adequada terapia de reposição de enzimas pancreáticas para controlar a gordura nas fezes perderão ainda cerca de 15% da energia ingerida(21).

Alterações na porção endócrina do pâncreas, causando especificamente diabetes relacionada à FQ foram manifestadas por um paciente (4,8%). Essa prevalência aproxima-se da descrita na literatura. Revisões bibliográficas revelam que 8-15% dos pacientes apresentam diabetes relacionada à FQ, podendo essa aumentar com a idade(7).

Em relação à avaliação do estado nutricional dos doentes estudados surgiram algumas dificuldades na escolha dos parâmetros. Estudos que procuram identificar os índices mais adequados para detectar e monitorizar a desnutrição ao longo do tempo em termos de sensibilidade, especificidade e poder preditivo são de particular importância(23, 37-41). No entanto, a escolha de um parâmetro apropriado para identificar a desnutrição é controversa. A Fundação Europeia e a dos Estados Unidos de FQ recomendam o uso da percentagem de peso ideal (%PI)(37, 41). No entanto, estudos posteriores questionaram a sensibilidade e a precisão deste método, atribuindo ao percentil do IMC para a idade maior sensibilidade e melhor associação com a percentagem de Volume Expiratório Forçado, um marcador de progressão da doença(23, 38-39). Assim, valores do indicador IMC para a idade próximos da mediana de referência estão associados com a preservação da função pulmonar e valores baixos com a severidade da

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doença pulmonar(40). Peso para a idade, altura para a idade e peso para a estatura são também úteis para avaliar o estado nutricional e estão relacionados com a função pulmonar(12, 40). Assim, e tendo em conta as actuais recomendações da OMS(24-25) para avaliar o crescimento, o desenvolvimento e o estado nutricional em crianças e adolescentes, utilizou-se o z-score altura para a idade para definir baixa estatura, o z-score peso para a idade para identificar baixo peso e o z-score peso para a estatura/IMC para a idade no diagnóstico de desnutrição.

Considerando esses índices, verificou-se que 3 doentes apresentavam comprometimento da estatura sendo que um deles tinha estatura muito baixa para a idade. Em relação ao índice peso para a idade apenas um doente foi identificado com comprometimento desse índice, apresentando peso muito baixo para a idade. Quanto à identificação da desnutrição, apenas foi detectada no grupo com mais de 5 anos em 3 doentes (14,3%). É de realçar a tendência que os doentes avaliados têm de apresentarem z-scores inferiores aos da mediana de referência, evidenciando-se assim uma maior propensão para a desnutrição nestes doentes, quando comparados com a população de referência. Considerando a forte relação da desnutrição com a progressão da doença, é urgente identificar os pacientes desnutridos, bem como os doentes com comprometimento do peso ou da estatura uma vez que esses estão associados com a desnutrição.

A prevalência de desnutrição encontrada nesta população é inferior aos 36% relatados num estudo que caracterizou a FQ na região centro de Portugal(31). Prevalências superiores foram também encontradas em alguns países Europeus. Um estudo de Lucidi et al.(42), realizado em Itália com pacientes com FQ em idade pediátrica revelou que 33,8% desses doentes estavam desnutridos. Na

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Alemanha, Steinkamp et al.(13), encontraram 19,0% e 31,5% de crianças e adolescentes desnutridos, respectivamente.

Estudos indicam que os índices seleccionados parecem ter ainda limitações associadas, principalmente no que respeita à falta de informação sobre o tecido corporal(11, 16). Os índices com base no peso não distinguem se o excesso ou deficiência é devido à massa não gorda, massa gorda ou ambos. Para além disso, não reflectem a composição do tecido associada a alterações do peso subsequentes ao crescimento, doença ou terapia nutricional(11). Em crianças com FQ, o índice peso para a estatura subestima a prevalência de desnutrição quando comparada com a avaliação do potássio corporal total(16) ou da espessura das pregas cutâneas(43). Assim, a terapêutica nutricional com o intuito de tratar a desnutrição pode estar a ser adiada até os défices nutricionais se tornarem suficientemente graves para serem detectados por índices baseados no peso. Considerando isso, e tendo em conta a adequabilidade à pratica clínica torna-se útil a associação da avaliação da prega cutânea tricipital e da circunferência do meio braço aos indicadores já usados(1, 37, 43).

Quanto à avaliação dos parâmetros analíticos, verificou-se que nenhum doente apresentou níveis plasmáticos de albumina reduzidos. A albumina reflecte as reservas proteicas viscerais, fundamentalmente no figado. No entanto, esse parâmetro parece ter pouca sensibilidade em situações que alterem o compartimento hepático, tais como infecção, doença hepática e lesão tecidual, comum neste tipo de doentes(30). A desnutrição proteico-energética, caracterizada por hipoalbuminemia, edema e anemia tem sido relatada em 5-13% das crianças com FQ(44). Aurora et al., encontraram uma associação entre os níveis de albumina e a severidade da doença pulmonar e com o pior prognóstico em

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doentes com FQ(45). Considerando isso, e apesar de todos os doentes apresentarem níveis adequados dessa proteína é recomendada uma monitorização anual dos níveis séricos de albumina(1, 45).

No que respeita ao estado vitamínico dos doentes estudados verificou-se que praticamente todos, à excepção de um doente, apresentavam deficiência de uma ou mais vitaminas lipossolúveis (A,D,E e K). A deficiência de vitamina D foi a mais prevalente, sendo detectada em 95,2% dos doentes. É importante referir que todos esses doentes recebiam suplementação multivitamínica com cerca de 60-225 UI/d de vitamina D e 5 recebiam um suplemento adicional de vitamina D com 666 UI/d. Uma prevalência semelhante foi encontrada num estudo de Rovner et

al(36). Estes autores avaliaram a concentração plasmática de 25-OH-vitamina D em doentes com FQ, num clima temperado, suplementados com 800 UI dessa vitamina e verificaram que 90% dos doentes apresentavam níveis inferiores a 30 ng/ml(36). Considerando a vitamina D um micronutriente essencial à mineralização óssea pode concluir-se que a amostra apresenta risco de osteopenia e osteoporose(36). Os guidelines para a vitamina D estabelecidos pela Fundação de Fibrose Quística (FFQ) apontam para uma suplementação superior ou igual a 800 UI/d para crianças com mais de 1 ano (4 vezes a ingestão adequada). No entanto, doses semanais ou quinzenais até 12.000 UI (< 5 anos) ou 50.000 UI (> 5anos) podem ser necessárias para atingir concentrações de 25-OH-vitamina D normais (30-60 ng/ml). Esta Fundação recomenda também que a monitorização dos níveis plasmáticos de 25-OH-vitamina D seja efectuada no fim do Outono ou do Inverno, quando a síntese cutânea é reduzida(36).

A prevalência da deficiência de vitamina E foi de 25,0% na amostra estudada. No momento da avaliação todos os doentes estavam a receber

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suplementação multivitamínica com cerca de 3,75-6,25 mg/d de vitamina E e suplemento de vitamina E microssomal com cerca de 100UI/d. Os nossos resultados superam os relatados na literatura que afirmam que 5 a 10% dos doentes com FQ continuam a ter baixos níveis séricos de vitamina E, apesar da suplementação(37). A deficiência de vitamina E pode levar a anemia hemolítica, degeneração neuromuscular, bem como alterações da função cognitiva e da retina, apresentando assim 1/4 da amostra propensão para estes distúrbios(37, 46). As recomendações da FFQ para a suplementação de vitamina E devem seguir as seguintes guidelines: 0-12 meses, 40-50 UI/d; 1-3 anos, 80-150 UI/d; 4-8 anos, 100-200 UI/d; > 8 anos, 200-400 UI(37).

Níveis plasmáticos de vitamina A abaixo do ponto de corte foram encontrados em 10,0% dos doentes avaliados, apesar da suplementação multivitamínica com 800 UI/d de vitamina A. A deficiência desta vitamina associada a cegueira nocturna, xeroftalmia e disfunção imunológica, tem sido descrita em FQ, apesar da suplementação com vitamina A e de enzimas pancreáticas. As guidelines da FFQ para a vitamina A recomendam suplementos para todas as crianças com IPE, especificamente: 0-12 meses, 1500 UI/d; 1-3 anos, 5.000 UI/d; 4-8 anos, 5.000-10.000 UI/d; > 8 anos, 10.000 UI(37).

No que respeita ao marcador usado para avaliar os níveis de vitamina K, INR, verificou-se que nenhum dos doentes apresentava esses níveis aumentados, sendo que apenas um tomava suplementação dessa vitamina de acordo com dosagem adequada. No entanto, o marcador usado pode não ser o mais adequado para avaliar os níveis plasmáticos de vitamina K. A deficiência de vitamina K leva à descarboxilação dos factores de coagulação dependentes dessa vitamina(37, 47). Assim, PIVKA-II (Proteínas Induzidas pela Ausência de

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Vitamina K) parece ser uma medida mais sensível da adequação de vitamina K, detectando alterações de poucos ng/ml, enquanto o TP detecta alterações de 100g/ml(37). Alguns autores sugeriram que a deficiência de vitamina K era incomum quando avaliada pelo TP. Por outro lado, estudos que avaliaram essa vitamina pelo PIVKA-II demonstraram que essa deficiência era comum, mesmo com suplementação multivitamínica e enzimática(37). Na verdade, pacientes com FQ, são susceptíveis a alterações da flora microbiana (fonte de vitamina K), quer devido à IPE ou ao uso de antibióticos por via oral, sendo a deficiência de vitamina K provável em FQ. Para além de um evidente papel na coagulação sanguínea, a vitamina K é também essencial à biossíntese da osteocalcina, desempenhando assim uma importante função ao nível da mineralização óssea(37,

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. Actualmente, não estão disponíveis doses ideais de suplementação de Vitamina K. Uma recente revisão não demonstrou qualquer efeito adverso para qualquer nível de dosagem de vitamina K. Assim, técnicos de saúde devem seguir as guidelines disponíveis pela FFQ de 0,3-0,5mg para a vitamina K até níveis ideais dessa dosagem estarem disponíveis(37).

No que diz respeito à suplementação nutricional verificou-se que 61,9% dos doentes tomavam um ou mais suplementos nutricionais. A suplementação nutricional oral parece aumentar a ingestão energética sem reduzir o consumo de alimentos naturais de forma significativa. No entanto o uso de suplementos com grande volume e pouca palatibilidade podem reduzir o apetite. O uso de suplementos não confere benefícios adicionais à terapia nutricional em doentes com desnutrição moderada. Estudos realizados a longo prazo não mostraram alterações significativas no peso ou em outros parâmetros antropométricos. A curto prazo parecem ser úteis em casos de exacerbações da doença, mostrando

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melhorias dos parâmetros antropométricos e em certos aspectos funcionais como parâmetros espirométricos(1, 48). Considerando isso, e embora os suplementos possam ser usados não devem ser considerados como uma terapia essencial nestes doentes. Não há evidências claras sobre qual o momento ideal para a suplementação. No entanto parece lógico que essa suplementação seja realizada fora das refeições principais assegurando assim que os alimentos naturais não sejam substituídos.

Quanto ao tipo de suplemento nutricional usado verificou-se uma maior adesão para os hiperproteicos, seguido dos modulares. Segundo a literatura os mais utilizados são aqueles com grande aporte energético, sendo de eleição os suplementos poliméricos. Não está definida qual a melhor relação de macronutrientes em relação ao valor energético total. Normalmente, são usadas dietas com um padrão de macronutrientes normal ou hiperproteica (hidratos de carbono, 50-55%; lípidos, 30-35%; proteínas, 15-20%). No entanto, parece razoável utilizar dietas hiperlipídicas, no caso de insuficiência respiratória grave. Os suplementos modulares tornam-se úteis quando dietas poliméricas não são bem toleradas ou existe má absorção severa. Segundo a literatura, nessas situações recorre-se maioritariamente à utilização de suplementos modulares lipídicos pela sua facilidade de absorção sem necessidade de lipases ou sais biliares, o que coincide com os nossos resultados(1, 48).

Quanto à utilização de fórmulas infantis, essas são utilizadas por 14,3% dos doentes. Robinson et al. concluíram que as fórmulas infantis semi-elementares estão associadas com um aumento significativo do crescimento(49).

A PEG é usada em dois dos pacientes estudados. Os benefícios associados a esta prática incluem: melhoria do aporte energético; melhor

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desenvolvimento e crescimento em crianças e adolescentes, com aumento da massa magra e massa gorda; e melhoria da função pulmonar e força muscular. A PEG deve ser usada em casos de necessidade de nutrição entérica por sonda durante longos períodos de tempo em doentes desnutridos(1). Esta evidência coincide com os nossos resultados uma vez que os 2 pacientes que têm PEG bem como o que foi proposto a esta técnica foram classificados neste estudo como desnutridos.

Considerando a prevalência da mutação ΔF508 (mutação grave) e o fenótipo clássico de FQ, frequentemente associados a um mau estado nutricional, a análise da amostra estudada que apresentou menor prevalência de desnutrição comparativamente a populações idênticas, permite inferir que a promoção do crescimento e do estado nutricional é relativamente boa. Esta constatação pode dever-se a uma boa terapêutica clínica e ao suporte nutricional adequado, bem como ao diagnóstico precoce. No entanto, parece importante implementar alguns métodos com o intuito de aumentar a precisão e a sensibilidade da avaliação do estado nutricional, bem como melhorar aspectos relacionados com a terapêutica. A avaliação da composição corporal, através da medição da prega cutânea tricipital e da circunferência do meio braço pode permitir uma detecção precoce de crianças e adolescentes desnutridos antes de esta ser identificada pelos índices usados, e assim prevenir efeitos adversos no estado clínico dos doentes. No que respeita ao indicador de deficiência de vitamina K, INR, parece vantajoso tentar substituí-lo pelo PIVKA-II, dada a pouca sensibilidade desse índice.

Quanto aos suplementos vitamínicos e considerando as guidelines da FFQ, que recomendam suplementos de vitaminas A, D, E e K em formas hidrossolúveis para todos os pacientes com IPE, deve ser iniciada a suplementação dessas

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vitaminas em todos os pacientes que ainda não beneficiam desses suplementos. Parece também importante rever a dosagem atribuída aos suplementos prescritos principalmente nos indivíduos com deficiências vitamínicas.

No que respeita aos pacientes desnutridos, parecem já ter sido identificados uma vez que beneficiam de terapêutica nutricional entérica por sonda. No entanto, torna-se relevante identificar os doentes que apresentem comprometimento de vários parâmetros antropométricos bem como analíticos, já que esses podem apresentar um maior grau de severidade da doença.

As limitações da casuística, como o tamanho amostral, a variabilidade do quadro clínico e da faixa etária, não possibilitaram análises estatísticas mais detalhadas para comparações entre grupos. Uma outra limitação associada ao estudo foi a ausência da inclusão do estadio pubertário dos doentes, já que esta permitiria uma melhor avaliação do desenvolvimento das crianças e adolescentes.

Em suma, a intervenção nutricional tem a função de melhorar ou manter adequado o estado nutricional do paciente e quebrar o ciclo vicioso desnutrição-infecção. A educação alimentar do paciente com FQ e seus familiares, envolvendo a informação nutricional, o uso correcto de enzimas, o reforço positivo de uma alimentação adequada e a utilização de suplementos de elevado conteúdo energético, quando indicado, pode assegurar que os pacientes alcancem uma óptima terapia nutricional.

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Tabela I – Categorização dos z-scores dos índices antropométricos usados.
Tabela II – Genótipo dos 21 pacientes com Fibrose Quística.
Gráfico  I  –  Distribuição  dos  doentes  segundo  o  z-score  comprimento/estatura  para  a
Gráfico II – Distribuição dos doentes segundo o z-score peso para a idade em pacientes  dos 0-5 anos (n=7)
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