“Caso de Leucemia Aguda agressiva com
características clínico-patológicas distintas de
Leucemia Mielóide Crónica em fase blástica”
Case-report
Mestrado Integrado em Medicina
2009/2010
Diogo Gil Moreira de Sousa
I
2
RESUMO
A Leucemia Mielóide Crónica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa com evolução trifásica (fase crónica, acelerada e blástica), sendo rara a sua apresentação em fase blástica – cerca de 1% dos casos diagnosticados nos países ocidentais. Esta
apresentação encerra um diagnóstico
diferencial importante com Leucemia
Mielóide Aguda (LMA) Philadelfia (Ph) positivo, uma entidade ainda com poucos casos reportados.
O cromossoma Ph além de estar presente na esmagadora maioria de casos de LMC (95%), também é detectado em cerca de 20% dos casos de Leucemia Linfóide Aguda (LLA) e em cerca de 3% dos casos de LMA, enfatizando a importância de outros critérios para a distinção destas duas neoplasias mielóides agressivas – LMC com apresentação em fase blástica e LMA Ph positivo.
Neste estudo, relata-se um caso de um doente do sexo masculino, 37 anos de idade, sem antecedentes patológicos relevantes, que deu entrada no Centro Hospitalar do Porto (CHP) com queixas de dores ósseas lombares e astenia generalizada desde há cinco dias. Ao exame físico sem alterações de relevo,
nomeadamente ausência de
hepato-esplenomegalia palpável. Investigação
laboratorial revelou hiperleucocitose marcada no sangue periférico (180,95x103/µL), com
critérios de Leucemia Aguda no mielograma e
coloração citoquímica compatível com
linhagem mielóide, apresentando cariótipo complexo com t(9;22) e detecção do transcrito bcr-abl b3a2 (p210) no sangue periférico. O doente iniciou tratamento com Imatinib e foi proposto para transplante alogénico de Medula Óssea (MO) de dador familiar, realizado em Outubro de 2009. Observou-se rápida e
agressiva recidiva da doença após
alotransplante de MO, com falecimento em Janeiro de 2010.
ABSTRACT
Chronic myeloid leukemia (CML) is a myeloproliferative neoplasm with a thriphasic natural evolution (chronic phase, accelerated and blast), being rarely presented in blast phase - around 1% of diagnosed cases in Western countries. This presentation contains an important differential diagnosis with Acute Myeloid Leukemia (AML) Philadelfia (Ph) positive, an entity with few cases reported. The Ph chromosome besides being present in the overwhelming majority of CML cases (95%) is also detected in about 20% of cases of Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) and about 3% of AML cases, emphasizing the importance of other criteria for distinguishing these two aggressive myeloid malignancies - CML blast crisis at presentation and AML Ph positive.
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In this study, we report a case of a
37-year-old men patient without relevant
pathological antecedents received at Oporto’s Hospital Center (CHP) with complaints of lumbar bone pain and general malaise for 5 days. On physical examination no significant alterations, namely there wasn’t palpable liver and spleen. Laboratory investigations revealed marked hyperleucocytosis (180.95 x103/μL) in peripheral blood, with criteria for acute leukemia in bone marrow examination and cytochemical staining consistent with myeloid lineage, with complex karyotype with t(9; 22) and detection of bcr-abl b3a2 transcript (p210) in peripheral blood. The patient began treatment with Imatinib and was proposed for allogeneic bone marrow (BM) transplantation from family's donnor, held in October 2009. We observed rapid and aggressive disease recurrence after allotransplantation of BM, with death in January 2010.
INTRODUÇÃO
O cromossoma Filadélfia (Ph) foi a
primeira cromossomopatia consistente
identificada numa neoplasia.1
Em 1973, Rowley descreveu o
cromossoma Ph, ou 22q-, como resultante da translocação recíproca e equilibrada entre os
cromossomas 9 e 22
.
2 Esta translocaçãoorigina um gene híbrido bcr-abl que envolve o
proto-oncogene c-abl do cromossoma 9 e a região bcr do cromossoma 22
.
3A formação do cromossoma Ph está assim associada à formação do gene quimérico bcr-abl que manifesta actividade tirosina-quinase constitutivamente elevada, perdendo a normal capacidade de regulação/feedback. Esta acção parece exercer papel central na patogénese da Leucemia Mielóide Crónica (LMC) e outras leucemias com cromossoma Ph positivo.4
A translocação t(9;22)(q34;q11),
característica da LMC, é detectada em 95% dos doentes com este diagnóstico,5 sendo que
nos restantes 5% esta translocação pode estar sub-diagnosticada, não sendo detectada pelo cariótipo convencional mas apenas por técnicas moleculares como hibridação in situ por fluorescência (FISH) ou reacção em cadeia da polimerase com transcrição reversa
(RT-PCR).6
No entanto, esta alteração cromossómica não é exclusiva da LMC, tendo sido estudada a sua presença em leucemias agudas. A incidência de Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) com cromossoma Ph positivo é estimada em 17-25%, e na Leucemia Mielóide
Aguda (LMA) a positividade desta
translocação, ainda que mais rara, atinge os 3% em algumas séries.7,8Em geral, estes casos
de LMA Ph positivo estão associados aos subtipos FAB M1 e M2.9,10
4
A evolução natural da LMC é trifásica - evoluindo de fase crónica, para uma fase de aceleração e, finalmente, fase blástica. Nos dois primeiros anos após o diagnóstico inicial de LMC, 5-15% dos doentes não tratados progridem para fase blástica e nos anos seguintes a taxa de progressão aumenta 20-25% por ano, ocorrendo frequentemente entre os 3 e os 6 anos após os diagnóstico.11
A apresentação de LMC em fase blástica é rara, representando apenas 0,9% dos doentes
diagnosticados com LMC nos países
Ocidentais. A grande maioria destes doentes é diagnosticada durante a fase crónica (96,8%) e uma minoria também na fase de aceleração (2,2%).12
No maior estudo realizado até à data envolvendo doentes com LMA Ph positivo
(16), verificaram-se diferenças
estatisticamente significativas em parâmetros
clínicos (esplenomegalia), laboratoriais
(basofilia no sangue periférico e mielograma) e citogenéticos (alterações cromossómicas major para além da translocação t(9;22) e tipo de rearranjo molecular do cromossoma Ph), que diferenciavam estes casos dos doentes diagnosticados com LMC em fase blástica, indiciando que se trata de duas patologias distintas e cujo diagnóstico diferencial é relevante em termos de prognóstico e
tratamento.13 No entanto, os autores
interpretam com prudência estes resultados uma vez que é uma patologia rara e o número
de doentes estudados é reduzido, salientando a importância de haver mais registos nesta área.13
O tipo do rearranjo molecular do cromossoma Ph nas leucemias Ph positivo é um indicativo da origem da LMA: a presença do rearranjo do oncogene de fusão bcr-abl envolvendo o primeiro intrão do gene BCR ou região m-BCR (minor breakpoint cluster region), que codifica a proteína p190bcr-abl, é característico de LMA de novo, enquanto os casos que apresentam o rearranjo na região M-BCR (major breakpoints cluster region), que
codifica a proteína p210bcr-abl, podem
corresponder à LMA de novo ou à crise blástica mielóide de LMC, até então não diagnosticada, não permitindo tirar conclusões em relação à sua patogénese.4,14
Actualmente, a discussão reside na diferenciação destes raros casos de LMA Ph positivo e LMC com apresentação já em fase blástica, estando a ser estudados diversos casos de LMC com rápida progressão para fase blástica ou assintomáticos durante a fase crónica e os verdadeiros casos de LMA Ph positiva de novo.13,14
É neste contexto que se insere o objectivo da dissertação no relato deste caso, de um doente com provável diagnóstico de LMA Ph positivo, de forma a permitir
acrescentar mais informação a uma
problemática que reúne um escasso número de casos nos estudos realizados e que condiciona
5
a validação dos resultados obtidos. Este caso permite ainda explorar possíveis diferenças entre o diagnóstico, prognóstico e tratamento de LMC com apresentação em fase blástica e os escassos casos estudados na literatura de LMA Ph positivo.
APRESENTAÇÃO DO CASO
J.R.S.B., sexo masculino, 37 anos, caucasiano, natural e residente no Porto, empregado de escritório, sem antecedentes
médicos relevantes; desconhece história
familiar de distúrbios hematológicos.
Transferido do Hospital São Sebastião em 15 de Maio de 2009, com queixas de dores ósseas lombares e astenia generalizada desde há 5 dias, hiperleucocitose e presença de blastos no sangue periférico.
À entrada, no Centro Hospitalar do Porto (CHP), o hemograma demonstrava hiperleucocitose (180,95x103/µL) com formas imaturas mielóides (12% blastos, 14% mielócitos e 9% metamielócitos), com basofilia (3,62x103/µL; 2,0%), eosinofilia
(1,81x103/µL; 1,0%) e monocitose
(26,43x103/µL; 10,0 %) marcadas; sem
alterações à apresentação das outras linhagens (Hb 13,4 g/dL; plaquetas 180x103/µL). Ao exame físico apresentava-se com bom estado geral, corado, anictérico, apirético, ausência de adenomegalias periféricas, organomegalias,
nomeadamente hepatoesplenomegalia, ou
sufusões hemorrágicas na pele e mucosas.
Iniciou-se a investigação de provável neoplasia mieloproliferativa.
O mielograma revelou Medula Óssea
(MO) marcadamente hipercelular,
representando os blastos 46% do total das células da amostra sem sinais evidentes de
displasia, com reacção mieloperoxidade
positiva, e a alfa naftil butirato esterase era positiva em 7,0% do total das células da amostra (MO compatível com LMA-M2).
Na imunofenotipagem de sangue
periférico confirmou-se leucocitose acentuada (170,4x103/µL), fundamentalmente à custa da linha granulocítica (78,5%), estando esta representada por células em diferentes fases de diferenciação mas com evidência fenotípica clara de bloqueio maturativo, traduzido pela acumulação de células nos estadios de promielócito e mielócito, embora com morfologia blástica: blastos CD34+ (2%),
promielócitos (35%), mielócitos (12%),
metamielócitos (12%), neutrófilos (18%) e basófilos (1,5%). A linha monocítica (16,5%) incluía os estados de promonócito (4,5%) e monócito maduro (12%) e apresentava um perfil fenotípico normal. Estes resultados eram sugestivos de Neoplasia Mieloproliferativa (LMC) ou (LMMC) em transformação blástica.
O estudo imunofenotipico da MO
apresentou conclusões sobreponíveis às
6
O estudo citogenético revelou um cariótipo complexo com t(9;22): 50xy, +4, +6, t(9;22)(q34;q41), +17, +der(22). Com a utilização de sondas específicas dos loci 22q11.2 e 9q34 para detecção da fusão dos genes bcr-abl, por FISH, foram observados 200 núcleos, tendo sido detectada a respectiva fusão em 100% dos núcleos. A pesquisa do rearranjo bcr-abl no sangue periférico detectou o transcrito bcr-abl b3a2 (p210). Restante estudo molecular para factores de prognóstico de LMA - detecção do transcrito pml/rar e pesquisa de mutações no gene FLT3 - foi negativo.
Análise bioquímica geral mostrou
função renal e hepáticas normais e uma
desidrogenase do lactato (DHL)
marcadamente aumentada – 1590 U/L. A
ecografia abdominal superior mostrou
esplenomegalia ligeira (15,2cm), com fígado com padrão de esteatose, sem lesões ocupantes de espaço e de tamanho normal.
O estudo da coagulação realizado à entrada era normal.
No exame virológico para pesquisa de vírus da hepatite B (VHB), vírus da hepatite C (VHC), vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 (HIV 1/2), vírus Epstein Barr (EBV), vírus Herpes Simplex 1 e 2 (HSV 1 e 2), vírus Herpes Zooster (VZV), Citomegalovírus e Parvovírus, destacava-se a positividade para EBV VCA IgG (87,1 RU/mL), EBV EBNA
IgG (40,9 RU/mL), HSV 1 IgG (>200,0 U/mL), VZV IgG (4077,0 mU/mL).
Perante um quadro mieloproliferativo com hiperleucocitose, decidiu-se introduzir terapêutica citorredutora com Hidroxiureia
(HU) 2g/dia, tendo-se observado uma
citorredução rápida com normalização dos dados hematológicos e o doente teve alta mantendo terapêutica citorredutora.
Dois dias após alta foi reinternado, por dores ósseas intensas que não cediam aos analgésicos convencionais e um quadro de dispneia e insuficiência respiratória. Por
suspeita clínica de tromboembolismo
pulmonar, foi pedido angio-TAC que não confirmou a hipótese proposta e revelou áreas
de consolidação parenquimatosa
bilateralmente, no lobo médio, segmento lingular e em ambas as bases, em provável
relação com alterações de natureza
inflamatória/infecciosa. Iniciou antibioterapia de largo espectro, sem agente isolado mas com boa resposta e com resolução do quadro respiratório.
No dia 2 de Junho, e por se tratar de uma neoplasia mieloproliferativa bcr-abl positiva iniciou-se tratamento com inibidores da tirosina-cinase - Imatinib - numa dose diária de 400mg/dia. Pelo facto de ser um doente jovem com um quadro agressivo complexo, com numerosas células imaturas no sangue periférico, decidiu-se iniciar terapêutica de indução com Citosina-Arabinosídeo (Ara-C)
7
na dose de 1,5g/m2, 12/12 horas e efectuar estudo HLA para pesquisa de dador com vista a transplante alogénico com dador familiar. Após ter completado 3 ciclos de Ara-C mantendo o Imatinib, atingiu Remissão Hematológica e Remissão Citogenética Parcial (3/18 mitoses Ph positivo).
Nessa altura verificou-se existir um dador familiar compatível pelo que o doente foi proposto para transplante.
Em Outubro de 2009 o doente foi internado para realização de alotransplante de progenitores hematopoiéticos periféricos de irmão HLA idêntico e isogrupal. À entrada na unidade de transplante apresentava critérios de
Remissão Hematológica e Remissão
Citogenética Parcial (5/20 mitoses Ph
positivo),
Submetido a regime de condicionamento com Bussulfano e Ciclofosfamida (BuCy2) e profilaxia da doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) com Metotrexato e Ciclosporina, foi realizado o alo-transplante em 15/10/09 com infusão de 5,68x106/Kg de células CD34.
Na reavaliação do 1º mês pós alo-transplante apresentava MO normocelular, sem alterações morfológicas aparentes, o cariótipo de MO era complexo e a pesquisa de transcripto bcr-abl era positiva por RT-PCR. Evidenciou quimerismo completo, havendo apenas um quimerismo misto para linfócitos T com predomínio de linfócitos do dador.
Na consulta de rotina pós-transplante, a 23-11-09, o doente referiu queixas de
lombalgia e apresentava parâmetros
hematológicos compatíveis com progressão da doença: hiperleucocitose (64,45x103/µL) com 26% de blastos, anemia normocrómica normocítica (Hb-11,3 g/dL; VGM-94,9 fL; HGM-31,9 pg) e trombocitopenia
(plaquetas-114x103/µL). Iniciou-se citorredução com HU
(500+500mg/dia) e Imatinib 400mg/dia, e desmame progressivo de ciclosporina. O
estudo do cariótipo revelava cariotipo
complexo com persistência da t(9;22): 50xy, +4, +6, +8, t(9;22), t(9;22) [18]/46xy[2].
Dois dias depois foi internado no CHP
em crise blástica pós-transplante,
evidenciando no hemograma hiperleucocitose
(Leucócitos – 72,36x103/µL) com aumento
das formas blásticas (36%), agravamento da anemia (Hb-11,0 g/dL) e trombocitopenia
(plaquetas-104x103/µL). Apresentava ainda
critérios de síndrome de lise tumoral: insuficiência renal aguda (IRA) (Creatinina: 2,21 mg/dL, Ureia: 135 mg/dL), hiperuricemia (ácido úrico 13mg/dL) e elevação marcada de DHL (1580 UI/L); mantendo dorsalgia bilateral difusa, que agrava com a mobilização e não resolve com anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), tendo havido necessidade de recorrer morfina endovenosa para controlo.
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Tabela 1 – Evolução hematológica após recidiva pós-transplante
Data Leucócitos (x103µL) Blastos (%) Hemoglobina (g/dL) Plaquetas (x103µL) 23/11/2009 (consulta pós-transplante
– inicia Imatinib e HU) 64,45 26% 11,3 114
25/11/09
(internamento e aumenta HU) 72,36 36% 11,0 104
02/12/09 8,72 5,0% 10,0 42 14/12/09 8,41 37,5% 8,7 20 15/12/09 (inicia Dasatinib) 10,11 50% 8,6 34 21/12/09 11,74 20% 9,7 16 23/12/09 5,00 2,5% 6,8 14 30/12/09 (suspende Dasatinib) 1,02 - 12,0 20 02/01/2010 2,41 3,0% 10,7 30 04/01/10 29,24 27,0% 13,4 31 06/01/10 201,66 92,5% 12,0 39
Após medidas para controlar o
síndrome de lise tumoral decidiu-se
aumentar a dose de HU para 2000 mg/dia,
mantendo o Imatinib, tendo havido
diminuição do número de leucócitos mas sempre com presença de células imaturas no sangue periférico. Durante o internamento teve várias intercorrências infecciosas com necessidade de antibioterapia de largo espectro, e suporte com transfusões de concentrado de plaquetas e glóbulos rubros.
Em Dezembro, e por haver de novo progressão da doença (aumento do número de leucócitos – 17,24x103/µL, com 34% de blastos no sangue periférico), suspendeu Imatinib e iniciou Dasatinib 100mg/dia, mantendo HU 1500mg/dia.
Alcançou rápida diminuição do
número de leucócitos e desaparecimento de células imaturas do sangue periférico (tabela 1).
No entanto, o doente desenvolveu um quadro de insuficiência respiratória com sinais de dificuldade respiratória francos, mostrando na TAC torácica derrame pleural bilateral de grande volume, sem sinais de condensação em parênquima pulmonar arejado. Decidiu-se suspender Dasatinib, iniciando corticoterapia e diuréticos em alta dose, e realizou-se toracocentese com rápido alívio sintomático. Esta complicação, descrita como efeito lateral comum da terapêutica com Dasatinib, impossibilitou a
reintrodução do fármaco, tendo-se
9
da doença em poucos dias (Leucócitos – 201,66x103/µL; blastos – 92,5%). Iniciou perfusão de Ara-C 100mg/m2 para controlo da doença, mas o doente manteve-se em progressão e foi decidido manter apenas medidas de suporte e vigilância de sinais de
sofrimento. Em 10-01-2010, ocorreu
agravamento súbito da insuficiência
respiratória e falecimento do doente.
DISCUSSÃO
A LMC é uma neoplasia
mieloproliferativa caracterizada geralmente por uma evolução insidiosa, sendo a maioria dos doentes detectados na fase crónica. A apresentação de LMC em fase blástica é uma entidade rara, representando apenas 0,9% dos doentes com LMC ao diagnóstico nos países ocidentais.12
Ao diagnóstico cerca de 40% dos doentes com LMC são assintomáticos, sendo os sintomas mais comuns de
apresentação a fadiga, letargia e
esplenomegalia.
A esplenomegalia está presente ao diagnóstico na esmagadora maioria dos doentes com LMC (cerca de 95%), variando de apenas ponta palpável até uma massa
ocupando grande parte da cavidade
abdominal; cerca de 50% dos doentes apresentam baço palpável 10 cm abaixo da margem costal, sendo que o tamanho esplénico mostrou em diversos estudos uma
boa relação com o número de leucócitos.15 A
hepatomegalia é menos comum (cerca de 50% ao diagnóstico).
O caso em estudo, de um doente com
hiperleucocitose com cromossoma Ph
positivo em apresentação blástica (MO hipercelular com 46% de blastos ao diagnóstico, com coloração citoquímica compatível com linhagem mielóide) com
dores ósseas, apresenta características
clínicas incomuns, com manifestações
agressivas e atípicas para LMC à
apresentação. A ausência de esplenomegalia palpável ao diagnóstico (apenas detecção ecográfica – 15,2 cm) é rara em doentes com LMC, e torna-se ainda mais incomum perante o número de leucócitos verificado à apresentação (180,95x103/µL), contrariando a literatura existente que relaciona a
leucometria com o aumento do tamanho
esplénico.15
Devido à apresentação blástica
mieloide, em indivíduo de 37 anos, sem sintomas prévios e sem evidência de
alterações hematológicas anteriores, a
primeira suspeita diagnóstica foi LMA de
novo. No entanto, a evidência de t(9;22) nas
200 células observadas nos estudo
citogenético de sangue periférico,
colocaram problemas de diagnóstico
diferencial entre uma apresentação em fase blástica de LMC ou Leucemia Aguda Ph positiva.
10
A t(9;22)(q34;q11), encontrada neste
doente, resultou na formação do
cromossoma Ph, com geração de tirosina-quinase bcr/abl activa. Esta anomalia cromossómica está comummente associada à LMC e LLA. No entanto, estão descritos casos de LMA com positividade para o cromossoma Ph, constituindo cerca de 2% de novos casos de LMA diagnosticados.16,17
A controvérsia mantém-se acerca da origem desta entidade, discutindo-se se representa uma verdadeira leucemia aguda ou apresentação em crise blástica mielóide de LMC. No entanto esta distinção é muito difícil, se não mesmo impossível à luz do conhecimento actual, devido à semelhança de apresentação destas duas entidades e ao escasso número de casos estudados na literatura, normalmente envolvendo estudos com número reduzido de doentes que dificultam a sua validação estatística. Existe actualmente nesta área intensa discussão e investigação.
Critérios clínicos estudados que
sugerem a diferenciação entre LMA Ph positivo e crise blástica de LMC incluem ausência de história prévia de distúrbio hematológico, ausência de evidência de fase crónica ou acelerada de LMC após quimioterapia de indução e inexistência de características clínicas e laboratoriais de LMC, como esplenomegalia e basofilia.18
Na análise destes relatos da literatura encontrou-se dados clínicos conflituantes com o caso abordado, uma vez que apesar de se apresentar sem história prévia de
distúrbios hematológicos, sem
esplenomegalia palpável e basofilia ligeira (2%) ao diagnóstico - características sugestivas de LMA Ph positiva de novo -,
por outro lado, evidenciou resposta
hematológica e remissão citogenética
parcial (17% de metáfases da MO com t(9;22)) com regressão para uma fase crónica após início de terapêutica de indução com Imatinib e 3 ciclos de quimioterapia com ARA-C. No entanto esta resposta foi de curta duração, com rápida recidiva pós transplante, e resistência secundária ao Imatinib, que motivou a introdução de inibidor alternativo de tirosina-quinase (Dasatinib).
No estudo de Chad et al (2007),13
envolvendo doentes com LMA Ph positivo, através de uma análise retrospectiva multi-institucional, estudaram-se características clínicas, analíticas, imunofenotípicas e citogenéticas possivelmente diferenciadoras de doentes com diagnóstico documentado de LMC em fase blástica e LMA Ph
positivo.1 Entre os resultados
estatisticamente significativos, observou-se que os doentes com LMA Ph positivo
apresentavam menos comummente
11
contagem absoluta e percentagem de basófilos no mielograma (0,2% vs 6%) e hemograma (0,6% vs 4,6%), menor rácio mieloide/eritroide no mielograma (mediana 2,0 vs 4,8). Outras alterações citogenéticas major, para além da translocação t(9;22), foram também menos observadas na LMA Ph positivo (70% vs 25%) e em 17% destes doentes com LMA Ph positivo foi expressa a proteína p190bcr-abl, raramente expressa nos doentes com LMC(<1%).13, 19
No caso em estudo, a pesquisa do rearranjo bcr/abl no sangue periférico detectou o transcrito bcr/abl b3a2 (p210), não ajudando portanto na distinção entre uma possível LMA de novo e LMC em crise blástica mielóide ao diagnóstico.
Os rearranjos que codificam para a
proteína p210bcr-abl tornam a LMA
indistinguível da LMC em crise blástica mielóide, enquanto a expressão da p190
bcr-abl
identifica com elevada fiabilidade a verdadeira LMA, também chamada LMA
de novo.8,19 Esta premissa resultou de vários
estudos que identificaram diferenças
significativas nos rearranjos do gene bcr-abl e na consequente expressão proteica nas diferentes leucemias: a proteína p210bcr-abl,
identificada no caso em estudo, é
encontrada em 99% dos casos de LMC, 50-80% dos adultos com LLA Ph positiva e 50% das LMA Ph positivas; por sua vez a proteína p190bcr-abl é encontrada em menos
de 1% dos casos de LMC e nos restantes casos de leucemia aguda Ph positivo.6 A
expressão conjunta de ambas as proteínas (p210bcr-abl e p190bcr-abl) na LMC é muito rara.19,20
Evolução clonal na LMC, definida
como anormalidades cromossómicas
adicionais ao cromossoma Philadelphia, ocorre em 60 a 80% das crises blásticas de LMC,21-23 sendo que as mais frequentemente
observadas são a trissomia do cromossoma 8, cromossoma Philadelphia adicional,
trissomia do cromossoma 19 e
isocromossoma 17q.21,24 Estas alterações
citogenéticas revelaram-se em diversos
estudos significativamente menos
frequentes nos doentes com LMA Ph positivo (apenas 25% dos casos), sendo assim mais um dado a relevar no diagnóstico diferencial.21,24
Estes dados são a favor de uma apresentação blástica mielóide de LMC no caso em estudo, uma vez que o doente evidenciou regressão para uma fase crónica após terapêutica de indução com Imatinib e ciclos de quimioterapia com ARA-C (ainda que de curta duração e sem nunca atingir resposta citogenética completa – à data do internamento para alotransplante para MO apresentava resposta citogenética parcial com 25% de metáfases na MO com t(9;22)).
A aquisição de anormalidades
12
observada, apresentando ao diagnóstico
cariótipo complexo 50xy, +4, +6,
t(9;22)(q34;q41), +17, +der(22), que
evoluiu após terapêutica de indução com Imatinib e transplante alogénico de MO, com aquisição de trissomia 8, mantendo no entanto a t(9;22) – 50xy, +4, +6, +8, t(9;22), t(9;22) [18]/46xy[2]. Por outro lado, coexistência de metáfases normais e metáfases com t(9;22) ao diagnóstico, e
retorno ao cariótipo normal após
quimioterapia de indução, foram sugestivas de LMA Ph positiva,18,25que não se verificou
no caso em estudo, tendo sido detectada a respectiva fusão em 100% dos núcleos no estudo citogenético do sangue periférico.
Devido aos resultados decepcionantes e prognóstico limitado é difícil estabelecer uma terapêutica padrão para a crise blástica da LMC. A sobrevivência média em crise blástica linfoide após tratamento para leucemia linfoblástica aguda varia de 9 a 12 meses, 26 e o resultado para crise blástica
após esquemas de tratamento baseados na Citarabina para LMA é ainda mais curto, com sobrevivências médias entre 3 e 5 meses.27
O único tratamento com possibilidade curativa é o alotransplante de células estaminais hematopoiéticas, no entanto, a cura é rara, com menos de 10% dos doentes a alcançar remissão durável.28
A associação de Imatinib com ARA-C como terapêutica de indução utilizada no doente em estudo não alcançou resposta citogenética completa, mas permitiu atingir resposta citogenética parcial antecedendo o transplante alogénico de MO. No entanto, verificou-se rápida recidiva pós-transplante,
mantendo cariótipo complexo e
apresentação em crise blástica um mês após
transplante, com rápida resistência
secundária ao Imatinib reiniciado após transplante.
A combinação de quimioterapia com Citarabina e Imatinib demonstrou em vários estudos um efeito sinérgico no tratamento de leucemia com cromossoma Philadelphia positivo, com maiores reduções das células leucémicas e com potencial para atrasar a selecção clonal de células leucémicas resistentes.29,30
Estes resultados foram ainda mais evidentes em doentes diagnosticados em fase blástica de LMC sem tratamento prévio com Imatinib, como é o caso do doente em estudo. No entanto, mesmo em casos com resistência parcial, o tratamento combinado com Citarabina e Imatinib pode ser considerado, devido o efeito sinérgico do tratamento combinado.31
Devido a mutações no domínio tirosina-quinase bcr/abl – causa comum de resistência ao imatinib e progressão da doença – foram desenvolvidos novos
13
inibidores alternativos e mais potentes de
tirosina-quinase, como o nilotinib e
dasatinib para o tratamento de indução na crise blástica.32
A resistência ao imatinib é incomum em doentes em fase crónica inicial,
enquanto a incidência estimada de
resistência em dois anos é de 10%-20% em LMC em fase crónica, 40%-50% em fases acelerada e 70%-80% em crise blástica ou LLA Ph positiva.33Alguns doentes falham o
tratamento inicialmente (resistência
primária), enquanto outros perdem uma resposta previamente adquirida (resistência secundária), sendo esta última a mais comum e associada ao desenvolvimento de mutações no domínio bcr-abl.34,35
Em estudo fase II de doentes com
LMC em crise blástica
resistentes/intolerantes ao Imatinib tratados com Dasatinib confirmou-se uma boa resposta a esta terapêutica de salvação,
tendo atingido resposta citogenética
completa 26% dos doentes e 33% resposta
citogenética parcial. Uma resposta
hematológica major foi verificada em 34% dos doentes em crise blástica. O tempo médio para a progressão da doença após início da terapêutica com Dasatinib neste coorte de doentes foi 6-7 meses.36
A comparação destes resultados com o doente em estudo foi dificultada pela curta duração do tratamento (15 dias) devido ao
início de derrame pleural de grande volume que motivou a sua suspensão. No entanto,
verificou-se uma rápida melhoria
hematológica após a introdução deste fármaco (com rápida e intensa redução das formas blásticas) e recidiva agressiva e fulminante após a sua retirada, o que pesa a favor da boa resposta do doente ao fármaco.
A presença de derrame pleural é uma complicação importante no tratamento com Dasatinib, sendo reportada em várias séries frequências até 36% nos doentes em fase blástica mielóide (este grupo de doentes apresentou maior risco de complicações com Dasatinib).36Contrariamente ao descrito
em vários relatos na literatura, que referem melhoria e ausência de recidiva do derrame pleural após interrupção ou redução da dose
do fármaco,36,37 o doente em estudo
apresentou recidiva de derrame pleural de grande volume após a suspensão do
Dasatinib que motivou toracocentese
terapêutica e impediu a reintrodução do fármaco.
No doente em estudo foi utilizado
Dasatinib na dose de 100mg/dia,
procurando um bom compromisso entre os possíveis efeitos laterais e controlo da progressão da doença.
Na avaliação da dose mais eficaz para o tratamento de doentes com LMC resistentes ou intolerantes ao Imatinib, estudo conduzido em 139 centros do
14
mundo, avaliou quatro possibilidades de doses do dasatinib: 100 mg 1x/dia, 50 mg 2 x/dia, 140 mg 1 x/dia ou 70 mg 2 x/dia. O estudo mostrou que, fundamentalmente, em termos de resposta, tanto hematológica
quanto citogenética, os três grupos
obtiveram resultados muito parecidos. A principal diferença observada foi que, na dose de 100 mg 1 x/dia, o perfil de toxicidade foi menor que nas outras modalidades de apresentação, com valor estatístico para anemia, neutropenia e trombocitopenia.38
No entanto, estudos mais recentes identificaram vantagens em termos de resposta hematológica e citogenética no subgrupo de doentes em crise blástica, com a utilização da dose de 70mg 2x/dia,39
realçando a importância de avançar na investigação da dose ideal para este grupo de doentes de alto risco.
Em conclusão, o estudo e discussão deste doente com quadro leucémico cromossoma Ph positivo, que se manifestou de forma agressiva e atípica, com elevado número de formas imaturas mielóides no sangue periférico e resistência a todos os esquemas terapêuticos propostos (inclusive rápida recidiva após transplante alogénico de MO), visa fornecer mais informações a um diagnóstico diferencial entre duas
neoplasias mielóides raras, de mau
prognóstico e má resposta à terapêutica
actualmente proposta: LMA com
cromossoma Ph positivo e LMC com apresentação em fase blástica.
AGRADECIMENTOS
À Dra. Luciana Pinho, pela
disponibilidade e colaboração
disponibilizada.
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