DIOGO FILIPE RIBEIRO MARTINS
Mestrado Integrado em Medicina Dissertação | Artigo de Revisão Bibliográfica
Porto, 2013
PSA - Valor e Limitações no Rastreio, Diagnóstico e
Prognóstico do Cancro da Próstata
Diogo Filipe Ribeiro Martins
Aluno n.º 071001010
Mestrado Integrado em Medicina – 6º Ano Profissionalizante
Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar
Universidade do Porto
Morada: Largo Avenida República Brasil n.º 437
A 1º, S.Sebastião
4835-025, Guimarães – Portugal
diogofrmartins@gmail.com
PSA - Valor e Limitações no Rastreio, Diagnóstico e Prognóstico
do Cancro da Próstata
Dissertação de Candidatura ao grau de Mestre
em Medicina submetida ao Instituto de Ciências
Biomédicas de Abel Salazar
Orientador:
Doutor Nuno Rossano Monteiro Louro
Categoria:
Especialista em Urologia
Assistente Hospitalar
Afiliação:
RESUMO
Introdução. O cancro da próstata é um dos problemas de saúde mais importantes que acometem a população masculina. O teste do Antigénio Específico da Próstata (PSA), utilizado para o rastreio do cancro da próstata, permite efectuar um diagnóstico precoce da doença, apresentando contudo importantes problemas de sensibilidade e especificidade.
Objectivos. Com base na melhor evidência científica disponível, descrever e analisar o papel efectivo do PSA no rastreio, diagnóstico e prognóstico do cancro da próstata
Métodologia. A pesquisa foi efectuada nas bases de dados do Pubmed, Medline e no
The New England Journal of Medicine, tendo para tal sido utilizadas as palavras chave cancro da próstata, PSA, rastreio, diagnóstico, prognóstico.
Desenvolvimento. Estudos recentes demonstraram que a detecção precoce do cancro da próstata não necessariamente melhora a sobrevida global dos doentes, provocando efeitos secundários que comprometem seriamente a qualidade de vida. Este problema é denominado de sobrediagnóstico/sobretratamento e as suas altas taxas de ocorrência vieram a retirar utilidade ao rastreio de larga escala. É reconhecida, efectivamente, capacidade ao teste do PSA no diagnóstico precoce da doença, particularmente quando combinado com os biomarcadores e outros factores clínicos. Quando utilizado em scores de risco com múltiplas variáveis, o teste do PSA revela-se útil no prognóstico e estratificação do risco, podendo detectar recidivas e estimar o fenótipo da doença pré-tratamento.
Conclusão. O rastreio populacional para o cancro da próstata não está recomendado, sendo o rastreio esporádico reservado para o homem bem informado que activamente se envolve na decisão. O papel do teste do PSA no prognóstico do cancro da próstata continua sendo importante, bem como na monitorização e follow-up, particularmente em carcinomas em estadios iniciais. Os novos biomarcadores poderão ter um papel importante num futuro próximo na estratificação do risco e diagnóstico precoce, reduzindo o sobrediagnóstico e sobretratamento.
Palavras-chave:
Cancro da Próstata, PSA, rastreio, diagnóstico, prognóstico, sobrediagnóstico, sobretratamento.
ABSTRACT
Introduction. Prostate cancer is one of the most important and proeminent health problem affecting the male population. The Prostate Specific Antigen (PSA) test used for prostate cancer screening allows an early diagnosis of the disease however, prostate cancer screening has been a controversial matter due to absence of proven efficiency on randomized trials, presenting also important issues on sensitivity and specificity.
Purpose: Based on the best available scientific evidence, describe and analyze the actual role of PSA screening and its efficiency on diagnosis and prognosis of prostate cancer. Methods. The research was based on data obtained on Pubmed, Medline and The New England Journal of Medicine, key words used were prostate cancer, PSA, screening, diagnosis, prognosis.
Discussion. Recent studies have shown that early detection of prostate cancer does not necessarily improve the overall survival of patients, causing side effects that affects greatly the quality of life. This issue is now recognised as overdiagnosis / overtreatment and due to its high rate of occurrence, large scale screening has been losing its importance. PSA test for early detection of the disease, particularly when combined with other biomarkers and clinical factors, has been recognized as an effective method. PSA testing is sometimes useful in prognosis and risk stratification, permits, not only the detection of disease reccurence but also the possibility to plan treatment according to the disease phenotype.
Conclusion. Large scale screening for prostate cancer is not recommended, thus men should be involved in making the decision whether or not to be screened. The role of PSA in the test prognosis of prostate cancer remains important, as well as in monitoring and follow-up, particularly at early stages of the disease. The discovery of a new biomarker may have an important role in the near future for risk stratification and early diagnosis, reducing overdiagnosis and overtreatment.
Keywords:
1. INTRODUÇÃO
O cancro da próstata é hoje visto como um dos maiores e mais importantes problemas de Saúde que acometem a população masculina (1). Na Europa, apresenta uma incidência de 214 casos por cada 1000 homens, sendo a neoplasia sólida mais comum neste continente, superando as incidências do cancro do pulmão e cancro colorrectal (2), representando actualmente a segunda causa de morte por cancro em homens (3). Desde 1985, tem-se relatado um aumento do número de mortes por cancro da próstata na maioria dos países, mesmo em países ou regiões onde o cancro da próstata não é comum (4). Nos Estados Unidos da América, é o cancro mais frequentemente diagnosticado e a segunda causa de morte por cancro em homens; estimou-se que, em 2011, seria diagnosticado em 240.000 homens, causando cerca de 34.000 mortes (5). Afecta homens velhos mais frequentemente, sendo um problema de saúde particularmente importante nos países desenvolvidos, em virtude da maior esperança média de vida; por outro lado, nestes países, cerca de 15% de todos os cancros em homens são cancros da próstata comparados com os cerca de 4% nos países em desenvolvimento (6).
As principais ferramentas diagnósticas para detectar o carcinoma da próstata são o toque rectal, o PSA sérico e a ecografia transrectal (1); o diagnóstico definitivo depende da verificação histopatológica de adenocarcinoma em peças de biópsia ou peças cirúrgicas (1).
A maior parte dos carcinomas da próstata estão localizados na zona periférica da próstata e podem ser detectados por toque rectal, quando o seu volume é de 0,2mL ou maior (1); um toque rectal suspeito é indicação para biopsia prostática uma vez que é preditivo de um carcinoma mais agressivo (7,8).
A ecografia transrectal nem sempre fornece imagens hipoecoicas periféricas clássicas sugestivas de carcinoma da próstata; de facto, a ecografia transrectal a preto e branco não detecta zonas de carcinoma com a devida segurança (9).
Particularmente importante neste contexto é o teste do Antigénio Específico da Próstata (PSA), que se revela útil na avaliação, prognóstico e follow-up da doença e que é, actualmente, o método gold standard, juntamente com o toque rectal, para a detecção precoce do carcinoma da próstata.
A detecção do nível de PSA revolucionou por completo o diagnóstico do carcinoma da próstata (10). O PSA é uma glicoproteína pertencente à família das kalicreínas, com
actividade serina-protease, produzida quase exclusivamente pelas células epiteliais da próstata, estando presente, em condições normais, em concentrações mínimas no sangue de um indivíduo normal. O teste do PSA detecta o nível de PSA no sangue de um homem através uma análise laboratorial; os resultados são normalmente descritos em nanogramas de PSA por mililitro de sangue (ng/mL). Sabe-se que o nível sérico de PSA está frequentemente elevado em homens com carcinoma da próstata, tendo o teste sido aprovado pela FDA (US Food & Drug Administration) em 1986 para acompanhar a progressão da doença em homens já diagnosticados com a doença e, posteriormente, em 1994, pelo mesmo organismo, o teste foi aprovado, em conjunto com o toque rectal, para fazer a pesquisa de carcinoma da próstata em homens assintomáticos.
De salientar que os níveis séricos de PSA podem estar elevados na presença de diversas patologias não malignas, que provoquem alteração da arquitectura prostática normal, conduzindo a uma entrada de maiores quantidades de PSA na circulação, sendo as mais frequentes a prostatite (inflamação da glândula prostática) e a hiperplasia benigna da próstata (particularmente comum na população idosa); não há evidência que estas duas patologias predisponham o indivíduo a carcinoma da próstata, mas é possível estas patologias existirem concomitantemente. Para efeitos práticos, considera-se portanto que o PSA é órgão-específico, mas não cancro-específico (1).
Como variável independente, revela-se um melhor preditor de cancro do que achados suspeitos encontrados com o toque rectal e a ecografia transrectal (11).
Existem vários kits de testes comerciais para a medição de PSA, mas não existem standards internacionais consensuais (12) que permitam uma comparação universal.
2. OBJECTIVOS
Sendo este um tema controverso, é importante definir determinados conceitos, nomeadamente as vantagens e desvantagens do uso rotineiro do teste do PSA como rastreio. Torna-se fundamental perceber as várias particularidades do PSA e as suas aplicações práticas, procurando aumentar as taxas de sensibilidade e, muito importante também, de especificidade, para evitar morbilidade potencialmente evitável.
Proponho-me nesta revisão bibliográfica, de acordo com a melhor evidência científica, a efectuar uma aprofundada análise, crítica e descritiva, da literatura mais actualizada e cientificamente validada que estiver disponível, a fim de poder contribuir com a minha opinião para a discussão científica.
O objectivo do trabalho é a revisão exaustiva e criteriosa toda a informação relevante, a análise de dados, a contraposição de argumentos e resultados de estudos diferentes, procurando proporcionar o melhor padrão de cuidados possíveis de oferecer a estes doentes, cultivando a discussão científica e sumarizando alguns conceitos importantes.
3. METODOLOGIA
A pesquisa de artigos foi efectuada utilizando as bases de dados do Pubmed, Medline e no The New England Journal of Medicine, tendo para tal sido utilizadas as palavras chave
cancro da próstata, PSA, rastreio, diagnóstico, prognóstico.
Foi dada especial preferência a artigos publicados há menos de 10 anos, embora artigos mais antigos também tenham sido utilizados, dada a sua relevância para o tema.
4. DESENVOLVIMENTO
4.1 PSA e Rastreio do Cancro da Próstata
O cancro da próstata é um candidato para a existência de medidas preventivas ou de rastreio, uma vez que possui algumas particularidades importantes: alta prevalência, longo período de latência, dependência endócrina, existência de marcadores séricos (PSA) e a possível detecção histológica de lesões precursoras (13).
O pressuposto de qualquer programa de rastreio é que a detecção precoce e tratamento de cancros assintomáticos poderá levar a uma maior sobrevida, em comparação com o tratamento apenas aquando da apresentação clínica.
Sabe-se que a detecção precoce de carcinoma da próstata poderá não reduzir a probabilidade de um homem falecer devido a esta patologia; há uma grande diferença entre a incidência de cancro da próstata e de mortes devidas directamente a esta doença (1). Quando utilizado no rastreio, o teste do PSA pode ajudar a detectar pequenos tumores perfeitamente assintomáticos, que possuem uma taxa de crescimento tão lenta que muito dificilmente representariam alguma ameaça para a vida do homem; a detecção de pequenos tumores, não necessariamente reduz a probabilidade de um homem vir a falecer por cancro da próstata.
Outra questão pertinente é o facto de que a detecção precoce do cancro, poderá não trazer qualquer benefício para um homem que tem um carcinoma particularmente agressivo e de rápido crescimento, que poderá estar metastizado antes da sua detecção ter sido efectuada.
A maioria dos homens com um nível elevado de PSA não tem de facto carcinoma da próstata; apenas cerca de 25% dos homens que fazem biópsia prostática sugerida por níveis de PSA elevados têm, efectivamente, cancro da próstata (14).
Nos Estados Unidos da América, aproximadamente 90% de todos os carcinomas da próstata são detectados por métodos de rastreio (15). Após a introdução do teste do PSA, o risco de receber um diagnóstico de cancro da próstata praticamente duplicou, desde aproximadamente 9% em 1985 (16) até 16% em 2007 (17). Uma análise de uma série de autópsias sugeriu que 30% dos homens com mais de 50 anos de idade e 70% daqueles com mais de 70 anos de idade têm cancro da próstata oculto (18); vários outros estudos de autópsias de pessoas falecidas por outras causas que não a patologia em causa mostraram que enquanto cerca de 60-70% de homens mais velhos têm carcinoma da próstata detectado histologicamente (19) uma grande maioria desses tumores não irá progredir. Parece evidente que a grande maioria dos homens com diagnóstico de
carcinoma da próstata morre por outras causas; o cancro da próstata é diagnostada em cerca de 15-20% dos homens durante a sua vida, com um risco de morte de cerca de 3% (20).
Inúmeros ensaios randomizados têm vindo a ser efectuados e os resultados publicados. Vários estudos ecológicos e caso-controlo têm vindo a sugerir uma associação entre o rastreio pelo teste do PSA e uma diminuição da mortalidade, mas tais resultados não são concordantes (21-24). Dados do Surveillance Epidemiology and End Results Americano (SEER), têm demonstrado um declínio constante nas taxas de mortalidade por cancro da próstata ajustadas à idade, mas apenas uma diminuição absoluta de 10,4 mortes por cada 100000 homens (17). Modelos matemáticos estimaram que 45 a 70% da diminuição da mortalidade poderá ser atribuída ao rastreio pelo teste do PSA (25).
Dois estudos particularmente relevantes, um Norte Americano e um Europeu, foram recentemente publicados e revelam-se de extrema importância devido à sua robustez e tamanho amostral, concentrando muitas expectativas.
O estudo americano, Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening
Trial, conduzido pelo National Cancer Institute (NCI), envolveu 76.693 homens, foi
desenhado com o objectivo de determinar se determinados testes de rastreio poderiam ajudar a reduzir os números de mortes por vários tipos comuns de cancro. Na componente do estudo sobre o carcinoma da próstata, o teste do PSA e o toque rectal foram avaliados em relação à sua capacidade para diminuir a probabilidade de um homem morrer por cancro da próstata. Os investigadores descobriram que os homens que se sujeitaram a rastreio anual para o cancro da próstata tinham uma incidência maior desta patologia do que no grupo controlo – incidência 22% maior - mas a mesma taxa de mortalidade pela doença (26). De uma forma geral, os resultados sugerem que muitos homens foram tratados por carcinomas da próstata que não seriam detectados durante a sua vida se não tivessem efectuado o rastreio, expondo estes homens, desnecessariamente, aos efeitos secundários dos tratamentos e a toda a componente emocional que o diagnóstico acarreta.
O estudo europeu European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC), envolveu 182.160 homens e comparou as mortes por cancro da próstata em homens aleatoriamente escolhidos para rastreio baseado no teste do PSA com as mortes por esta patologia em homens sem qualquer tipo de rastreio. Tal como no estudo Americano, os homens que foram sujeitos a rastreio para cancro da próstata tiveram uma incidência mais alta da doença do que os homens no grupo controlo – incidência 71% maior – no entanto, a mortalidade pelo cancro da próstata foi mais baixa nos homens que
foram rastreados em comparação com os homens do grupo controlo – mortalidade 20% menor (27).
Relevante referir que foram efectuadas críticas e detectadas falhas importantes nos dois estudos (28, 29): foram descritas taxas de contaminação de 85% no estudo PLCO e de 24% no estudo ERSPC, pré randomização de 44% no estudo PLCO e não cumprimento em 15% no PLCO e 17,4% no ERSPC. Estes factores afectaram ambos os estudos em diferentes níveis, podendo explicar parte dos diferentes resultados obtidos (30).
Uma entidade Americana, a The United States Preventive Services Task Force, analisou a informação fornecida pelos dois estudos, o PLCO e o ERSPC, juntamente com outros estudos, e estimou que por cada 1000 homens entre os 55 e os 69 anos rastreados todos os 1 a 4 anos durante uma década (31):
- 0 a 1 mortes por cancro da próstata seriam evitadas;
- 100 a 120 homens teriam um resultado falso-positivo que conduziria a uma biópsia e cerca de 1/3 dos homens que fizessem uma biópsia iriam experienciar sintomas, pelo menos moderadamente problemáticos, derivados da biópsia;
- 110 homens seriam diagnosticados com cancro da próstata. Cerca de 50% destes teriam complicações causadas pelo tratamento, incluindo disfunção eréctil em 29 homens, incontinência urinária em 18 homens, eventos cardiovasculares major em 2 homens, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar em 1 homem, e morte devida directamente ao tratamento em menos de 1 homem.
4.2 PSA e Diagnóstico do Cancro da Próstata
De uma forma geral, considera-se que quanto mais alto o valor sérico de PSA, maior a probabilidade do indivíduo ter carcinoma da próstata (1). Não existem, no entanto, valores de PSA específicos considerados normais ou anormais. No passado, a maioria dos clínicos considerava valores de 4.0 ng/mL ou mais baixos como normais. Assim, se um homem apresentasse valores de PSA superiores a 4.0 ng/dL, os médicos frequentemente recomendariam a realização de uma biópsia prostática para a determinação da possível presença de carcinoma da próstata. No entanto, vários estudos mais recentes mostraram que alguns homens com cancro da próstata se apresentam com níveis de PSA abaixo de 4.0 ng/dL e que muitos homens com níveis altos de PSA não apresentam a doença (32).
Por outro lado, vários factores podem provocar uma flutuação nos valores de PSA. Por exemplo, as patologias prostáticas inflamatórias ou traumáticas podem alterar bastante
os valores e levar a confusão; as biópsias prostáticas e a cirurgia prostática também provocam um aumento nos níveis de PSA séricos. Por outro lado, alguns fármacos, incluindo finasteride e dutasteride, que são utilizados para tratar a hiperplasia benigna da próstata levam a uma diminuição dos níveis séricos de PSA.
Como existe variabilidade nos processos e metodologia de processamento do teste, também pode ocorrer variabilidade entre laboratórios. Outro problema importante é que a investigação tem vindo a ser efectuada principalmente em populações de homens brancos. Apesar da opinião entre especialistas variar consideravelmente, não existe um claro consenso em relação aos valores óptimos de referência que levem a uma recomendação efectiva para efectuar biópsia prostática em homens de nenhum grupo étnico ou raça. O primeiro valor de PSA elevado não deve imediatamente conduzir a uma biópsia (1); deve haver um seguimento dinâmico, o valor de PSA deve ser verificado passadas algumas semanas sob condições standartizadas (sem ejaculações e manipulações), no mesmo laboratório e utilizando-se os mesmos métodos (33; 34). A necessidade de biopsia prostática deve ser determinada com base no nível de PSA e num toque rectal suspeito; a idade do paciente, as co-morbilidades e as consequências terapêuticas também devem ser tidas em consideração (35). Neste contexto, a estratificação do risco individual tem vindo a assumir um papel muito importante, com vista à redução da realização de biópsias desnecessárias (35).
Após a análise da informação de vários estudos, na década de 90, chegou-se ao consenso de que um valor de PSA sérico superior a 4ng/mL teria valor preditivo para cancro da próstata (36), o que levou, a um aumento considerável na detecção desta patologia (37). Dados mais recentes, referentes à análise de outro tipo de estudos, mais bem desenhados, sugeriram que um valor de cuttoff de PSA sérico de 2.5 ng/dL possui um valor preditivo semelhante ao valor de cuttoff de 4.0 ng/dL (38, 39).
De uma forma geral, efectivamente o que se sabe é que quanto mais alto o valores de PSA, maior a probabilidade de o indivíduo ter carcinoma da próstata; para além disso, uma subida contínua ao longo do tempo no nível de PSA de um indivíduo pode também ser um sinal de cancro da próstata. Homens com mais de 50 anos de idade, com um nível de PSA maior que 4.0 ng/mL têm uma probabilidade de 20 a 30% de terem cancro da próstata, se o valor de PSA se encontrar entre 2.5 e 4.0 ng/mL a probabilidade fica-se nos 27%, se o valor de PSA for superior a 10 ng/mL, a probabilidade do carcinoma da próstata estar presente sobe para 42 a 64% (40).
É relevante salientar que o teste do PSA pode dar origem a resultados falsos-positivos ou a falsos-negativos.
Um resultado falso-positivo ocorre quando o nível de PSA de um homem está elevado e é suspeito, mas não está presente qualquer tipo de carcinoma da próstata; estes resultados podem criar ansiedade para o homem e sua família e dar origem a actos médicos mais ou menos invasivos, como biópsias prostáticas, que encerram alguns riscos. Testes de PSA anormais levam a biópsias que podem, infrequentemente, causar hemorragia, dor ou infecção (41). Como referido anteriormente, apenas cerca de 25% dos homens submetidos a biópsia prostática devido a um nível suspeito de PSA sérico, têm efectivamente cancro da próstata (42).
Por outro lado, os resultados falsos-negativos ocorrem quando o nível de PSA sérico de um homem é baixo, insuspeito, mas na verdade um carcinoma da próstata está presente. Este tipo de resultados podem dar ao homem, sua família e ao próprio médico uma falsa sensação de segurança, atrasando muitas vezes o diagnóstico, tratamento e as possibilidades de cura podem ser seriamente comprometidas.
4.2.1 Optimização da acuidade diagnóstica do PSA
Mais recentemente, os investigadores estão a procurar formas de optimizar o teste do PSA para dotar os clínicos de maior capacidade para distinguir entre condições benignas e malignas, e entre tumores de crescimento lento e rápido, potencialmente letais. Pensa-se que estes poderão aumentar a especificidade da detecção precoce de carcinoma da próstata. Os métodos mais conhecidos encontram-se abaixo listados:
- PSA livre vs PSA total. O rácio PSA livre/total é o conceito mais investigado, estruturado, e aquele que é utilizado com mais frequência na prática clínica para discriminar entre a hiperplasia benigna da próstata e o carcinoma da próstata (1). O conceito que rege este método baseia-se na divisão da quantidade de PSA sérico livre (não ligado a outras proteínas) pelo total de PSA sérico (livre e não livre). Este rácio é utilizado para estratificar o risco em homens com valores de PSA entre 4-10 ng/mL e um toque rectal insuspeito
Num estudo prospectivo multicêntrico, carcinoma da próstata foi encontrado nas biópsias de 56% dos homens com PSA livre/total < 0.10, mas apenas em 8% dos homens com PSA livre/total > 0.25 (43). No entanto, é necessário conhecer alguns conceitos importantes que podem alterar o valor do teste, uma vez que vários factores pré analíticos e clínicos podem influenciar o rácio PSA livre/total, sendo exemplos a instabilidade do PSA livre, as características variáveis dos ensaios e uma próstata muito volumosa (43), que pode conduzir a um efeito de diluição, quando está presente concomitantemente hiperplasia benigna da próstata. Por outro lado, o rácio PSA livre/total
não tem valor clínico com valores de PSA sérico > 10 ng/mL ou no follow-up de pacientes com carcinoma da próstata conhecido (1).
- Velocidade do PSA e templo de duplicação. A velocidade do PSA é a taxa de alteração dos valores de PSA de um homem, expresso em ng/dL por ano. O tempo de duplicação do PSA é o período de tempo ao longo do qual o valor de PSA duplica. Algumas evidências científicas sugerem que a taxa de aumento do nível de PSA de um homem pode ser benéfica na previsão de um possível carcinoma da próstata.
Existem dois métodos principais para se efectuar a medição do PSA ao longo do tempo: o PSAV, definido como um aumento anual absoluto no PSA sérico (44); e o PSADT, que mede o aumento exponencial do PSA sérico ao longo do tempo, reflectindo uma mudança relativa (45). Estes dois conceitos podem ter um papel prognóstico em pacientes com carcinoma da próstata tratado (46), mas possuem utilização limitada no diagnóstico de carcinoma da próstata devido à existência de interferências (volume total da próstata, hiperplasia benigna da próstata), variações no intervalo de medições de PSA sérico e devido aos conceitos de aceleração/desaceleração do PSAV e PSADT ao longo do tempo (1). Estudos prospectivos demonstraram que estas medições não proporcionam informação adicional comparativamente à medição do PSA sérico, isoladamente (47-50).
- Densidade do PSA da zona de transição. Este método baseia-se num cálculo que envolve a divisão do PSA sérico pelo volume da zona de transição da próstata, que corresponde ao componente interior da próstata que circunda a uretra. Algumas evidências sugerem que esta medida poderá ser bastante eficaz, possuindo um papel importante no rastreio do cancro da próstata, aumentando o valor diagnóstico do PSA (51).
- Valores de PSA de referência idade-específicos. Com base no facto de que o PSA de um homem tende a aumentar com a idade, tem sido sugerido que a utilização do PSA idade-específico pode aumentar a eficiência dos testes de PSA. No entanto, este método não foi perfeitamente provado como favorável uma vez que poderá causar um atraso na detecção do carcinoma da próstata em muitos homens. Foi proposto que a utilização de valores de PSA de referência idade-específicos aumentaria as taxas de detecção em homens mais jovens e aumentaria a especificidade dos testes de PSA em homens mais velhos (52); foram reportadas taxas de especificidade de 95% com os seguintes valores de cut-offs:
50-59 anos – 0-3.5 ng/mL 60-69 anos – 0-4.5 ng/mL 70-79 anos – 0-6.5 ng/mL
A superioridade destes valores de referência sobre o valor de cut-off standard de 4.0 ng/mL permanence controverso; num estudo importante de 1994, os resultados mostraram que o valor standard de 4.0 ng/mL seria óptimo para todos os grupos etários (53). A verdade é que valores de cut-off mais baixos em homens mais jovens podem dar origem a biópsias desnecessárias; valores de cut-off mais altos em homens mais velhos, pode diminuir a taxa de detecção do cancro (54).
Todas estas particularidades devem ter tidas em consideração e a tomada de decisão deverá ser efectuada com base no julgamento clínico e na experiência do médico.
- Marcador PCA3. Um método recente é o biomarcador PCA3, crescentemente estudado, detectável no sedimento urinário, obtido após se efectuar três vezes massagem prostática durante a realização de um toque rectal. O score de PCA3 é superior ao PSA sérico e ao PSA livre/total na detecção de carcinoma da próstata em homens com PSA elevado, demonstrando ligeiro mas significativo aumento na predição de biópsias positivas. (55-58). Este score poderá ser utilizado em conjunto com o PSA sérico e outros factores de risco clínico para se tomar decisões de efectuar ou repetir biópsias prostáticas. A principal indicação para o teste urinário do PCA3 tem em vista a determinação da necessidade de repetição de uma biópsia após um resultado inicialmente negativo de uma biópsia prévia, mas o seu custo-efectividade carece ainda de demonstração (1).
- Kalicreína Humana 2 (hK2). Existem evidências promissoras acerca da utilidade clínica deste marcador na avaliação do risco do cancro da próstata, fenómeno que tem vindo a ser estudado com mais pormenor recentemente. Sabe-se que este membro da família genética das kalicreínas regula a actividade do PSA através da clivagem de aminoácidos da forma precursora do PSA, denominada proPSA (59), fenómeno que leva à activação do PSA (60). Foi demonstrado que a expressão de hK2 é mais evidente em tecidos neoplásicos mal diferenciados do que em tecidos normais ou benignos (61, 62). Apesar destes aparentes benefícios, a utilização de hK2 na estratificação do risco do cancro da próstata ainda não foi validada.
- ProPSA. Este novo biomarcador, que corresponde a um precursor inactivo do PSA livre, parece promissor sob o ponto de vista do diagnóstico, na medida em que parece estar mais elevado na sua forma livre em pacientes com cancro da próstata (63),
fenómeno que tem sido utilizado para tentar discriminar entre homens que têm ou não a doença (64). Um estudo importante, demonstrou que houve um benefício importante no diagnóstico com a utilização deste marcador, mesmo em comparação com o método do PSA livre (65). Estas características parecem conferir a este método importante utilidade no futuro, sendo que novos e mais aprofundados estudos serão necessários para determinar a melhor forma de utilizar este novo marcador no contexto do diagnóstico do cancro da próstata.
4.3 PSA e prognóstico do cancro da próstata
A detecção de tumores que não constituem risco para a vida é chamada de “sobre-diagnóstico” e o tratamento desses tumores é considerado “sobre-tratamento”.
O sobre-tratamento expõe desnecessariamente os homens a potenciais complicações e efeitos laterais importantes dos tratamentos para o carcinoma da próstata em estadios iniciais, que incluem a cirurgia e a radioterapia. Os efeitos laterais desses tratamentos incluem incontinência urinária, disfunções vesicais, disfunção eréctil e infecção. Modelos matemáticos estimaram que 23 a 42% de todos os cancros detectados por PSA são sobre-diagnosticados, uma vez que com base na esperança média de vida à data do diagnóstico e devido à história natural do cancro, não seria expectável que o cancro causasse sintomas clinicamente importantes durante a vida do doente (66). O tratamento agressivo desse tipo de tumores está associado com riscos desnecessários de disfunções sexuais, urinárias e vesicais, que podem afectar adversamente a qualidade de vida dos doentes (67).
Dois estudos específicos sobre a qualidade de vida depois do tratamento para o cancro da próstata resultaram em importantes conclusões (68, 69): antes do tratamento, 1 a 2% dos homens era incontinente e 31 a 40% era impotente. Dos 18 aos 52 meses após tratamento, foi reportada incontinência em 6 a 16% dos homens que se submeteram a prostatectomia radical e em 3 % dos que se submeteram a radioterapia. Dos 6 aos 52 meses após o tratamento, foi relatada impotência em homens anteriormente sem este problema, em 83 a 88% dos homens submetidos a prostatectomia radical e 42 a 66% dos homens que realizaram radioterapia. Estes resultados demonstram claramente os efeitos que o tratamento agressivo pode exercer sobre a qualidade de vida dos homens, limitando a sua satisfação com os resultados obtidos.
O importante e robusto estudo Europeu previamente citado, o ERSPC, demonstrou apenas um ganho de 56 quality-adjusted life-years (QALY’s) por cada 1000 homens sujeitos a rastreio pelo teste do PSA (70), o que significa que 23% dos ganhos brutos em
anos de vida seriam contrabalançados por uma perda de qualidade de vida; estes factos levaram à conclusão de que os benefícios do rastreio foram diminuídos pela perda de QALY’s devido a efeitos a longo-termo pós diagnóstico.
É importante referir que a maioria dos efeitos secundários que afectam o trato urinário e a bexiga irão melhorar após alguns anos, mas sintomas substanciais persistem em muitos pacientes até 5 anos após o tratamento (71-73). Apesar dos doentes se poderem adaptar a esses efeitos adversos (74, 75), em parte porque se consideram curados de uma doença particularmente ameaçadora para a vida (aparte o potencial sobre-diagnóstico), ainda referem limitações físicas importantes 5 a 10 anos após o tratamento, em comparação com um grupo controlo de idade semelhante (76-78).
A incidência de tumores da próstata pequenos, bem diferenciados, localizados, tem vindo a aumentar, grande parte devido ao rastreio pelo teste do PSA e aos esquemas de biópsias prostáticas multicore. Esta informação sugere que uma grande parte dos homens com cancro da próstata localizado, clinicamente inaparente, não beneficiariam de um tratamento definitivo, mais ou menos agressivo. Com o objectivo de reduzir o risco de sobre-tratamento neste tipo de doentes, duas estratégias conservadoras de tratamento têm vindo a ganhar terreno e defensores: o watchfull waiting e a vigilância activa (1).
Watchfull waiting é também conhecido como “tratamento deferido” ou “tratamento guiado por sintomas”, e refere-se a uma estratégia conservadora de lidar com o tumor até ao desenvolvimento de progressão local ou sistémica. Assim, o paciente seria tratado para alivio sintomático, por exemplo, com uma ressecção prostática transuretral ou outros procedimentos semelhantes para alivio dos sintomas urinários, ou radioterapia/terapia hormonal para paliar lesões metastáticas. A lógica por detrás deste estratégia é o facto de que o carcinoma da próstata frequentemente tem uma evolução muito insidiosa, é diagnosticado em homens mais velhos, nos quais existe uma alta incidência de co-morbilidades e mortalidade associada (79). Esta estratégia é uma opção no tratamento de pacientes com cancro da próstata localizado e uma esperança de vida limitada ou para pacientes mais velhos com carcinomas menos agressivos (1).
Vigilância activa ou monitorização activa, consiste na tomada de uma decisão activa de não tratar o doente imediatamente após o diagnóstico, e foi concebida com o objectivo de reduzir o rácio de sobre-tratamento em doentes com carcinomas de muito baixo risco, clinicamente confinados. Ao invés, o paciente é colocado sob vigilância apertada e tratado de acordo com determinadas variáveis que classificam progressão da doença (por exemplo, templo de duplicação do PSA curto, biópsias histolopatologicamente com
maior malignidade) (1). Neste caso, as hipóteses de tratamento têm uma intenção curativa, e o tratamento radical e agressivo é uma hipótese em caso de progressão. Dados actuais de um estudo muito recente, de 2012, o Prostate Cancer Intervention
versus Observation Trial (PIVOT), demonstraram que em homens com cancro da
próstata localizado detectados pelo teste do PSA, a prostatectomia radical não diminuiu significativamente a mortalidade, comparada com observação activa, durante 12 anos de follow-up (80). As diferenças absolutas foram inferiores a 3 pontos percentuais.
Outro estudo observacional, demonstrou altas taxas de sobrevivência a 10 anos em homens tratados de uma forma conservadora (81).
A verdade é que o tratamento de carcinomas da próstata em estádios precoces permanece controverso, sendo este facto particularmente marcante para tumores detectados pelo teste do PSA (82). Se por um lado a probabilidade de um homem vir a ter um diagnóstico de carcinoma da próstata é de cerca de 17%, o risco de falecer pela doença é apenas de, aproximadamente, 3%, o que sugere que uma estratégia mais conservadora poderá ser apropriada e beneficiar muitos homens (83, 84).
Estes resultados sugerem que uma abordagem conservadora, especialmente em doentes que se apresentam com valores baixos de PSA e apresentam doença de baixo risco, poderá beneficiar estes doentes. Até cerca dois terços dos homens que tiveram um diagnóstico de carcinoma da próstata possuem um valor de PSA sérico baixo ou um tumor de baixo-risco, mas cerca de 90% são alvo de intervenções precoces, tipicamente cirurgia ou radioterapia (85-88).
O PSA revela-se útil para a estratificação da agressividade do cancro pré-tratamento, quando combinado com outros parâmetros, como o estadio clínico e grau histológico, permitindo estratificar os homens em pacientes de baixo, intermédio e alto risco, contribuindo para a definição das estratégias terapêuticas e aconselhamento dos pacientes em relação ao seu prognóstico (89). Na prática clínica, os clínicos utilizam o PSA como parte de complexos modelos multivariáveis, com o objectivo de calcular a probabilidade do cancro se comportar de uma forma agressiva (90, 91).
Algumas evidências sugerem que uma proporção mais baixa de PSA livre poderá estar associada a um tipo de cancro biologicamente mais agressivo, mas este marcador ainda não foi incorporado nos modelos de estratificação do risco utilizados actualmente (92). O proPSA, uma isoforma do PSA livre, descrita anteriormente, tem-se revelado promissora como um marcador de risco, existindo evidências de que estará associado a um cancro da próstata fenotipicamente mais agressivo (93-95).
após tratamento (96), tendo demonstrado, num estudo, um aumento na predição de carcinomas da próstata de alto grau (97). Este marcador, parece correlacionar-se directamente com o grau e volume tumoral (98, 99), mas a sua utilização como preditor da agressividade ou letalidade do cancro ainda não foi validada (100).
Um estudo recente, mostrou que a densidade do PSA possui valor preditivo importante, sendo útil para determinar a agressividade do carcinoma da próstata, podendo ser utilizado para prever resultados pós cirurgia (101).
4.3.1 PSA no prognóstico de cancros da próstata em estadios precoces
Sabe-se que cancros da próstata em estádios precoces secretam PSA, que poderá ser utilizado para monitorizar a resposta à terapêutica e a progressão da doença, contribuindo para a decisão terapêutica (102), possuindo particular utilidade para prever resultados após prostatectomia radical. Um estudo de 2008, demonstrou que os níveis de PSA pré-operatórios, estavam significativamente relacionados com doença avançada e progressão bioquímica (103).
Uma característica especialmente importante é o facto de que os níveis de PSA podem ser monitorizados, após tratamento do cancro localizado, para a detecção precoce de recorrência da doença, sendo actualmente o meio mais efectivo para tal. Pós-operativamente, a maioria dos homens apresenta um rápido declínio dos níveis de PSA, que deverão ficar indetectáveis no prazo de um mês. Um nível de PSA elevado após um período em que se mostrou indetectável, de uma forma geral, indica a presença de células malignas residuais. O templo de duplicação do PSA (PSADT) tem sido utilizado para estratificar o risco de progressão da doença em homens com PSA em crescendo após tratamento radical (104, 105), demonstrando possuir valor preditivo no seguimento do tratamento para carcinomas da próstata em estádios precoces.
A utilização de terapias hormonais, como a terapêutica de privação androgénica, causa uma diminuição dos níveis de PSA, tanto através própria da regressão tumoral como pela supressão do gene envolvido na transcrição do PSA (106); após esta diminuição, a tendência é para os níveis de PSA estabilizarem ao longo do tratamento. O ponto em que os níveis de PSA se encontram mais diminuídos, ou nadir, parece ser um importante parâmetro de prognóstico, estando associado com a progressão clínica da doença e com a morte (107); um aumento dos níveis de PSA indica crescimento tumoral, reactivação dos receptores androgénicos, o que significa geralmente que estamos perante um cancro da próstata resistente à castração (107).
Estas associações são importantes, apesar de não serem verdadeiramente compreendidas, uma vez que são importantes ferramentas para a monitorização dos
doentes, podendo contribuir para a decisão de instituição de outras terapêuticas adjuvantes e estimar a progressão da doença.
4.3.2 PSA no prognóstico de cancros da próstata em estadios avançados
A utilidade do PSA como factor de prognóstico diminui à medida que o cancro da próstata progride, uma vez que, por um lado, deixa de haver uma relação directa entre o crescimento do tumor e os níveis de PSA, por outro lado, a própria terapêutica de privação androgénica suprime a produção de PSA (108). Esta heterogeneidade leva a uma variabilidade importante na expressão tumoral de PSA, que poderá levar a resultados falsos-positivos ou falsos-negativos nos testes de PSA (109), limitando de sobremaneira a utilidade do PSA à medida que os estadios do tumor avançam.
5. CONCLUSÃO
Desde 1986, data em que os testes para a detecção do PSA sérico foram introduzidos na prática clínica, o diagnóstico precoce e a abordagem do cancro da próstata sofreram uma considerável revolução. Desde então, este tema tem sido alvo de uma intensa pesquisa por parte de diversos quadrantes, e muita informação foi publicada referente às vantagens e desvantagens do teste, aos pontos fortes e fracos deste tipo de ensaio.
De uma forma geral, o teste do PSA contribui para a identificação de homens nos quais uma biopsia prostática pode ajudar a clarificar as dúvidas diagnósticas, possuindo também um importante papel na predição da resposta à terapêutica e na determinação da progressão tumoral.
Os estudos mais recentes, anteriormente citados, demonstraram que o teste do PSA poderá reduzir a probabilidade dos doentes morrerem devido ao cancro da próstata, mas esta aparente vantagem encerra riscos importantes: os conceitos do sobre-diagnóstico e do sobre-tratamento são particularmente evidentes, bem como a percentagem elevada de falsos-positivos que levam a procedimentos desnecessários; o tratamento de cancros da próstata que se não detectados nunca constituiriam risco para a vida e são tratados, com efeitos secundários importantes, que levam a perdas muito importantes da qualidade de vida, são um assunto muito sério, que poderá não comportar uma associação positiva de risco-benefício.
Apesar da aparente vantagem na sobrevida, a realidade é que a maior parte das entidades internacionais ressalvam a importância de se envolver os homens na decisão de rastrear ou não para o cancro da próstata, uma vez que esta aparante vantagem encerra sérios riscos, particularmente aqueles relacionados com o tratamento de cancros da próstata indolentes, que nunca causariam sintomas ou constituiriam risco para a vida do homem. O rastreio em homens com mais de 75 anos não está recomendado, exactamente porque a detecção precoce não apresentaria qualquer impacto na sobrevida.
Com base nos resultados dos dois estudos mais importantes, recentes e robustos, o PLCO e ERSPC, anteriormente citados, a maior parte das sociedades urológicas internacionais concluiu que o rastreio populacional para o cancro da próstata não é apropriado. O rastreio oportunista deverá ser oferecido, com o envolvimento do homem na decisão, através da explicação do teste, da doença e suas particularidades, das
vantagens e desvantagens da detecção precoce da mesma, e a decisão deverá ser tomada na posse de todas estas informações e efectuada de acordo com a vontade do indivíduo.
De salientar, que em relação estes estudos mais recentes, PLCO e ERSPC, provavelmente sera necessário mais tempo e mais informação, para se obter informações importantes, que poderão ser utilizadas no futuro para clarificar algumas situações ainda menos entendidas, com vista à utilização do rastreio em larga escala para o cancro da próstata.
O PSA deverá fazer parte de uma lista importante de factores, como a idade, os sintomas, história familiar, esperança de vida, co-morbilidades, achados do exame físico, que deverão ser integrados como um todo na decisão clínica, explicados ao doente, e será este, eventualmente, que tomará a decisão de fazer ou não o teste.
O PSA actualmente, tem um papel importante como ferramenta de prognóstico para o cancro da próstata em estadios iniciais, sendo muito menos confiável em doença mais avançada, onde deverá ser utilizado com limitações, juntamente com outros factores ou testes de prognóstico.
Os biomarcadores mais recentes poderão assumir um papel importante num futuro próximo, aumentando taxas de sensibilidade e especificidade, sendo necessário mais tempo e investigação para que, definitivamente, a sua utilidade seja comprovada.
AGRADECIMENTOS:
Ao Doutor Nuno Louro, pela orientação, disponibilidade, paciência e espírito crítico, mesmo que os timings nem sempre tenham sido os melhores.
Sendo a Dissertação, por natureza, um processo solitário de exaustiva pesquisa e reflexão, seria por demais impossível realizá-la sem o precioso contributo daqueles que para ela contribuíram, sem o saberem.
Aos meus pais, por todo o apoio e amor, desde todo o sempre, os grandes impulsionadores deste novo princípio, neste fim. Quero retribuir, quero saber como.
À minha irmã Marta, porque uma família deve ser feita assim, como a conheço.
À minha querida Dora, pelo amor, ternura, paciência e bem-querer com que sempre me olhaste. A ti, um agradecimento especial, o maior. Sem ti, não seria assim.
A toda a minha família e amigos, pelo que representam para mim.
5. BIBLIOGRAFIA
1. Guidelines on Prostate Cancer. A. Heidenreich (chair), P.J. Bastian, J. Bellmunt, M. Bolla, S. Joniau, M.D. Mason, V. Matveev, N. Mottet, T.H. van der Kwast, T. Wiegel, F. Zattoni. European Association of Urology 2013.
2. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe 2004. Ann Oncol 2005 Mar;16(3):481-8.
3. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008 Mar-Apr;58(2):71-96.
4. Quinn M, Babb P. Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival, prevalence and mortality. Part I: international comparisons. BJU Int 2002 Jul;90(2):162-73.
5. Siegel R, Ward E, Brawley O, Jemal A. Cancer statistics, 2011: the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 2011;61:212-36.
6. Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000: the global picture. Eur J Cancer 2001 Oct;37(Suppl 8):S4-66.
7. Okotie OT, Roehl KA, Han M, et al Characteristics of prostate cancer
detected by digital rectal examination only. Urology 2007 Dec;70(6):1117-20.
8. Gosselaar C, Roobol MJ, Roemeling S, et al. The role of the digital rectal examination in subsequent screening visits in the European randomized study of screening for prostate cancer (ERSPC), Rotterdam. Eur Urol 2008 Sep;54(3):581-8. Epub 2008 Apr 8. 9. Lee F, Torp-Pedersen ST, Siders DB, et al. Transrectal ultrasound in the diagnosis and staging of prostate cancer. Radiology 1989 Mar;170(3 Pt 1):609-15.
10. Stamey TA, Yang N, Hay AR, et al. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987 Oct;317(15):909-16.
11. Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, et al. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol 1994 May;151(5):1283-90. 12. Semjonow A, Brandt B, Oberpenning F, et al. Discordance of assay methods creates pitfalls for the interpretation of
prostate-specific antigen values. Prostate Suppl 1996;7:3-16.
13. Nelson WG, De Marzo AM, Isaacs WB Prostate cancer. N Engl J Med 2003 Jul 24;349(4):366-81.
14. Barry MJ. Clinical practice. Prostate-specific-antigen testing for early diagnosis of prostate cancer. New England Journal of Medicine 2001;344(18):1373-1377.
15. Hoffman RM, Stone SN, Espey D, Potosky AL. Differences between men with screening-detected versus clinically diagnosed prostate cancers in the USA. BMC Cancer 2005;5:27.
16. Seidman H, Mushinski MH, Gelb SK, Silverberg E. Probabilities of eventually developing or dying of cancer — United States, 1985. Cancer J Clin 1985;35:36-56.
17. Altekruse SF, Kosary C, Krapcho M, et al. SEER cancer statistics review 1975-2007. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2010. 18. Coley CM, Barry MJ, Fleming C, Mulley AG. Early detection of prostate cancer. I. Prior probability and effectiveness of tests. Ann Intern Med 1997;126:394-406.
19. Haas GP, Delongchamps N, Brawley OW, et al. The worldwide epidemiology of prostate cancer:
perspectives from autopsy studies. Can J Urol 2008 Feb;15(1):3866-71. 20. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin 2006;56(2):106-30.
21. Bartsch G, Horninger W, Klocker H, et al. Tyrol Prostate Cancer Demonstration Project: early detection, treatment, outcome, incidence and mortality. BJU Int 2008;101:809-16.
22. Lu-Yao G, Albertsen PC, Stanford JL, Stukel TA, Walker-Corkery ES, Barry MJ. Natural experiment examining impact of aggressive screening and treatment on prostate cancer mortality in two fixed cohorts from Seattle area and Connecticut. BMJ 2002;325:740.
23. Concato J, Wells CK, Horwitz RI, et al. The effectiveness of screening for prostate cancer: a nested case-control study. Arch Intern Med 2006;166:38-43.
24. Collin SM, Martin RM, Metcalfe C, et al. Prostate-cancer mortality in the USA and UK in 1975-2004: an ecological study. Lancet Oncol 2008;9:445-52.
25. Etzioni R, Tsodikov A, Mariotto A, et al. Quantifying the role of PSA screening in the US prostate cancer mortality decline. Cancer Causes Control 2008;19:175-81.
26. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RL, et al. Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of follow-up. Journal of the National Cancer Institute 2012;104(2):125-132.
27. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. New England Journal of Medicine 2012;366(11):981-990.
28. Pinsky PF, Black A, Kramer BS, Miller A, Prorok P, Berg C. Assessing contamination and compliance in the prostate component of the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Trial. Clin Trials 2010;7:303-11.
29. Kerkhof M, Roobol ML, Cuzick J, et al. Effect of the correction for noncompliance and contamination on the estimated reduction of metastatic prostate cancer within a randomized screening trial (ERSPC section Rotterdam). Int J Cancer 2010; 127:2639-44.
30. Andriole GL, Crawford ED, Grubb RI III, et al. Prostate cancer screening in the randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: mortality results after 13 years of
follow up. J Natl Cancer Inst 2012;104:125-32.
31. Moyer VA on behalf of the U.S. Preventive Services Task Force. Screening for prostate cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Annals
of Internal Medicine 2012;
157(2):120–134.
32. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. New England
Journal of Medicine
2004;350(22):2239-2246
33. Eastham JA, Riedel E, Scardino PT, et al; Polyp Prevention Trial Study Group. Variation of serum prostate-specific antigen levels: an evaluation of year-to-year fluctuations. JAMA 2003 May 28:289(20):2695-700.
34. Stephan C, Klaas M, Muller C, et al. Interchangeability of measurements of total and free prostatespecific antigen in serum with 5 frequently used assay
35. Roobol MJ, Steyerberg EW, Kranse R, et al. A risk-based strategy improves prostate-specific antigendriven detection of prostate cancer. Eur Urol 2010 Jan;57(1):79-85.
36. Cooner WH, Mosley BR, Rutherford CL Jr, et al. Prostate cancer detection in a clinical
urological practice by
ultrasonography, digital rectal examination and prostate specific antigen. J Urol 1990;143:1146-52. 37. Brawley OW, Knopf K, Merrill R. The epidemiology of prostate cancer. I. Descriptive epidemiology. Semin Urol Oncol 1998; 16:187-92. 38. Labrie F, Candas B, Dupont A, et al. Screening decreases prostate cancer death: first analysis of the 1988 Quebec prospective randomized controlled trial. Prostate 1999; 38:83-91.
39. Krumholtz JS, Carvalhal GF, Ramos CG, et al. Prostate-specific antigen cutoff of 2.6 ng/mL for prostate cancer screening is associated with favorable pathologic tumor features. Urology 2002;60:469. 40. Brosman SA. Prostate-Specific Antigen Testing. Medscape. Mar 2012; article:457394.
41. Wolf AM, Wender RC, Etzioni RB, et al. American Cancer Society guideline for the early detection of prostate cancer: update 2010. CA Cancer J Clin 2010;60:70-98.
42. Barry MJ. Clinical practice. Prostate-specific-antigen testing for early diagnosis of prostate cancer.
New England Journal of Medicine 2001;344(18):1373-1377.
43. Stephan C, Lein M, Jung K, et al. The influence of prostate volume on the ratio of free to total prostate specific antigen in serum of patients with prostate carcinoma and benign prostate hyperplasia. Cancer 1997 Jan;79(1):104-9.
44. Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, et al. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen levels in men with and without prostate disease. JAMA 1992 Apr 22-29;267(16):2215-20.
45. Schmid H-P, McNeal JE, Stamey TA. Observations on the doubling time of prostate cancer. The use of serial prostate-specific antigen in patients with untreated disease as a measure of increasing câncer volume. Cancer 1993 Mar 15;71(6):2031-40.
46. Arlen PM, Bianco F, Dahut WL, et al; Prostate Specific Antigen Working Group. Prostate Specific Antigen Working Group guidelines on prostate specific antigen doubling time. J Urol 2008 Jun;179(6):2181-5; discussion 2185-6.
47. Heidenreich A. Identification of high-risk prostate cancer: role of prostate-specific antigen, PSA
doubling time, and PSA velocity. Eur Urol 2008 Nov;54(5):976-7; discussion 978-9.
48. Ramirez ML, Nelson EC, Devere White RW, et al. Current applications for prostate-specific antigen doubling time. Eur Urol 2008 Aug;54(2):291-300.
49. O’Brien MF, Cronin AM, Fearn PA, et al. Pretreatment prostate-specific antigen (PSA) velocity and doubling time are associated with outcome but neither improves prediction of outcome beyond pretreatment PSA alone in patients treated with radical prostatectomy. J Clin Oncol 2009 Aug 1;27(22):3591-7. 50. Vickers AJ, Savage C, O’Brien MF, et al. Systematic review of pretreatment prostate-specific antigen velocity and doubling time as predictors for prostate cancer. J Clin Oncol 2009 Jan 20;27(3):398-403.
51. Benson MC, Whang IS, Pantuck A, et al. Prostate specific antigen density: a means of distinguishing benign prostatic hypertrophy and prostate cancer. J Urol 1992;147:815-6.
52. Oesterling JE, Rice DC, Glenski WJ. Effect of cystoscopy, prostate biopsy, and transurethral resection of prostate on serum
prostate-specific antigen concentration. Urology. Sep 1993;42(3):276-82. 53. Catalona WJ, Hudson MA, Scardino PT. Selection of optimal prostate specific antigen cutoffs for early detection of prostate cancer: receiver operating characteristic curves. J Urol. Dec 1994;152(6 Pt 1):2037-42.
54. Lee F, Littrup PJ. The role of digital rectal examination, transrectal ultrasound, and prostate specific antigen for the detection of confined and clinically relevant prostate cancer. J Cell Biochem Suppl. 1992;16H:69-73.
55. Deras IL, Aubin SM, Blase A, et al. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome. J Urol 2008 Apr;179(4):1587-92. 56. Hessels D, Klein Gunnewiek JMT, van Oort I, et al. DD3 (PCA3)-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer. Eur Urol 2003 Jul;44(1):8-15; discussion 15-6.
57. Nakanishi H, Groskopf J, Fritsche HA, et al. PCA3 molecular urine assay correlates with prostate cancer tumor volume: implication in selecting candidates for active surveillance. J Urol 2008 May;179(5):1804-9; discussion 1809-10.
58. Hessels D, van Gils MP, van Hooij O, et al Predictive value of PCA3 in urinary sediments in determining clinico-pathological characteristics of prostate cancer. Prostate 2010 Jan 1;70(1):10-6.
59. Lilja H. Biology of prostate-specific antigen. Urology 2003; 62: 27–33.
60. Kumar A, Mikolajczyk SD, Goel AS, Millar LS, Saedi MS. Expression of pro form of prostate-specific antigen by mammalian cells and its conversion to mature, active form by human kallikrein 2. Cancer Res 1997; 57: 3111–4.
61. Tremblay RR, Deperthes D, Tetu B, Dube JY. Immunohistochemical study suggesting a complementary role of kallikreins hK2 and hK3 (prostate-specific antigen) in the functional analysis of human prostate tumors. Am J Pathol 1997; 150: 455–9.
62. Darson MF, Pacelli A, Roche P, Rittenhouse HG, Wolfert RL et al. Human glandular kallikrein 2 (hK2) expression in prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma: a novel prostate cancer marker. Urology 1997; 49: 857–62.
63. Mikolajczyk SD, Rittenhouse HG. Tumor-associated forms of prostate
specific antigen improve the discrimination of prostate cancer from benign disease. Rinsho Byori 2004; 52: 223–30.
64. Mikolajczyk SD, Catalona WJ, Evans CL, Linton HJ, Millar LS et al. Proenzyme forms of prostate-specific antigen in serum improve the detection of prostate cancer. Clin Chem 2004; 50: 1017–25.
65. Le BV, Griffin CR, Loeb S, Carvalhal GF, Kan D et al. [22]Proenzyme prostate specific antigen is more accurate than total and free prostate specific antigen in differentiating prostate cancer from benign disease in a prospective prostate cancer screening study. J Urol 2010; 183: 1355–9.
66. Draisma G, Etzioni R, Tsodikov A, et al. Lead time and overdiagnosis in prostate specific antigen screening: importance of methods and context. J Natl Cancer Inst 2009;101:374-83.
67. Wilt TJ, MacDonald R, Rutks I, Shamliyan TA, Taylor BC, Kane RL. Comparative effectiveness and harms of treatments for clinically localized prostate cancer. Ann Intern Med 2008;148:435-48.68. Thong MS, Mols F, Kil PJ, Korfage IJ, van de Poll-Franse LV. Prostate cancer survivors who would be eligible for active surveillance but were either
treated with radiotherapy or managed expectantly: comparisons on long-term quality of life and symptom burden. BJU Int 2010;105:652-8.
69. Adolfsson J. Watchful waiting and active surveillance: the current position. BJU Int 2008 Jul;102(1):10-4.
70. Schröder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. New England Journal of Medicine 2012;366(11):981-990.
71. Sanda MG, Dunn RL, Michalski J, et al. Quality of life and satisfaction with outcome among prostate-cancer survivors. N Engl J Med 2008;358:1250-61.
72. Johansson E, Steineck G, Holmberg L, et al. Long-term quality-of-life outcomes after radical prostatectomy or watchful waiting: the Scandinavian Prostate Cancer Group-4 randomised trial. Lancet Oncol 2011;12:891-9.
73. Smith DP, King MT, Egger S, et al. Quality of life three years after diagnosis of localised prostate cancer: population based cohort study. BMJ 2009;339:b4817.
74. Korfage IJ, Hak T, de Koning HJ, Essink- Bot ML. Patients’ perceptions of the side-effects of
prostate cancer treatment — a qualitative interview study. Soc Sci Med 2006;63:911-9.
75. Madalinska JB, Essink-Bot ML, de Koning HJ, Kirkels WJ, van der Maas PJ, Schr.der FH. Health-related quality-of life effects of radical prostatectomy and primary radiotherapy for screen-detected or clinically diagnosed localized prostate cancer. J Clin Oncol 2001;19:1619-28.
76. Johansson E, Steineck G, Holmberg L, et al. Long-term quality-of-life outcomes after radical prostatectomy or watchful waiting: the Scandinavian Prostate Cancer Group-4 randomised trial. Lancet Oncol 2011;12:891-9.
77. Mols F, Korfage IJ, Vingerhoets AJ, et al. Bowel, urinary, and sexual problems among long-term prostate cancer survivors: a population-based study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:30-8.
78. Thong MS, Mols F, Kil PJ, Korfage IJ, van de Poll-Franse LV. Prostate cancer survivors who would be eligible for active surveillance but were either treated with radiotherapy or managed expectantly: comparisons on long-term quality of life and symptom burden. BJU Int 2010;105:652-8.
79. Adolfsson J. Watchful waiting and active surveillance: the current position. BJU Int 2008 Jul;102(1):10-4.
80. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012;367:203-13.
81. Lu-Yao GL, Albertsen PC, Moore DF, et al. Outcomes of localized prostate cancer following conservative management. JAMA 2009;302:1202-9.
82. Cooperberg MR, Broering JM, Carroll PR. Time trends and local variation in primary treatment of localized prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28:1117-23.
83. Thompson I, Thrasher JB, Aus G, et al. Guideline for the management of clinically localized prostate cancer: 2007 update. Linthicum, MD: American Urological Association Education and Research, 2007
84. SEER cancer statistics review 1975–2004. Bethesda, MD: National Cancer Institute, 2007
85. Cooperberg MR, Broering JM, Carroll PR. Time trends and local variation in primary treatment of localized prostate cancer. J Clin Oncol 2010;28:1117-23.
86. Welch HG, Albertsen P. Prostate cancer diagnosis and treatment after the introduction of prostate-specific antigen testing. J Natl Cancer Inst 2009;101:1325-9.
87. Thompson IM, Klotz L. Active surveillance for prostate cancer. JAMA 2010;304: 2411-2.
88. Ganz PA, Barry JM, Burke W, et al. National Institutes of Health State-of-the-Science Conference: role of active surveillance in the management of men with localized prostate cancer. Ann Intern Med 2012;156:591-5.
89. Mohler JL. The 2010 NCCN clinical practice guidelines in oncology on prostate cancer. J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 145. 90. D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D, Blank K et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998; 280: 969–74.
91. Cooperberg MR, Pasta DJ, Elkin EP, Litwin MS, Latini DM et al. The University of California, San Francisco Cancer of the Prostate Risk Assessment score: a straightforward and reliable preoperative predictor of disease
