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Desenvolvimentos recentes do tratamento sistémico do carcinoma hepatocelular

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Academic year: 2021

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MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINA

Desenvolvimentos Recentes do

Tratamento Sistémico do

Carcinoma Hepatocelular

Ludovina Silva Pinto Rocha

M

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Desenvolvimentos Recentes do Tratamento Sistémico do Carcinoma

Hepatocelular

Dissertação de candidatura ao grau de Mestre em Medicina, submetida ao Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto

Autora: Ludovina Silva Pinto Rocha

Aluna do 6º ano profissionalizante de Mestrado Integrado em Medicina Afiliação: Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar – Universidade do Porto Número de estudante: 201403765 Endereço eletrónico: ludovinarocha@hotmail.com

Orientador: Dr. Joana Febra

Assistente Hospitalar de Oncologia no Centro Hospitalar Universitário do Porto Professora Auxiliar Convidada do Instituto Ciências Biomédicas Abel Salazar Afiliação: Hospital Geral de Santo António – Centro Hospitalar Universitário do Porto Endereço: joana.febra@gmail.com

Coorientador: Prof. Dr. António Araújo

Diretor do Serviço de Oncologia no Centro Hospitalar Universitário do Porto Professor Catedrático Convidado do Instituto de Ciências Biomédica Abel Salazar Afiliação: Hospital Geral de Santo António – Centro Hospitalar Universitário do Porto

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Assinatura da autora:

Assinatura do orientador:

Porto, junho de 2020

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i

Agradecimentos

Um obrigado especial à minha orientadora, Dr.ª Joana Febra, pela sua incansável preocupação e atenção, que foram fulcrais na elaboração desta dissertação, orientando-me de forma exímia, não descurando palavras de motivação e quietude tão importantes em momentos de maior ansiedade. Aos meus pais, um agradecimento profundo. Vocês são o meu porto seguro e a força de toda a minha determinação. Foi um percurso longo e muito conturbado, mas juntos conseguimos vencer todos os momentos de adversidade. Mãe, foste professora, amiga e confidente e não podia estar mais orgulhosa de ser tua filha.

Aos meus padrinhos, afilhado Miguel e primas Bea, Matilde e Elisabete um enorme obrigada. Foram a minha alegria e apoio em momentos mais difíceis.

À minha avó Rosa que certamente estará orgulhosa e feliz.

Aos meus amigos Manel, Tati, Inês, Zé, Ribas, Sofia, Di e Francis um obrigado do tamanho do mundo. Foram o meu pilar, ao longo do curso, e permanecerão para sempre cravados no meu coração. Foram a força em momentos de dúvida e insegurança e fonte de alegria em todos os momentos. À Sophie, a minha loira, que me acompanhará para sempre em todas as minhas decisões e batalhas. Por fim, não posso esquecer todos os que se cruzaram comigo, ao longo destes seis anos, e que contribuíram para a construção da mulher que hoje acaba um importante capítulo na sua história. Uma mulher mais forte e capaz de ultrapassar os obstáculos que vão irremediavelmente surgindo, ao longo da vida. Esta caminhada não seria a mesma sem vós. A todos os que amo, um sentido OBRIGADA.

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ii

Resumo

O carcinoma hepatocelular (CHC) corresponde a cerca de 90 % de todas as neoplasias primárias do fígado e, globalmente, é uma das principais causas de morte por carcinoma. Vários são os fatores de risco que contribuem para o seu desenvolvimento, entre eles, o sexo masculino, fibrose hepática, cirrose, infeções nomeadamente por hepatite B e C. É também um carcinoma bastante heterogéneo onde é possível verificar grandes variações intercarcinoma e intracarcinoma. Devido a várias alterações fenotípicas encontradas no CHC, que influenciam a evolução do tumor, o seu diagnóstico acaba por ser bastante tardio, na maioria dos casos, e feito numa fase avançada da doença. Todo este panorama influencia as opções terapêuticas que podem ser aplicadas e que são escassas à data de hoje.

Desde 2007, a introdução do agente molecular dirigido –sorafenib- mudou por completo as opções de tratamento sistémico contribuindo largamente para o aumento da sobrevivência de doentes com CHC em estadios avançados. Durante muito tempo, foi usado como primeira e única linha de tratamento no CHC avançado, mas apesar de se ter tornado o tratamento sistémico standard, a sua aplicação clínica é muitas vezes limitada devido à baixa taxa de resposta, ao limitado benefício na sobrevivência e à elevada toxicidade. Torna-se desta forma crucial a inovação no tratamento sistémico do CHC avançado. Devido ao complexo comportamento deste carcinoma muita investigação endereçada ao tratamento molecular dirigido e à imunoterapia tem sido realizada.

Assim, o paradigma de tratamento tem vindo a mudar, com a realização de inúmeros ensaios clínicos nomeadamente com a utilização do lenvatinib e atezolizumab + bevacizumab como terapêutica adicional à primeira linha de tratamento e regorafenib, cabozantinib,

ramucirumab, pembrolizumab e nivolumab como linhas posteriores de tratamento.

Resultados promissores têm sido alcançados e já se incluem novos tratamentos para o CHC avançado, desde 2017. O principal objetivo deste trabalho é a realização de uma revisão da literatura analisando as informações relativas à eficácia, segurança e mecanismos de ação de novos esquemas terapêuticos recentemente investigados, alguns já colocados em prática no CHC avançado, outros apenas ainda em ensaios clínicos.

Pretende-se também compreender a sua aplicabilidade na primeira e segunda linha de tratamento. Sempre que possível, as novas abordagens serão comparadas com o tratamento convencional.

Palavras-chave: carcinoma hepatocelular, tratamento sistémico, agentes moleculares dirigidos,

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iii

Abstract

The hepatocellular carcinoma (HCC) corresponds to about 90% of all primary liver neoplasms and, globally, it is one of the main causes of death by carcinoma. There are several risk factors that contribute for its development: the gender, liver fibrosis, cirrhosis, infections by hepatitis B and C. It is also a very heterogeneous carcinoma where it is possible to see great intercarcinoma and intracarcinoma variations. Due to estimated phenotypic changes found in CHC, that influence the evolution of the tumor, its diagnosis turns out to be quite late, most of the cases, and it is done at an advanced stage of its development. This whole context influences the therapeutic options that can be put into practice. In hepatocellular carcinoma, there are few therapeutic options that can be used in clinical practice. Since 2007, the introduction of the molecular agent –sorafenib- has completely changed the options for systemic treatment and contributes largely to the increasing of patients’ survival with CHC in advanced stages. For a long time, it was used as the first and only treatment line in HCC, but although it has become the standard systemic treatment, its clinical application is often limited due to the low response rate, to the limited survival benefit and due to high toxicity. Therefore, innovation in the systemic treatment of advanced HCC becomes crucial. Due to the complex behavior of this carcinoma, much research on oriented molecular treatment and immunotherapy has been carried out.

Thus, the treatment paradigm has been changing, with numerous clinical trials giving primacy to Lenvatinib and atezolizumab + bevacizumab as an additional therapy to the first line of treatment and regorafenib, cabozantinib, ramucirumab, pembrolizumab and nivolumab as following lines of treatment.

Promising results have been achieved and new treatments have been implemented in the advanced CHC since 2017. The main goal of this work is to carry out a literature review by analyzing the information regarding the efficacy and safety of new therapeutic schemes, recently investigated, some put into practice in the advanced HCC and others only in clinical trials.

It is also intended to understand its applicability in the first and second treatment lines. Whenever it is possible, new approaches will be compared with the conventional treatment.

Keywords: hepatocellular carcinoma, systemic treatment, targeted molecular agents,

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iv

Lista de Abreviaturas

AE- Adverse event AFP- Alfafetoproteína ALT- Alanina Aminotransferase AP- Asia- Pacific AST- Aspartato Aminotransferase BCLC- Barcelona Clinic Liver Cancer BRAF- Serine/threonine-protein kinase CD8+T- Linfócitos T Citotóxicos CHC-Carcinoma Hepatocelular CP-Child-Pugh DCR-Disease Control Rate EASL- European Association for the Study of the Liver ECOG PS- Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status EHS- Extrahepatic Spread EUA-Estado Unidos da América FDA- Food and Drug Administration FGF- Fibroblast Growth Factor FGFR- Fibroblast Growth Factor Receptor FLT3- Fms-like Tyrosine Kinase Receptor-3 FOLFOX- Regime de quimioterapia com Ácido Folínico + 5-Fluorouracil + Oxaliplatina

GIDEON- Global Investigation of Therapeutic Decisions in Hepatocellular carcinoma and of its Treatment with Sorafenib GLOBOCAN- Global Cancer Incidence, Mortality and Prevalence HFSR- Hand Foot Skin Reaction ICI- Immune Checkpoints Inhibitor IgG4- Imunoglobulina G4 mOS – Median Overall Survival mPFS- Median Progression Free Survival MVI- Microvascular Invasion OMS- Organização Mundial de Saúde ORR- Overall Response Rate OS- Overall Survival PD-1- Programmed Cell Death Protein 1 PD-L1- Programmed Death-Ligand 1 PDGF- Platelet Derived Growth Factor PDGFR- Platelet Derived Growth Factor Receptor PFS- Progression Free Survival RAF1- Serine/threonine-protein kinase RECIST- Response Evaluation Criteria in Solid Tumours RTK- Receptor Tyrosine Kinase TKI- Tyrosine Kinase Inhibitor TTP- Time to Tumor Progression VEGF- Vascular Endothelial Growth Factor VEGFR- Vascular Endothelial Growth Factor Receptor VHB- Vírus da Hepatite B VHC- Vírus da Hepatite C

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Índice

Agradecimentos ... i Resumo ... ii Abstract ... iii Lista de Abreviaturas ... iv Lista de tabelas ... vi Lista de figuras ... vi 1.Introdução ... 1 2. Objetivos ... 3 3. Metodologia ... 3 4. Tratamento sistémico do carcinoma hepatocelular avançado ... 4 4.1 Primeira linha de tratamento ... 5 4.1.1 Sorafenib ... 5 4.1.2 Lenvatinib ... 9 4.1.3 Atezolizumab + Bevacizumab ... 10 4.2 Segunda linha de tratamento ... 11 4.2.1 Regorafenib ... 11 4.2.2 Cabozantinib ... 13 4.2.3 Ramucirumab ... 15 4.2.4 Nivolumab ... 17 4.2.5 Pembrolizumab ... 18 5. Tratamentos sem sucesso ... 19 6. Ensaios clínicos a decorrer ... 19 7. Conclusão ... 21 8. Apêndice ... 24 9. Bibliografia ... 31

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vi

Lista de tabelas

Tabela I- Ensaios clínicos de fase III que não obtiveram sucesso ... 24 Tabela II- Ensaios clínicos de fase III a decorrer ... 25

Lista de figuras

Figura 1- Algoritmo de tratamento segundo a EASL ... 26 Figura 2- Ilustração de immune checkpoints estimuladores e inibitórios ... 27 Figura 3-Alvos principais de tyrosine kinase inhibitors (TKIs) aprovados ... 28 Figura 4- Interação entre VEGF e o ciclo de imunidade ao cancro ... 29 Figura 5- Proposta atual de tratamento para o carcinoma hepatocelular avançado ... 30

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1.Introdução

O CHC corresponde a cerca de 90% de todos os carcinomas primários do fígado.1,2 É a segunda causa de morte por cancro nos países em desenvolvimento e a sexta em países

desenvolvidos.3 Tem uma incidência mundial de aproximadamente 10,1 por 100000 pessoas/ano4

que tem vindo a aumentar e é, particularmente, elevada no sexo masculino.5

Em Portugal, os últimos dados referentes ao projeto GLOBOCAN da OMS, realizado em 2012, sugerem que há cerca de 1000 novos casos/ano com uma incidência global ajustada à idade de cerca de 5 casos/100000 habitantes (8,1 nos homens e 1,7 nas mulheres) e cerca de 900 óbitos/ano.6

Vários são os fatores de risco associados ao desenvolvimento de CHC. A principal causa

de CHC é a cirrose7, independentemente da sua etiologia. As infeções pelos vírus da hepatite B

(VHB) e C (VHC) também estão intimamente relacionadas com o desenvolvimento deste carcinoma. A distribuição do CHC tem vindo a aumentar, mundialmente, devido a um

considerável aumento de VHB e VHC.8 Assim, a ocorrência do CHC é elevada na Ásia e África onde

a prevalência de VHB é muito significativa. Esta também tem vindo a aumentar nos países

ocidentais graças ao VHC.9 Releve-se que há outros fatores de risco adicionais, tais como: idade

avançada, hemocromatose, obesidade, diabetes, défice de alfa-1 antitripsina, doença de Wilson,

consumo excessivo de álcool, tabaco e exposição a aflatoxinas.1,2,5,8–10

Devido à rápida e violenta invasão e progressão do CHC,11cerca de 40% dos doentes

apresenta doença avançada ao diagnóstico.9 Assim, menos de 20% dos doentes com CHC são

selecionáveis para a realização de tratamentos curativos e, graças à heterogeneidade molecular e

fenotípica deste carcinoma, apresentam elevada resistência a tratamentos sistémicos.12 Desta

forma, o tratamento do CHC tem sido um enorme desafio e as opções terapêuticas são escassas

conduzindo a uma taxa de sobrevivência a 5 anos de apenas 3%.13 O tratamento instituído

depende, não só da fase de desenvolvimento do carcinoma, como também da funcionalidade hepática do doente e do seu ECOG performance status (PS).9 Todas estas variáveis, aliadas à

etiologia do carcinoma, à raça do doente, às manifestações clínicas11 e presença de determinados

marcadores tumorais (a AFP é o único marcador tumoral de significado clínico comprovado e a

concentração >20ng/mL em cerca de 60% a 95% dos CHC) 7,14 estão intimamente relacionadas

com o tratamento escolhido e com a resposta individual ao mesmo.

Desta forma, depois de feito o diagnóstico, é preponderante proceder ao estadiamento do tumor. O sistema de estadiamento da BCLC avalia o prognóstico dos doentes com CHC, avalia os doentes em estadio precoce que podem beneficiar de tratamentos curativos e os doentes em estadios avançados que podem necessitar de outros tratamentos. O BCLC analisa, também, o

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estadio do Child Pugh (CP) que avalia a disfunção hepática, o PS do paciente, o envolvimento da

vasculatura e evidência de hipertensão portal.7,8 O estadiamento é fundamental na escolha da

opção terapêutica.

O algoritmo de tratamento segundo a European Association for the Study of the Liver (EASL) está representado, na Figura 1.15 A EASL recorre à classificação BCLC pois esta inclui variáveis prognósticas relacionadas com o estadio do tumor, função hepática, PS e variáveis dependentes do tratamento obtidas de estudos coorte e ensaios randomizados. Tem sido validada externamente em diferentes contextos clínicos e é um sistema que liga o estadio tumoral com a estratégia terapêutica e permite a incorporação de novos avanços científicos na compreensão do prognóstico e gestão do CHC. Visto que a escolha do tratamento depende da classificação BCLC, os doentes com CHC podem ser alocados em 5 classes diferentes (BCLC 0, A, B, C, D). Cada uma dessas classes tem opções terapêuticas distintas. O tratamento sistémico sobre o

qual se refere este trabalho é implementado no CHC avançado, ou seja, BCLC classe C.15

É determinante perceber alguns mecanismos de desenvolvimento do CHC para a pesquisa de novas abordagens terapêuticas eficazes. A angiogénese é crucial na teoria de crescimento, progressão e metastização de tumores malignos e, por isso, a inibição, com agentes moleculares dirigidos (tyrosine kinase inhibitors -TKIs), de pequenas moléculas com potencial angiogénico, como as receptor tyrosine kinases (RTKs), têm contribuído largamente para o tratamento do CHC, entre outros.16

Tem sido cimentada, igualmente, a convicção de que o CHC se desenvolve num ambiente imunossupressor, uma vez que o fígado promove uma tolerância sistémica a antigénios desconhecidos com o objetivo de prevenir reações excessivas a toxinas e antigénios com origem

na circulação sistémica.17 O tratamento com immune checkpoints inhibitors (ICIs) revelou-se,

assim, como a chave no tratamento do CHC, até à data. Para além disso, as células tumorais apresentam mecanismos de resistência adaptativa ao sistema imunológico com expressão de moléculas existentes nas células saudáveis. Através do bloqueio de proteínas, como a PD-1 e a PD-L1 com anticorpos monoclonais, o sistema imune consegue ultrapassar a capacidade do CHC de resistir a respostas imunológicas.17–19 Assim, o tratamento aplicado ao CHC tem sido alvo de diversas pesquisas relativamente a abordagens moleculares dirigidas, bem como a imunoterapia.

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2. Objetivos

Com este artigo de revisão, pretende-se, através da bibliografia publicada, compreender a eficácia e tolerabilidade de múltiplos tratamentos sistémicos que têm vindo a ser investigados e, recentemente, utilizados no CHC avançado. Pretende-se avaliar o sucesso terapêutico das novas abordagens e perceber a aplicabilidade das mesmas, como primeira ou segunda linhas de tratamento. Pretende-se, ainda, apresentar os resultados mais recentes de ensaios clínicos relativos a novos esquemas de tratamento para o CHC avançado.

3. Metodologia

Para a realização deste trabalho, procedeu-se à elaboração da revisão de literatura sobre o tema enunciado, utilizando a plataforma de dados eletrónicos, MEDLINE-PubMed e ClinicalTrials.gov. Foram utilizadas as palavras chave: carcinoma hepatocelular, tratamento sistémico, agentes moleculares dirigidos e imunoterapia, em língua inglesa, isoladas ou combinadas. Com a pesquisa, pretendeu-se selecionar todos os artigos de investigação originais relativamente ao tratamento de primeira e segunda linhas do CHC, já aprovados, ou que se encontram à espera de aprovação, mas que, devido ao seu mecanismo de ação, têm elevada relevância terapêutica. Foram incluídos artigos de revisão que se consideraram pertinentes relativamente ao tema abordado.

Numa primeira avaliação, foram selecionados artigos dos últimos cinco anos, tendo por base o título e os resumos subjacentes à temática em estudo. Dos restantes artigos, procedeu-se a uma leitura criteriosa e foram selecionados todos os artigos com relevância para o tema abordado, recorrendo a artigos mais antigos, sempre que a sua pertinência o justificava.

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4. Tratamento sistémico do carcinoma hepatocelular avançado

O tratamento sistémico para o CHC está indicado no caso de doentes com CHC avançado, não ressecável, sem possibilidade de tratamento locorregional ou que progrediram após este e com função hepática razoavelmente preservada (Child A e B).15,20

De uma forma geral, os tratamentos habitualmente conhecidos como sistémicos em oncologia, incluem a chamada quimioterapia clássica, a terapêutica hormonal, os agentes dirigidos ao alvo e, mais recentemente a imunoterapia. No entanto, as terapêuticas hormonais nunca demonstraram resultados positivos no caso do CHC (por exemplo: tamoxifeno, megestrol) e a quimioterapia, especialmente com agentes como a doxorrubicina, 5-Fluoracilo e combinações com a cisplatina, apresentou sobrevivências medianas muito baixas. Desta forma, o CHC é considerado um tumor refratário à quimioterapia, existindo algumas referências a resistências a determinadas glicoproteínas, para além do facto de doentes com disfunção hepática

apresentarem uma baixa tolerância a estas terapêuticas.21-24

O aparecimento de agentes moleculares dirigidos ao alvo, nomeadamente os anti-angiogénicos (como o Sorafenib, Regorafenib, Lenvatinib), veio alterar, de forma muito positiva, o paradigma do tratamento do CHC avançado. Para além disso, o fígado é naturalmente um órgão imunotolerante que se deve proteger dos estragos autoimunes secundários à carga antigénica que recebe do trato gastrointestinal. A tolerância imunológica no fígado é ainda mais percetível em contexto de doença hepática crónica e inflamação.25

Existe evidência crescente que o CHC pode ser considerado um tumor imunogénico, desenvolvendo-se num ambiente imunossupressor. A inflamação crónica, a etiologia viral e a cirrose envolvidos na formação da maioria destes tumores demonstram uma relação entre a

biologia imune e o desenvolvimento dos mesmos.17 O perfil de expressão genética do tumor

indica que aproximadamente 25% das amostras de CHC manifestam marcadores de uma resposta

inflamatória, que indicam que o tumor responde a imunoterapia.25

A imunoterapia tem recebido muita atenção, nos últimos anos, e, apesar dos seus efeitos não serem visivelmente imediatos, estes acabam por se prolongar. O bloqueio de immune checkpoints constitui um dos principais mecanismos colocados em prática com a imunoterapia e é

extremamente eficiente principalmente com os carcinomas resistentes à quimioterapia.19 PD-1 e

o seu ligante PD-L1 constituem um immune checkpoint com um papel importante na progressão do carcinoma, pois estão envolvidos no desenvolvimento das infeções por VHB e VHC. As células do CHC tendem a expressar PD-L1 que regula a interação com macrófagos hepáticos e células

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CD8+PD-1+ T. Assim, ensaios clínicos que testam a eficácia de anticorpos que bloqueiam PD-1/PD-L1 são fundamentais.17 A expressão elevada de PD-L1 pelas células tumorais e imunes tem estado associada ao desenvolvimento de tumores mais agressivos e é um preditor de recorrência.25 Entre os ICIs, o nivolumab e o pembrolizumab (anti-PD-1) e o atezolizumab (anti-PD-L1) têm mostrado serem seguros e eficazes em ensaios clínicos.19 A via imunológica do PD-1 é responsável pela supressão da ativação de células T 26

e o PD-L1 é o seu principal ligando.27 A ligação do PD-L1 ao seu recetor pode suprimir a migração e proliferação de células T e secreção de mediadores citotóxicos e, desta forma, tornar o doente propenso a carcinomas. O PD-L1 expressa-se maioritariamente nas células de Kupffer e em tecidos tumorais do CHC; estas células exprimem níveis mais elevados deste ligando e as células

CD8+T exprimem níveis mais elevados de PD-1.27 Os inibidores de checkpoints podem reativar

células T específicas do tumor e desenvolver um efeito anti tumoral ao suprimirem a sinalização mediada pelos checkpoints.26 A representação da via imunológica está esquematizada, na Figura 2.27

4.1 Primeira linha de tratamento

4.1.1 Sorafenib

É um TKI oral com propriedades antiangiogénicas28 que atua contra RTKs,16 tais como, o

vascular endothelial growth factor receptor -1; -2 e -3 (VEGFR), o platelet derived growth factor receptor -α; -β (PDGFR),29 representados na Figura 316. Atua, também, contra os recetores c-Kit,

BRAF e FLT328,30,31 e foi aprovado, em 2007, pela FDA como tratamento de primeira linha para o

CHC irressecável, ou seja, estadio C do BCLC com Child A.29 O sorafenib expandiu as opções de tratamento para os doentes com doença avançada com invasão vascular e propagação extrahepática.32

O ensaio clínico SHARP, fase III, multinacional, randomizado, duplamente cego, controlo-placebo foi concebido para avaliar os benefícios do Sorafenib em doentes com CHC mensurável e

avançado que não receberam tratamento sistémico anterior à administração deste fármaco.33

Neste ensaio clínico, participaram 602 doentes que, de forma randomizada, pertenciam ao grupo

do sorafenib, os quais ingeriam 400mg do fármaco duas vezes por dia, ou ao grupo placebo28. Os

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ou mais tumores que podiam ser medidos com precisão de acordo com RECIST34 e uma esperança

de vida de pelo menos 12 semanas. Os doentes tinham uma função renal e hematológica adequadas.35

Para perceber quais as características de cada doente que influenciavam a eficácia e segurança do fármaco foram realizadas análises a subgrupos específicos para uma melhor compreensão da ação do mesmo perante os mais variados domínios. Assim, os principais subgrupos analisados foram divididos em: etiologia do CHC (VHC, VHB e relacionada com álcool); carga tumoral definida como microvascular invasion-MVI- e/ou extrahepatic spread- EHS (53%

dos doentes apresentavam EHS 28); PS (cerca de 92% dos doentes tinham um PS ≤128); o estadio

tumoral de acordo com o sistema BCLC (no SHARP cerca de 82% dos doentes tinham doença

avançada de acordo com este sistema de classificação28) e tratamento prévio ao Sorafenib.33

Uma análise global do ensaio clínico permite verificar uma diferença estatisticamente significativa relativamente à median overall survival (mOS) nos grupos de sorafenib (10,7 meses) vs placebo (7,9 meses), time to tumor progression (TTP) (5,5 vs 2,8 meses, respetivamente) e disease control rate (DCR) (43% vs 32%, respetivamente).33

Analisando os diferentes subgrupos criados, constatamos que, no domínio da etiologia do tumor, quando o CHC é causado por VHC, doentes tratados com sorafenib têm uma mOS (14 vs 7,4 meses), TTP (7,6 vs 2,8meses) e DCR (44,2% vs 29,6%) superiores aos doentes que receberam placebo. Quando a etiologia se deve a VHB, obtém-se um valor de OS superior com o tratamento sorafenib do que com o placebo (9,7 vs 6,1 meses). Contudo, obtém-se um TTP menor com sorafenib quando comparado com o placebo (2,7 vs 4,2 meses) e um DCR similar (34,4% vs 32,1%). Para além disso, os valores eram inferiores aos verificados no subgrupo do VHC.33 É importante ressalvar que o subgrupo VHB era mais pequeno do que os outros subgrupos e 56,3% dos doentes a realizar sorafenib tinham PS de 1 ou 2, enquanto que, a maioria dos doentes que

receberam placebo, tinham PS de 0.33 Os valores baixos da taxa de sobrevivência podem dever-se

ao facto do CHC provocado por VHB ser mais agressivo e ter pior prognóstico quando comparado com o CHC secundário ao VHC que é muito mais prevalente na europa ocidental e EUA. Os doentes, que participam no ensaio SHARP, são provenientes da europa e América do norte, central e sul.33

No subgrupo da etiologia alcoólica, os valores de mOS, TTP e DCR foram superiores no grupo a realizar sorafenib vs placebo.33

Quando analisado o domínio de carga tumoral, foram avaliados os subgrupos de doentes com MVI e EHS ausentes, com MVI e EHS presentes, com MVI presente ou ausente e com EHS presente ou ausente. Em cada subgrupo, os doentes a realizar sorafenib alcançaram mOS, TTP e DCR superiores aos alcançados pelo grupo placebo. No entanto, os melhores resultados foram

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7

obtidos no subgrupo de doentes com MVI e EHS ausentes. Neste caso, os doentes tratados com sorafenib adquiriram melhores mOS (14,5 vs 10,2 meses), TTP (9,6 vs 4,3 meses) e DCR (48,9% vs

27,8%) quando comparados com o grupo a receber placebo.33

Ao longo da análise do ensaio clínico, quando investigado o domínio do PS, também se verificaram melhores resultados em todos os parâmetros no grupo sob a terapêutica do sorafenib. Foram descritas melhores respostas ao tratamento quando os doentes apresentavam um PS=0. O mesmo se verificou no domínio do estadio tumoral, segundo o sistema BCLC. Doentes na categoria BCLC C, ou seja, estadio avançado, sob sorafenib, conquistaram mOS (9,7 vs 7 meses), TTP (4,9 vs 2,8 meses) e DCR (42% vs 29,4%) superiores aos atingidos com placebo. Os doentes que tinham realizado tratamentos curativos antes da introdução do sorafenib também

obtiveram resultados superiores aos atingidos com placebo.33

A incidência dos adverse events (AEs) foi similar em todos os subgrupos. Os AEs mais frequentemente relatados foram diarreia, fadiga, anorexia e hand foot skin reaction (HFSR). A

incidência dos AEs de qualquer severidade no grupo do sorafenib e no grupo placebo foi de 71,9-84,9% e 43,2-60,7%, respetivamente.33 Num estudo multicêntrico foi verificada uma diferença

significativa entre os doentes que apresentavam HFSR e os que não apresentavam este efeito adverso. Os doentes com HFSR tinham uma melhor taxa de sobrevivência (p< 0,001). O tempo médio de sobrevida foi de 487 dias, nos doentes que apresentavam o AE, e 292 dias para os restantes.36

De referir que os marcadores hepáticos também são utilizados em diferentes sistemas de classificação para uma medição apropriada de lesão hepática e do estadio tumoral que vão ter implicações no tratamento do CHC. Assim, foi realizada uma análise exploratória de subgrupos criados a partir do ensaio clínico SHARP. Neste estudo, os doentes foram agrupados de acordo com as suas concentrações basais de ALT/AST, AFP e bilirrubina e não existiram diferenças nas características basais entre o grupo a realizar sorafenib e o grupo placebo. Concentrações elevadas de aminotransferases, AFP e bilirrubina estavam associadas a uma doença mais agressiva, comprovada pela diminuição de mOS e TTP e uma menor DCR. É particularmente importante referir que doentes no grupo placebo com AFP>400ng/mL apresentavam uma evolução muito agressiva da doença com uma DCR baixa e curtos TTP e mOS (6 meses). Doentes com concentrações basais elevadas dos marcadores hepáticos tiveram mOS e TTP mais curtos e DCR mais baixa do que os verificados nos doentes com concentrações basais normais dos mesmos, independente do grupo de tratamento a que pertenciam. Foram obtidos melhores resultados no grupo a realizar sorafenib. Durante o tratamento, o sorafenib não alterou de forma significativa os níveis de bilirrubina total comparados com o placebo. Os AEs reportados pelos doentes a receber sorafenib eram predominantemente nível 1 ou 2 (ligeiros). AEs de níveis

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superiores foram descritos por 35% dos doentes a realizar sorafenib e por 15% dos doentes no grupo placebo. O AE mais frequentemente encontrado no grupo do sorafenib e no grupo placebo foi HFSR com incidências de 8% e <1%, respetivamente.37 O impacto positivo do sorafenib na melhoria da sobrevida e no atraso da progressão do tumor foi confirmado na fase III do ensaio clínico Asian Pacific (AP), realizado na China, Coreia do Sul e Taiwan.33 Neste ensaio clínico, onde se inscreveram 271 participantes, apenas 226 sofreram o processo de randomização38, 95% dos doentes tinham doença avançada segundo o sistema de

classificação BCLC, 68% dos doentes apresentavam EHS 28 e 97% tinham uma função hepática

Child A.39 A mOS dos doentes no grupo do sorafenib e no grupo placebo atingiu os 6,5 meses e 4,2 meses, respetivamente.28,38 O TTP no grupo do sorafenib e no grupo placebo foi 2,8 meses e 1,4 meses, respetivamente. A incidência dos AEs de qualquer severidade foi de 81,9% no grupo de sorafenib e de 38,7% no grupo placebo. O AE mais frequentemente relatado no grupo a realizar sorafenib foi HFSR.38 Nas áreas, onde o ensaio decorreu, a infeção por VHB é endémica e 165 de 226 doentes incluídos no estudo estavam infetados com VHB. A análise do estudo mostrou que sorafenib melhorou os valores de mOS (5,9 vs 4,1 meses) e TTP (2,8 vs 1,4 meses), quando comparado com o placebo, nos doentes com CHC relacionado com VHB. Os resultados obtidos foram diferentes dos retirados do ensaio SHARP.33 Visto que, nos ensaios clínicos SHARP e AP foram incluídos participantes na sua grande maioria com função hepática Child A e, uma vez que, na prática clínica o diagnóstico do CHC é muitas vezes feito quando o doente apresenta disfunção hepática (Child-B e Child-C), foi realizado um estudo prospetivo com o intuito de avaliar e comparar a OS e tolerância ao sorafenib por uma coorte de doentes Child-B e por uma coorte de doentes Child-A. Foram estudados prospectivamente 130 doentes e a mOS foi de 10 meses. Participantes Child-A obtiveram uma

mOS superior (12meses vs 6 meses) aos de Child-B.39 Os valores anteriormente mencionados

foram melhores do que os descritos na literatura, com exceção dos conseguidos com o estudo

prospetivo GIDEON, no qual, a mOS nos doentes Child-A foi de 13,6 meses.40 Num outro estudo prospetivo, que incluía apenas doentes Japoneses, a mOS no grupo Child-A e Child-B foi de 13,4 e 7,4 meses, respetivamente, e os participantes Child-A experienciaram menos AEs severos do que os participante Child-B (77,5% vs 91,6%).41 Assim, o Sorafenib constitui um agente molecular dirigido com uma eficácia modesta e, por isso, torna-se importante o desenvolvimento de novos, melhores e mais efetivos agentes para o tratamento do CHC avançado.42

(19)

9

4.1.2 Lenvatinib

O Lenvatinib é um TKI oral que inibe os VEGFR 1-3, os FGFR 1-4, o PDGF α, KIT e RET,43,44representados na Figura 3.16 A dupla inibição das vias do VEGF e FGF nas células endoteliais e tumorais resulta numa supressão concomitante da atividade dos fatores envolvidos

na angiogénese e no crescimento tumoral.4

O Lenvatinib teve o seu uso aprovado, recentemente (2018), no Japão, na União Europeia

e nos EUA45, para o tratamento do CHC graças a uma série de ensaios clínicos, entre os quais, o

ensaio global fase III REFLECT foi o mais importante.16 Um ensaio aberto, fase III, multicêntrico de

não inferioridade recrutou 954 doentes com CHC irressecável que não tinham recebido tratamento prévio para a doença avançada. Os participantes eram oriundos de 20 países, distribuídos por regiões da Ásia-Pacífico, Europa e América do Norte. MVI, EHS, ou ambos, o PS (0 ou 1) e o peso (<60 kg ou ≥60kg) foram considerados fatores estratificadores para os doentes

receberem lenvatinib oral (12mg/dia se peso ≥60kg e 8mg/dia se peso <60kg46,47) ou sorafenib, 400mg duas vezes por dia, em ciclos de 28 dias. As características basais eram similares entre os dois grupos de tratamento, exceto na etiologia VHC (mais doentes com VHC no grupo sorafenib) e nas concentrações de AFP.48 O lenvatinib mostrou não-inferioridade em termos de OS comparado com o sorafenib. A mOS foi de 13,6 meses para o grupo lenvatinib e 12,3 meses para o grupo sorafenib. Doentes com concentrações basais de AFP<200ng/mL tiveram melhor OS do que os que tinham concentrações ≥200ng/mL, em ambos os grupos. É de referir que mais doentes tinham níveis basais <200ng/mL no grupo sorafenib. Lenvatinib expôs melhorias estatisticamente significativas na progression free survival (PFS), no TTP (8,9meses vs 3,7 meses) e na overall response rate (ORR) quando comparado com o sorafenib. Os AEs, de qualquer nível de severidade, mais frequentes no grupo lenvatinib, foram a hipertensão (42%), a diarreia (39%), a perda de apetite (34%) e a perda de peso (31%). No grupo de sorafenib, os mais comuns foram a HFSR (52%), a diarreia (46%), a hipertensão (30%) e a diminuição do apetite (27%). Os AEs de grau 3 ou superior ocorreram a taxas similares nos grupos do lenvatinib e sorafenib: 3,2 episódios/por doente/por ano e 3,3

episódios/por doente/por ano, respetivamente.48 Portanto, o lenvatinib foi aprovado para utilização em primeira linha para o tratamento de CHC avançado, após demonstração de não-inferioridade versus Sorafenib.

(20)

10

4.1.3 Atezolizumab + Bevacizumab

O atezolizumab é outro anticorpo anti-PD-L1 e o bevacizumab é um anticorpo monoclonal que inibe a via de sinalização do VEGF. É fundamental sublinhar o papel do VEGF na angiogénese e na evasão do tumor à resposta imunológica (regula, negativamente, a ativação de células T inibindo a maturação de células dendríticas, diminuindo a infiltração de células T no tumor e aumentando a produção de células inibitórias, como as células supressoras derivadas de mielóides e as células T reguladoras), representada na Figura 4.49 Ambos os fármacos isolados apresentam mecanismos de ação fundamentais para o combate ao CHC avançado. Tendo em consideração esta premissa, testou-se a eficácia e tolerabilidade do uso combinado dos dois

fármacos, no tratamento do CHC irressecável, em dois estudos randomizados.49

No ensaio clinico de fase Ib, doentes com CHC irressecável foram distribuídos, aleatoriamente, para receber apenas atezolizumab ou uma combinação dos dois fármacos. Os resultados demonstraram que, os doentes a realizarem os dois fármacos, apresentavam um aumento significativo da mPFS (5,6 meses vs 3,4 meses). Os resultados obtidos foram semelhantes, nos diferentes subgrupos observados e, através da sua análise, foi possível verificar que o tratamento anti-VEGF melhora, significativamente, a eficácia de anti-PD-L1 e a combinação de ambos os tratamentos parece ser necessária para a aumentar a imunidade no combate ao CHC.49,50

No ensaio clinico IMbrave 150, fase III, aberto, global foram admitidos doentes com CHC irressecável que não tinham recebido tratamento sistémico prévio. Após sofrerem processo de randomização, 336 doentes realizaram tratamento com atezolizumab + bevacizumab (1200mg iv+15mg/kg iv, a cada 3 semanas) e 165 doentes realizaram sorafenib (400mg, duas vezes por dia). Verificou-se uma melhoria estatisticamente significativa na mPFS, no grupo a realizar a combinação de fármacos (6,8 meses vs 4,3 meses). Relativamente à segurança, AEs graus 3 ou 4

foram identificados em 57% dos doentes a realizarem atezolizumab + bevacizumab e 55% dos

doentes que receberam sorafenib. No grupo experimental, 15,2% dos doentes apresentou hipertensão graus 3 ou 4. No entanto, outros AEs de maior severidade foram infrequentes. A tolerabilidade da combinação de fármacos foi consistente com o perfil de segurança de cada agente.20,51

Assim, com os resultados obtidos com o estudo IMbrave 150, a combinação atezolizumab + bevacizumab tem potencial para ser, no futuro, utilizada no tratamento de primeira linha do CHC irressecável.51

(21)

11

4.2 Segunda linha de tratamento

Durante cerca de 10 anos, após o aparecimento do Sorafenib para o tratamento de 1ª linha do CHC avançado, não existia qualquer opção terapêutica, aquando progressão da doença.

4.2.1 Regorafenib

O regorafenib, cujo uso foi clinicamente aprovado, em 201752, é estruturalmente

semelhante ao sorafenib. No entanto, tem uma atividade farmacológica mais potente e um perfil de alvo molecular diferente, bloqueando a atividade de várias proteínas kinases envolvidas na regulação da angiogénese tumoral (VEGFR 1, 2, 3 e TIE2), na oncogénese (KIT, RET, RAF1, BRAF) e

no ambiente tumoral (PDGFR e FGFR),53representadas na Figura 3.16 Este fármaco já tinha

demonstrado atividade farmacológica mais forte do que o sorafenib em estudos pré-clinicos.54

O RESORSE foi um ensaio clínico de fase III randomizado, duplamente cego, placebo-controlo, internacional, que contemplava 21 países da América do Norte, América do Sul, Europa, Ásia e Austrália.54 Incluía adultos com CHC, com função hepática Child A, estadio B ou C do

sistema de classificação BCLC53,55 que tinham realizado sorafenib como tratamento de primeira

linha e toleravam o mesmo (≥400 mg/dia ao longo de pelo menos 20 dias dos últimos 28 dias de

tratamento) e em que o CHC progrediu mesmo sob esta terapêutica.54 Os doentes foram

estratificados de acordo com a região geográfica (Ásia vs resto do mundo), PS (0 ou 1), MVI (sim

ou não), EHS (sim ou não) e nível de AFP (<400ng/mL ou ≥400ng/mL).54,55 Os doentes realizaram,

oralmente, 160mg de regorafenib ou placebo durante 3 semanas, em ciclos de 4 semanas.54,55,56

843 doentes foram rastreados, 573 foram inscritos e randomizados e destes 99% iniciaram o

tratamento.54 Os grupos de tratamento eram semelhantes em relação às características

demográficas de base, à carga tumoral, ao PS, à etiologia e severidade da doença hepática.54 Foi

também avaliado o padrão de progressão do CHC durante o tratamento com sorafenib, nos dois grupos, porque alterações neste parâmetro têm demonstrado evidências na influência e alteração dos resultados de estudos de tratamento de segunda linha. Em ambos os grupos, a mediana do tempo desde a descontinuação do sorafenib até ao início do tratamento em estudo foi de 0,9

meses, no grupo regorafenib e no grupo placebo.54

O regorafenib melhorou a OS e foi verificada uma mOS de 10,6 meses no grupo a realizar regorafenib e uma mOS de 7,8 meses no grupo placebo.53,54 A melhoria na OS foi mantida em

(22)

12

tolerantes ao sorafenib e elegíveis para tratamentos de segunda linha, a sequência sorafenib-regorafenib resultou numa mOS de 26 meses, e a sequência sorafenib-placebo traçou uma mOS

de 19,2 meses.53,57 A diferença entre os grupos de tratamento (regorafenib vs placebo) desde o

início do tratamento com sorafenib, até à morte, foi semelhante nos subgrupos de Asiáticos e não asiáticos.57

A análise de exposição-resposta nos doentes tratados com regorafenib mostrou uma eficácia similar em toda a faixa de exposição prevista no ensaio RESORCE, depois de considerar os fatores de risco basais (PS, níveis de AFP e função hepática para OS e idade para TTP).58Assim,

aumentar a exposição de regorafenib não resulta num aumento significativo da OS e TTP.58

Todos os doentes, a realizar o fármaco, apresentaram AEs e, no grupo placebo, só surgiram apenas em 93% dos participantes. Os mais comuns clinicamente relevantes, ou seja, grau 3 ou 4, foram hipertensão (15% no grupo regorafenib vs 5% no grupo placebo), HSFR (13% vs 1%), fadiga (9% vs 5%) e diarreia (3% vs 0%).54 Como se observou em estudos anteriores com sorafenib, o início precoce de toxicidade dermatológica, resultante do tratamento com

regorafenib, correlacionou-se com melhores resultados.53

Das 88 mortes (AEs grau 5) que ocorreram durante o estudo, 2% estiveram relacionadas com o estudo, no grupo do regorafenib e 1% das mortes relacionadas com o estudo, no grupo placebo, ocorreram por falência hepática (não houve diferença clinicamente significativa nos AEs

grau 5).54No que respeita à segurança, mais doentes no braço do regorafenib tiveram

interrupções no tratamento ou redução de doses (54% vs 10%) e, também, descontinuação graças

a AEs (10% vs 4%).53,54,55 Os principais AEs que mais frequentemente condicionaram

descontinuação do tratamento foram o aumento da concentração de AST55, ALT e HFSR.54 Não

existem diferenças clinicamente significativas entre o braço experimental e o placebo.54

Uma análise retrospetiva de 5 participantes do ensaio RESORCE e de 6 participantes do ensaio aberto EAP (programa de acesso expandido do regorafenib implementado para uso compassivo), que tinham tolerado anteriormente o sorafenib e que tinham progredido sob a

terapêutica, foi realizada e a DCR foi de 72,7%.52 Não ocorreram mortes associadas ao tratamento

e todos os AEs relacionados com o tratamento foram melhorados com redução ou interrupção do

reforafenib.52Saliente-se que 5 dos 11 participantes mostraram diminuição dos níveis de

albumina.52

Por último, é importante referir que uma análise de subgrupos de participantes que receberam 800mg/dia de sorafenib como última dose (dose recomendada de sorafenib diária) mostrou que a mOS foi de 10,6 meses para o regorafenib e 7 meses para o placebo. Uma análise do subgrupo que recebeu <800mg/dia expôs que a mOS foi de 10,6 meses para o regorafenib e 8,5 meses para o placebo. Não houve diferenças estatisticamente significativas e observou-se um

(23)

13

benefício clínico, independentemente da última dose de sorafenib.57 O fármaco demonstrou um

benefício no TTP em relação ao placebo, independentemente do TTP alcançado com o

tratamento anterior com sorafenib.57 Não existiram diferenças pronunciadas na frequência dos

AEs nos subgrupos de doentes baseados na última dose de sorafenib recebida. A fadiga foi o AE mais comum entre os doentes tratados com regorafenib que receberam 800mg/dia de sorafenib como última dose. As taxas de AEs grau 3 ou 4 nos doentes tratados com regorafenib foram de 64% vs 71% nos doentes que receberam 800mg/dia e <800mg/dia, respetivamente. As taxas de alterações hepatobiliares foram semelhantes independentemente da dose de regorafenib. No

grupo placebo, foram superiores.57 O aumento da bilirrubina (graus 3 e 4), pareceu ser mais

comum entre os doentes tratados com regorafenib, cuja última dose de sorafenib foi de <800mg/dia (14% no grupo regorafenib vs 8% no grupo placebo). O aumento da AST com severidade graus 3 ou 4 ocorreu com uma taxa semelhante nos 2 grupos de tratamento, independentemente da última dose de sorafenib. As taxas de aumento da ALT com severidade 3 ou 4 foram baixas em ambos os grupos e, também, independentes da última dosagem do fármaco de primeira linha.57

Assim, o Regorafenib tornou-se a primeira e única opção terapêutica de 2ª linha de tratamento sistémico, após progressão sob Sorafenib apresentado esta sequenciação de tratamentos, uma sobrevivência global de 26 meses.

4.2.2 Cabozantinib

O cabozantinib é um TKI oral. Inibe os VEGFR 1-3, AXL, MET, RET, FLT3 e TIE-258, atuando,

assim, em múltiplas vias oncogénicas e angiogénicas, ajudando a ultrapassar a resistência a agentes que têm como alvo os VEGFRs.53,59,60 A representação dos principais alvos do fármaco

está esquematizada, na Figura 3.16 É de realçar que a sobreexpressão da MET e AXL têm um

impacto prognóstico negativo53 e a sobreexpressão da MET é encontrada em 25%-87% dos

doentes com CHC.31 A MET e AXL estão implicadas na progressão do CHC e envolvidas no

desenvolvimento de resistência ao tratamento com sorafenib.59

Uma primeira experiência clínica do cabozantinib, na coorte do CHC, foi realizada num estudo de fase II randomizado em 2018, envolvendo 41 doentes (19 sorafenib naïve e 22 pré tratados com sorafenib). Os doentes elegíveis para o estudo, ou seja, com uma função hepática Child A e que tinham realizado ≤1 tratamento sistémico anterior, receberam um tratamento inicial de 12 semanas com 100 mg/dia de cabozantinib. Depois, após um reestadimento, os doentes com doença estável foram randomizados para o grupo do cabozantinib ou placebo. Na coorte do CHC, o fármaco demonstrou uma DCR de 66%, na 12ª semana e, no subgrupo asiático,

(24)

14

uma DCR de 73%. Cerca de 78% dos doentes tiveram uma regressão do tumor (sem aparente relação com a terapêutica anterior com sorafenib) e 35% dos doentes com níveis de AFP elevados (>20ng/mL) experienciaram uma redução de ≥50% nos níveis de AFP. Dos doentes com doença estável na 12ª semana (n=22), 12 foram randomizados para o grupo placebo e 10 para o grupo cabozantinib. Com esta limitada e pequena amostra, não foram observadas diferenças significativas na PFS nos dois grupos (2,5 meses no grupo cabozantinib vs 1,4 meses no grupo placebo). Na população geral dos 41 doentes, foram detetadas uma mPFS desde o início do estudo de 5,2 meses (mPFS para os doentes pré tratados com sorafenib foi de 5,5 meses vs 4,2 meses para os doentes sorafenib naïve) e uma mOS de 11,5 meses. Os AEs de severidade, graus 3 e 4, mais frequentemente encontrados, foram diarreia (20%), HFSR (15%) e trombocitopenia (15%). Foram necessárias reduções de doses terapêuticas em mais de metade dos doentes (59%).60

Baseados nos dados anteriores, foi realizado um ensaio clínico CELESTIAL53, em todo o mundo, controlado, fase III randomizado, duplamente-cego que tinha como objetivo comparar o cabozantinib ao placebo, em doentes com CHC avançado, que já tinham sido previamente tratados com sorafenib.59

Os 707 doentes que participaram no estudo foram aleatoriamente distribuídos para realizarem 60mg/dia do fármaco, em estudo, ou um equivalente placebo e a sua randomização foi estratificada de acordo com fator etiológico (VHB±VHC vs VHC sem VHB vs outro), região

geográfica (Ásia vs outro), MVI, EHS ou ambos (sim vs não).53,59 Os critérios de inclusão consistiam

em PS 0 ou 1, função hepática preservada Child A, bons valores hematológicos e uma boa função renal e deveriam ter realizado tratamento anterior com sorafenib, mas podiam ter realizado no máximo 2 tratamentos sistémicos anteriores e a doença tinha de ter progredido em pelo menos

um dos tratamentos (incluiu 70% doentes para 2ª linha e 30% para 3ª linha).59

O estudo mostrou uma OS significativamente superior com cabozantinib do que com

placebo.59 A mOS foi de 10,2 meses no grupo cabozantinib e 8 meses no grupo placebo.59 No que

diz respeito ao subgrupo de doentes que só realizaram sorafenib como tratamento sistémico

anterior, a mOS foi de 11,3 meses com o fármaco e 7,2 meses com placebo.53,59 O braço experimental também produziu uma DCR de 64%, quando comparada com 33% no grupo placebo.53,59 A mPFS foi de 5,2 meses com cabozantinib e 1,9 meses com placebo e a ORR foi de 4% no grupo cabozantinib e <1% no grupo placebo. O controlo da doença foi alcançado em 64% dos doentes no grupo experimental e apenas 33% no grupo placebo.59 Cerca de 47% dos doentes a realizar cabozantinib tiveram uma diminuição nas lesões alvo e 23% dos doentes com níveis de AFP elevados, a realizar cabozantinib, experienciaram uma redução de ≥50% nos níveis de AFP. Os doentes com níveis de AFP>400ng/mL apresentaram um

(25)

15

benefício superior com o tratamento do cabozantinib se comparado com os indivíduos com níveis de AFP <400ng/mL. O benefício do fármaco é independente da MVI, EHS, extensão da doença e idade.53

Avaliando a segurança, mais doentes no grupo do cabozantinib precisaram de redução nas doses terapêuticas (62% vs 13%), ou descontinuação do tratamento, devido a AEs (16% vs 3%). Os AEs mais comuns de severidade grau 3 ou 4 foram HFSR (17% vs 0% com placebo), hipertensão (16% vs 2%), aumento dos níveis de AST (12% vs 7%), fadiga (10% vs 4%) e diarreia (10% vs 2%) e ocorreram em 68% dos indivíduos no grupo cabozantinib e em 36% dos

participantes no grupo placebo.53,59 Os AEs mais frequentes, de qualquer severidade, que

culminaram com redução de doses terapêuticas no grupo do cabozantinib, foram a HFSR (22%),

diarreia (10%), fadiga (7%), hipertensão (7%) e aumento de AST (6%).59

Assim, o Cabozantinib pode ser considerado como estratégia de tratamento de segunda

linha (desde 2019 aprovado pela FDA29) ou possível opção terapêutica de terceira linha (existem

falta de dados sobre a sequência ideal de tratamento para doentes que progridem após o

tratamento de 2ª linha2) para o CHC avançado, após progressão sob Sorafenib.

4.2.3 Ramucirumab

Ramucirumab é um anticorpo monoclonal recombinante IgG1 que se liga especificamente ao domínio extracelular de VEGFR-2, com elevada afinidade, prevenindo a ligação de ligandos e a ativação destes recetores, comportando-se como um antagonista do VEGFR 2.61 Resultados de estudos fase II mostraram atividade anti tumoral do ramucirumab como tratamento de primeira linha no CHC e no tratamento do carcinoma de células renais depois de tratamento com TKI, tal como o sorafenib, fornecendo uma prova para o desenvolvimento deste fármaco no CHC depois do tratamento com sorafenib.61 Para perceber a eficácia e segurança deste fármaco, no CHC avançado, após terapêutica de primeira linha com o sorafenib, foi instituído um ensaio clínico randomizado, duplamente cego, multicêntrico placebo-controlo, fase III, o REACH. Os participantes inscritos eram de 27 países e, para serem elegíveis, tinham de apresentar CHC estadio B ou C, de acordo com o sistema de classificação BCLC, serem refratários ou não selecionáveis para tratamento locorregional, terem função hepática Child A, PS de 0 ou 1 e terem recebido sorafenib anteriormente

(suspenderam maioritariamente devido a progressão do CHC, ou por intolerância).61 Os 565

participantes foram designados aleatoriamente, 283 para o ramucirumab (8mg/Kg ev) e 282 para

(26)

16

estratificada por região geográfica (Norte e Sul da América, Europa e Leste da Ásia) e causa da

doença hepática (VHB, VHC ou outra).61

A duração média do tratamento foi de 12 semanas para o grupo do ramucirumab e 8 semanas para o grupo placebo, com medianas de intensidade de dose relativas semelhantes nos dois grupos.61 A mOS para o grupo de ramucirumab foi de 9,2 meses e para o grupo placebo foi de 7,6 meses mas não foi notada diferença estatisticamente significativa na OS.61 A mPFS foi de 2,8 meses no grupo do ramucirumab e, 2,1 meses no grupo placebo, com diferença significativa. A ORR atingida com o fármaco foi superior à atingida com placebo (7% vs <1%, respetivamente).44,61 Numa análise retrospetiva de um subgrupo de participantes pré-especificado, com uma concentração basal de AFP≥400 ng/mL, a mOS foi de 7,8 meses, no grupo do ramucirumab e, 4,2 meses, no grupo placebo.61 Houve uma vantagem estatística e clínica significativa na sobrevida

com o fármaco.62 Para doentes com uma concentração de AFP<400 ng/mL, a mOS no grupo do

ramucirumab e no grupo placebo foi de 10,1 meses e 11,8 meses, respetivamente.61 Foi verificado

um aumento do efeito do fármaco com valores basais crescentes de AFP.61 Uma análise posterior

foi realizada nos doentes envolvidos, no REACH, de forma a perceber a relação entre a resposta e

progressão da AFP e medidas objetivas de resposta e sobrevivência.63 A AFP sérica foi medida no

início do estudo e a cada 6 semanas.63 A percentagem mediana de aumento da AFP, desde o

início, foi menor no braço do ramucirumab ao longo do tratamento.63 O tempo para progressão

da AFP (3,2 meses vs 1,6 meses) e radiográfica (3,5 meses vs 2,6 meses) favoreceu o

ramucirumab.63 Uma associação entre a AFP e progressão radiográfica foi demonstrada às 6 e 12

semanas.63 A resposta da AFP foi superior com o ramucirumab comparado com o placebo.63 Mais

doentes no braço do ramucirumab experienciaram uma diminuição do tumor, ou uma resposta da AFP (diminuição em 27,8% vs 10,8%), comparado com o grupo placebo e a sobrevida foi superior nos doentes com resposta da AFP (13,6 meses) do que nos doentes sem resposta (6,2

meses), independentemente do tratamento.63

Relativamente à segurança do fármaco, os AEs grau 3 ou superior que ocorreram em cerca de 5% dos doentes, em ambos os grupos, foram ascite (5% no ramucirumab vs 4% no placebo), hipertensão (12% vs 4%), astenia (5% vs 2%), progressão de doença (6% vs 4%), aumento da concentração de AST (5% vs 8%), trombocitopenia (5% vs <1%) e hiperbilirrubinemia

(1% vs 5%).61 O perfil de segurança do fármaco nos doentes com concentrações basais de

AFP≥400ng/mL foi semelhante ao verificado na população geral.61

Um estudo subsequente de fase III, REACH 2, explorou a diferença entre a mOS no grupo do ramucirumab e no grupo placebo, em doentes a realizarem tratamento de 2ª linha, cujo CHC

(27)

17

progrediu sob terapêutica com sorafenib, com AFP≥400ng/mL.44 Este estudo mostrou que o

fármaco experimental melhorou a mOS neste grupo de 292 doentes com Child A.44 A mOS no

braço experimental foi de 8,5 meses e 7,3 meses no grupo placebo e a DCR foi de 38,9 % e 59,9%,

respetivamente.53 Apesar do benefício neste estudo parecer inferior aos alcançados noutros

estudos já discutidos, é importante referir que a concentração elevada dos níveis de AFP é um fator prognóstico negativo no CHC e, por isso, os doentes inseridos neste estudo têm, à partida,

uma pior expectativa de sobrevivência.53 Os AEs mais comuns da terapêutica com ramucirumab

foram hipertensão e fadiga.44

O ramucirumab pode, portanto, ser considerado com estratégia de tratamento, para doentes com CHC avançado, após progressão com sorafenib, com elevação de AFP > 400 ng/mL.

4.2.4 Nivolumab

Nivolumab é um anticorpo monoclonal IgG4 contra o immune checkpoint PD-1.26 No

ensaio clínico CheckMate 040, fase I/II, aberto, não-comparativo com uma fase de escalada e outra de expansão da dose para se verificar a eficácia e segurança do fármaco experimental, foram admitidos doentes com CHC avançado, com ou sem infeções VHB e VHC, e que realizaram,

ou não, tratamento prévio com sorafenib.64

Na fase de escalada da dosagem, foram elegíveis doentes Child A ou B e, na fase de expansão, foram apenas elegíveis Child A. Os participantes tinham PS 0 ou 1 e os doentes com infeção VHB receberam tratamento antiviral efetivo. Os doentes receberam nivolumab intravenoso 0,1-10mg/kg a cada duas semanas, na fase de escalada da dosagem. Para além disso, receberam 3 mg/kg, a cada 2 semanas, na fase de expansão da dosagem nas 4 coortes: não tratado com sorafenib ou intolerante sem hepatite vírica, progrediu sob sorafenib sem hepatite

vírica, infeção VHB ou infeção VHC.64

Assim, 262 participantes foram tratados e a ORR foi de 20% nos doentes tratados com nivolumab 3mg/kg, na fase de expansão da dose, e 15% na fase de escalada da dosagem. Na fase de escalada da dosagem, a DCR foi de 58% e a mOS foi de 15 meses; na fase de expansão, na coorte que realizou sorafenib anteriormente, a DCR foi de 61% e a mOS foi de 13,2 meses.64 Durante a primeira fase, o fármaco mostrou um bom perfil de segurança, com tolerância aceitável. Nesta fase, 96% dos participantes descontinuaram o tratamento e destes últimos, 88% foi devido a progressão da doença. A incidência de AEs não pareceu estar relacionada com a dose e não foi alcançada dose máxima tolerada, 25% dos participantes teve AEs grau 3 ou 4 e 6%

(28)

18

apresentou AEs severas, tais como insuficiência adrenal e disfunção hepática. Na segunda fase, a

segurança do fármaco foi comparável à observada na primeira fase.64

Os níveis de expressão de PD-L1 foram observados, retrospetivamente, em 81% dos doentes na fase de expansão. A expressão do ligando em ≥1% das células tumorais foi observado em 20% dos doentes, inicialmente, e a expressão do ligando em <1% das células tumorais foi verificado em 80% dos doentes. As respostas objetivas conseguidas com o tratamento foram

verificadas em maior número nos doentes com maior expressão do ligando.64 As respostas foram

verificadas, independentemente da etiologia do tumor, da expressão de PD-L1 e de exposição prévia ao sorafenib.18 Devido aos resultados promissores, a FDA aprovou este fármaco como segunda linha de tratamento no CHC, em 2017.29,65

4.2.5 Pembrolizumab

O pembrolizumab é outro anticorpo anti-PD-1 aprovado, em 2018, pela FDA como

eventual tratamento de segunda linha, no CHC avançado.26

Para avaliar a eficácia e segurança do fármaco foi conduzido um ensaio clínico, KEYNOTE-224, não randomizado, multicêntrico, aberto, fase II. Os doentes elegíveis incluíam doentes previamente tratados com sorafenib, intolerantes ao tratamento ou em progressão sob a

terapêutica, com PS 0 ou 1 e Child A.66

Foram tratados 104 doentes que receberam 200mg do fármaco endovenoso, a cada 3 semanas, durante 2 anos ou até progressão da doença. A ORR foi de 17%, a DCR foi de 62% e a

mOS foi de 12,9 meses.66 Uma análise de subgrupos pré-especificados demonstrou que a

percentagem de doentes com uma resposta objetiva foi semelhante ao longo de todos os

subgrupos com vários fatores de risco.18

Relativamente à segurança do pembrolizumab, foram verificados AEs grau 3 em 24% dos doentes e os mais comuns foram o aumento da concentração de AST (7%), aumento a ALT (4%) e

fadiga (4%). 1% de AEs grau 4 foi hiperbilirrubinemia.66

Portanto, o Pembrolizumab pode ser considerado como alternativa terapêutica de 2ª linha para o CHC avançado (FDA acelerou a processo de aprovação do fármaco, em 2018, após os resultados promissores do ensaio clinico de fase II2,29).

Uma esquematização da proposta atual de tratamento para o CHC avançado está

representada, na Figura 5.20

(29)

19

5. Tratamentos sem sucesso

Após a aprovação do sorafenib, vários fármacos foram testados para não-inferioridade (brivanib, linifanib) ou superioridade (Sunitinib, erlotinib+sorafenib) relativamente ao tratamento

standard. No entanto, a maioria não alcançou resultados estatisticamente significativos. 67–70

Relativamente aos fármacos que não mostraram benefício no tratamento de primeira linha para o CHC avançado, o sunitinib, que é um multi-TKI oral que já tinha sido anteriormente aprovado no tratamento do carcinoma de células renais, tumores estromais gastrointestinais e tumores pancreáticos neuroendócrinos, foi comparado com sorafenib num ensaio clínico de fase III, randomizado, multicêntrico, aberto, mas que foi descontinuado precocemente devido a

problemas de segurança e, atualmente, não é recomendado para o tratamento do CHC.67,69

O brivanib, um inibidor dos VEGFR e FGFR, foi testado em dois ensaios fase de II como primeira e segunda linhas de tratamento, em doentes com CHC avançado. A mOS foi 10 meses, no grupo que utilizou o fármaco como primeira linha de tratamento, e 9,8 meses no grupo que o

utilizou como segunda linha, com AEs maneáveis.71 Três ensaios de fase III que, compararam o

uso de brivanib com o sorafenib, na primeira linha67 e com placebo, na segunda linha72 e, o seu

uso em combinação com a quimioembolização73 alcançaram resultados negativos nos principais

objetivos do estudo.

O linifanib, um TKI do VEGF e PDGF, não demostrou resultados significativos no ensaio

clínico de fase III, como tratamento de primeira linha.68

Para além dos resultados obtidos com os fármacos anteriormente referidos, a

quimioterapia sistémica com doxorubicina74 ou FOLFOX75 não demonstrou melhoria na sobrevida

e, dois ensaios clínicos fase III, recentes, comparando radiação interna com microsferas de resina

Y-90 com o sorafenib, não alcançaram os principais objetivos.76,77 Entretanto, ensaios clínicos de

fase III, que investigaram tratamentos de segunda linha com brivanib, everolimus e tivantinib

falharam a demonstrar melhoria nos resultados quando comparados com placebo. 72,78,79

Os ensaios clínicos de fase III que não obtiveram sucesso estão representados, na Tabela I.

6. Ensaios clínicos a decorrer

Atualmente existem inúmeros ensaios clínicos a decorrer, para o tratamento do CHC avançado. Em estudo, estão novas estratégias terapêuticas, de primeira ou segunda linhas, envolvendo novos fármacos, em monoterapia ou combinação de fármacos. Sendo os ICIs muito promissores, no tratamento do CHC, serão resumidos ensaios clínicos que avaliam a sua eficácia

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em monoterapia ou em combinação com outros fármacos, sendo importante para perceber de que forma a sua ação pode ser melhorada.

Um ensaio clínico de fase III está a ser realizado com o intuito de avaliar a eficácia e segurança do cabozantinib em combinação com o atezolizumab em comparação com o sorafenib, no CHC avançado, em doentes que não receberam tratamento sistémico prévio. O ensaio ainda

não apresenta resultados disponíveis.80

Outro ensaio clínico de fase III está a decorrer após os resultados promissores atingidos na fase II para comparar a PFS e a OS do grupo a realizar tratamento com pembrolizumab e o melhor tratamento de suporte com a PFS e a OS do grupo placebo. Após análise dos resultados disponibilizados, não se verificam diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos

nos principais parâmetros em análise. 81

Existe também um ensaio clínico de fase III com o propósito de comparar a OS do grupo de doentes a realizar nivolumab e ipilimumab (anti PD-L1) com o grupo a realizar o tratamento standard de primeira linha (sorafenib ou lenvatinib). Todos os doentes randomizados têm CHC

avançado e não receberam terapêutica sistémica anterior.82

Por fim, encontra a realizar-se um ensaio clínico fase III para avaliar a eficácia e segurança da terapia adjuvante com atezolizumab + bevacizumab em comparação com a vigilância ativa em doentes com elevado risco de recorrência e progressão do CHC depois de resseção ou ablação

cirúrgica. O ensaio ainda não apresenta resultados disponíveis.49 Os ensaios clínicos de fase III anteriormente mencionados estão representados na Tabela II.

Imagem

Tabela I- Ensaios clínicos de fase III que não obtiveram sucesso
Figura 1- Algoritmo de tratamento segundo a EASL

Referências

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