RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO
Vinorrelbina Azevedos 10 mg/ml concentrado para solução para perfusão 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA
Vinorrelbina (como tartarato) 10 mg/ml.
Cada frasco para injectáveis de 1 ml contém um total de 10 mg de vinorrelbina (como tartarato)
Cada frasco para injectáveis de 5 ml contém um total de 50 mg de vinorrelbina (como tartarato)
Lista completa de excipientes, ver secção 6.1. 3. FORMA FARMACÊUTICA
Concentrado para solução para perfusão Solução amarelo claro, límpida e incolor 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS
4.1 Indicações terapêuticas
A vinorrelbina está indicada no tratamento de:
-Como agente único em pacientes com carcinoma mamário metastático (estádio 4) nas quais o tratamento de quimiorerapia contendo antraciclina e taxano falhou ou não é adequado.
-Carcinoma pulmonar não-microcelular (estádios 3 ou 4). 4.2 Posologia e modo de administração
Vinorrelbina deve ser administrada sob vigilância de um médico experimentado no uso de quimioterapia.
Exclusivamente por injecção intravenosa, por meio de uma linha de perfusão. O uso da via intratecal está contra-indicado.
Em adultos
-Vinorrelbina é, habitualmente, administrada na dose de 25 a 30 mg/m2 uma vez por semana.
Em associação com outros agentes citostáticos, a dose exacta deve ser retirada do protocolo de tratamento.
Vinorrelbina pode ser administrada por bólus lento (5 – 10 minutos) após diluição em 20- 50 ml de soro fisiológico ou solução de glucose a 50 mg/ml (5%) ou por uma perfusão breve (20 – 30 minutos) após diluição em 125 ml de soro fisiológico ou
solução de glucose a 50 mg/ml (5%). A administração deve ser sempre seguida de uma perfusão de solução isotónica para lavar a veia.
Ajustamento da dose:
O metabolismo e a depuração da vinorrelbina são, sobretudo, hepáticos: Apenas 18,5% são excretados, inalterados, na urina. Não está disponível qualquer estudo prospectivo relacionando o metabolismo alterado da substância activa com os seus efeitos farmacodinâmicos, a fim de estabelecer directivas para a redução da dose de vinorrelbina em pacientes com disfunção hepática ou renal.
Disfunção hepática
Em pacientes com carcinoma mamário, a depuração da vinorrelbina não é alterada na presença de metástases hepáticas moderadas (i.e. 75% do volume hepático substituído pelo tumor). Nestes pacientes, não há fundamentação farmacocinética para reduzir as doses de vinorrelbina.
Em pacientes com metástases hepáticas massivas (i.e.> 75% do volume hepático substituído pelo tumor), o impacto real sobre a diminuição da capacidade de eliminação do medicamento pelo fígado não foi caracterizado. Nestes pacientes, sugere-se, empiricamente, que a dose seja reduzida de 1/3 e que a toxicidade hematológica seja acompanhada de perto.
Disfunção renal
Não há fundamentação farmacocinética para reduzir a dose de vinorrelbina em pacientes com disfunção renal.
A toxicidade limitativa da dose de vinorrelbina é, principalmente, a neutropénia. O efeito ocorre, geralmente, entre o 8º e o 12º dias após a administração do medicamento, é de curta duração e não é cumulativo. Se a contagem de neutrófilos for inferior a 2000/mm³ e/ou a contagem de plaquetas for inferior a 75000/mm³, o tratamento deve ser suspenso até à recuperação. É de esperar que a administração do medicamento seja atrasada de uma semana em cerca de 35% dos processos de tratamento.
Dose tolerada máxima por administração: 35,4 mg/m² de área de superfície corporal.
Dose total máxima por administração: 60 mg.
A segurança e a eficácia do medicamento em crianças e adolescentes não foram demonstradas.
4.3 Contra-indicações
-Hipersensibilidade à vinorrelbina ou a outros alcalóides da vinca.
-Contagem de neutrófilos <2000/mm³ ou infecção grave actual ou recente (nas últimas 2 semanas).
-Contagem de plaquetas inferior a 75000/mm³
-Disfunção hepática grave não relacionada com o processo tumoral -Em associação com a vacina da febre-amarela
-Gravidez (ver secção 4.6). -Aleitamento (ver secção 4.6).
4.4 Advertências e precauções especiais de utilização
-A vinorrelbina deve ser administrada exclusivamente por via intravenosa. O uso da via intratecal está contra-indicado. A administração deve ser sempre seguida de uma perfusão de solução isotónica para lavar a veia.
-A vinorrelbina deve ser administrada por via intravenosa com grande precisão: É muito importante ter a certeza de que a cânula foi rigorosamente colocada dentro da veia antes de dar início à perfusão de vinorrelbina. Se a vinorrelbina extravasar durante a administração intravenosa, isso pode causar irritação local intensa. Nesse caso, a perfusão deve ser imediatamente interrompida, a veia bem lavada com soro fisiológico e o restante da dose administrado noutra veia. No caso de extravasamento, podem ser dados glucosteróides por via intravenosa, a fim de reduzir o risco de flebite.
-O tratamento deve ter lugar sob cuidadosa monitorização hematológica (determinação do nível de hemoglobina e do número de leucócitos, granulócitos e plaquetas antes da administração de cada nova injecção). Se a contagem de neutrófilos for inferior a 2000/mm³ e/ou a contagem de plaquetas for inferior a 75000/mm³, o tratamento deve ser suspenso até à recuperação e o paciente deve ser observado (ver secção 4.2).
-Se os pacientes apresentarem sinais ou sintomas indicadores de infecção, deve ser feita uma investigação urgente.
-Se existir disfunção hepática significativa, a dose deve ser reduzida: recomenda-se cautela e é necessária a monitorização cuidadosa dos parâmetros hematológicos (ver secção 4.2).
-Em caso de disfunção renal, devido ao reduzido nível de excreção renal, não é necessária a alteração da dose (ver secções 4.2 e 5.2).
-A vinorrelbina deve não ser administrada em simultâneo com radioterapia, se o campo de tratamento incluir o fígado.
-De um modo geral, o medicamento não é recomendado em associação com vacinas preparadas com organismos vivos atenuados.
-Deve ser rigorosamente evitado qualquer contacto com os olhos: risco de irritação grave e até de ulceração da córnea se o medicamento for pulverizado sob pressão. Caso ocorra algum contacto com os olhos, é necessário lavá-los imediatamente com abundante solução isotónica.
-A vinorrelbina pode ter efeitos genotóxicos. Portanto, os homens que estejam a ser tratados com vinorrelbina são aconselhados a não conceber filhos durante e até seis meses após o tratamento. As mulheres potencialmente férteis devem recorrer a um método anticoncepcional eficiente durante o tratamento e até três meses depois. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção
A associação de vinorrelbina com cisplatina (uma associação muito comum) não afecta os parâmetros farmacocinéticos. Porém, verifica-se uma incidência mais elevada de granulocitopenia na associação de vinorrelbina com cisplatina do que na monoterapia com vinorrelbina.
Dado que o metabolismo de vinorrelbina envolve principalmente CYP3A4, as associações com indutores (por exemplo fenitoina, rifampicina) ou inibidores desta enzima (por exemplo itraconazole, cetoconazole) podem modificar a farmacocinética da vinorrelbina.
O uso simultâneo de alcalóides da vinca e de mitomicina C aumenta o risco de broncospasmos e dispneia. Em casos raros, particularmente na associação com mitomicina, foi observada uma pneumonite intersticial.
A vinorrelbina é um substrato da P-glicoproteína e o uso simultâneo com inibidores ou indutores desta proteína de transporte pode afectar a concentração de vinorrelbina
4.6 Gravidez e aleitamento -Gravidez
Não existem dados suficientes relativamente ao uso de vinorrelbina em mulheres grávidas. Nos estudos de reprodução efectuados em animais, a vinorrelbina mostrou ser letal e teratogénica para o embrião/feto. As mulheres não devem engravidar durante o tratamento. Este medicamento não deve usado durante a gravidez. Caso ocorra uma gravidez durante o tratamento, é recomendável fazer um aconselhamento genético.
As mulheres potencialmente férteis devem ser aconselhadas a recorrer a métodos anticoncepcionais eficazes durante o tratamento e até três meses depois e, caso engravidem, devem informar o médico.
-Aleitamento
Não existem dados relativamente à excreção da vinorrelbina para o leite materno. Por conseguinte, o aleitamento deve ser descontinuado antes de iniciar o tratamento com este medicamento.
4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas
Não foram estudados os efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis
A toxicidade da medula óssea o os sintomas gastro-intestinais são os efeitos indesejáveis mais frequentes e relevantes da vinorrelbina em monoterapia e em terapia de associação. Na quimioterapia de associação de vinorrelbina com outros medicamentos antineoplásicos deve ser considerado que os efeitos indesejáveis listados podem ocorrer mais frequentemente e em grau mais grave do que os efeitos indesejáveis observados durante e após a monoterapia. Além disso, os efeitos indesejáveis adicionais, específicos dos outros medicamentos, devem ser considerados Frequências: Muito frequentes (>1/10) Frequentes (>1/100, <1/10) Pouco frequentes (>1/1.000, <1/100) Raros (>1/10.000 <1/1.000)
Muito raros (<1/10.000), incluindo notificações isoladas Infecções e infestações Frequentes
Infecção Doenças do sangue e do sistema
linfático Muito frequentes Neutropenia, anemia Frequentes
neutropénica com potencial desenlace fatal Doenças do sistema imunitário Frequentes
Reacções alérgicas (reacções cutâneas, reacções respiratórias)
Doenças do metabolismo e da
nutrição Raros Hiponatrémia grave Muito raros
Síndroma SIADH Doenças do sistema nervoso Muito frequentes
Obstipação (ver também “Doenças gastrointestinais”), perda dos reflexos tendinosos profundos
Frequentes
Parastesias, perturbações
neurosensoriais e neuromotoras, síndroma de Guillain-Barré
Raros
Falta de forças nas extremidades inferiores, ileon paralítico (ver também “Doenças gastrointestinais”) Cardiopatias Raros
doença cardíaca isquémica, tal como angina pectoris, modificações transitórias do electrocardiograma, enfarte de miocárdio
Doenças respiratórias, torácicas
e do mediastino Frequentes Dispneia, broncospasmos Raros
Doença pulmonar intersticial Doenças gastrointestinais Muito frequentes
Obstipação (ver também “Doenças do sistema nervoso”), náuseas, vómitos, diarreia, estomatite, esofagite, anorexia
Raros
Pancreatite, ileon paralítico (ver também “Doenças do sistema nervoso”)
Afecções hepatobiliares Muito frequentes
Valores anormais da função hepática (aumento da bilirubina total, da fosfatase alcalina, da aspartato aminotransferase, da alanina aminotransferase) Afecções dos tecidos cutâneos e
subcutâneos Muito frequentes Alopecia Frequentes
Reacções cutâneas Raros
Reacções cutâneas generalizadas Afecções músculo-esqueléticas e
dos tecidos conjuntivos Frequentes Mialgia, artralgia Raros
Dores maxilares Doenças renais e urinárias Frequentes
Perturbações gerais e alterações
no local de administração Muito frequentes Fadiga, febre, dores em diferentes localizações, astenia, eritema no local da injecção, dores no local da injecção, descoloração no local da injecção, flebite no local da injecção
Raros
Necrose no local da injecção Graus (G) de toxicidade segundo a classificação da OMS.
Infecções e infestações
-Podem desenvolver-se infecções, frequentemente, sobretudo devido a supressão da medula óssea.
Doenças do sangue e do sistema linfático
-A toxicidade limitativa da dose é a depressão da medula óssea, que se manifesta, principalmente, sob a forma de neutropénia (G1: 9,7%; G2: 15,2%; G3: 24,3%; G4: 27,8%), que é reversível entre 5 e 7 dias e não-cumulativa; a contagem de neutrófilos alcança geralmente o valor mínimo entre 7 e 14 dias após a administração.
-Podem ocorrer neutropénia febril e sepsia neutropénica que, em alguns casos (1,2%), tiveram desenlace fatal.
-Podem ocorrer anemia (G1-2: 61,2%; G3-4: 7,4 % em monoterapia) e trombocitopénia (G1-2: 5,1%; G3-4: 2,5 % em monoterapia), mas raramente estas situações são graves.
Doenças do sistema imunitário
-São frequentes as reacções alérgicas (reacções cutâneas, reacções respiratórias). Doenças do metabolismo e da nutrição
-Foram notificados casos raros de hiponatriémia grave e casos muito raros de síndroma SIADH (desequilíbrio dos fluidos e electrólitos devido à secreção inadequada da hormona antidiurética).
Doenças do sistema nervoso Sistema nervoso periférico
As condições neurológicas (G1: 17,2%; G2: 3,6%; G3: 2,6%; G4: 0,1%) limitam-se normalmente à perda dos reflexos tendinosos profundos.
Pode ocorrer o desenvolvimento de parestesias graves e de perturbações neurosensoriais e neuromotoras (G2: 3,6%; G3: 2,6%; G4: 0,1%). Muito raramente a síndroma de Guillain-Barré.
Foi referida falta de forças nas extremidades inferiores após tratamento prolongado. Estes sintomas são, geralmente, reversíveis.
Sistema nervoso autónomo
O sintoma mais importante é a obstipação (G1: 16,9%; G2: 4,9%; G3: 2%; G4: 0,7%), que só raramente evolui para ileon paralítico (ver também “Doenças gastrointestinais”).
A incidência destas reacções pode aumentar quando vinorrelbina é associado a outra quimioterapia.
Cardiopatias
Foi notificada, em casos raros, doença cardíaca isquémica (angina pectoris e/ou modificações transitórias do electrocardiograma, enfarte de miocárdio).
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
À semelhança de outros alcalóides da vinca, a vinorrelbina pode causar dispneia e broncospasmos. Foram notificados casos raros de doença pulmonar intersticial, especialmente em pacientes tratados com vinorrelbina em associação com mitomicina.
Doenças gastrointestinais
-Observam-se, com muita frequência, náuseas e vómitos (G1: 19,9%; G2: 8,3 %). Com frequência, observam-se náuseas e vómitos graves (G3: 1,9%; G4: 0,3 %). A incidência das náuseas e vómitos pode aumentar, quando vinorrelbina é associado a outra quimioterapia. O tratamento com um anti-emético pode reduzir a frequência. -Obstipação e ileon paralítico (ver também “Sistema nervoso autónomo”). O tratamento pode ser reiniciado depois da recuperação da função intestinal normal. -Podem ocorrer estomatite e diarreia (G1: 7,6%; G2: 3,6%; G3: 0,7%; G4: 0,1%), bem como esofagite. A diarreia grave é pouco frequente.
-Observa-se, com muita frequência, anorexia (G1-2: 14%; G3: 1 %). -Foram notificados casos raros de pancreatite.
Afecções hepatobiliares
Foi notificado o aumento temporário dos valores da função hepática, sem sintomas clínicos: bilirubina total, fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase.
Afecções dos tecidos cutâneos e subcutaneous
Pode ocorrer, com frequência, alopecia ligeira, que se agrava se o tratamento for continuado (G1-2: 21%; G3-4: 4,1% em monoterapia). Vinorrelbina pode provocar, com frequência, reacções cutâneas e em casos raros, reacções cutâneas generalizadas.
Afecções musculosqueléticas e do tecido conjuntivo
Foram notificadas artralgia, incluindo dores maxilares, e mialgia em pacientes a ser tratados com vinorrelbina.
Doenças renais e urinárias
Foi observado, com frequência, aumento de creatinina no sangue. Perturbações gerais e alterações do local de administração
Os pacientes tratados com vinorrelbina podem apresentar fadiga, astenia, febre e dores em diferentes localizações, tais como dores torácicas, bem como dores no próprio tumor.
As reacções no local da injecção podem incluir eritema, dor aguda, descoloração da veia e flebite local (G1: 12,3%; G2: 8,2%; G3: 3,6%; G4: 0,1% em monoterapia). Tal como os outros alcalóides da vinca, a vinorrelbina tem poder vesicante. Em casos raros, foi observada necrose local, devida a extravasão. Este efeito indesejável pode ser limitado mediante posicionamento correcto da cânula ou catéter intravenoso e injecção do bolus, seguida de lavagem abundante da veia.
4.9 Sobredosagem
Foram observados casos de sobredosagem acidental aguda no ser humano: Tais casos podem resultar em hipoplasia da medula óssea e são, por vezes, acompanhados de infecção, febre e íleon paralítico. O tratamento de apoio, tal como transfusão de sangue e tratamento com antibióticos de largo espectro, é normalmente iniciado por indicação do médico. Não existe antídoto conhecido.
Dado não existir antídoto específico para a sobredosagem de vinorrelbina administrada por via intravenosa, são necessárias medidas sintomáticas em caso de sobredosagem, como por exemplo:
-Controlo contínuo dos sinais vitais e monitorização cuidadosa do doente.
-Controlo hematológico diário para averiguar da necessidade de transfusões de sangue, dos factores de crescimento e para detectar a necessidade de cuidados intensivos e minimizar o risco de infecções.
-Medidas de prevenção ou de terapêutica do íleon paralítico. -Controlo do aparelho circulatório e da função hepática.
-Em caso de complicações devidas a infecções, pode ser necessária a terapêutica com antibióticos de largo espectro. Em caso de íleon paralítico, pode ser necessária a descompressão por sonda.
5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: 16.1.7 Citotóxicos que interferem com a tubulina Código ATC: L 01 CA 04
A vinorrelbina é uma substância activa antineoplásica da família dos alcalóides da vinca, mas, ao contrário de todos os outros alcalóides da vinca, a fracção de catarantina da vinorrelbina foi submetida a uma alteração da estrutura. Ao nível molecular, isso afecta o equilíbrio dinâmico da tubulina no sistema microtubular da célula.
A vinorrelbina inibe a polimerização da tubulina e liga-se preferencialmente aos microtúbulos mitóticos, afectando apenas os microtúbulos axonais em elevadas concentrações. A espiralização da tubulina é induzida a um grau mais baixo do que com a vincristina. A vinorrelbina bloqueia a mitose na fase G2-M, causando a morte celular na interfase ou na mitose seguinte.
5.2 Propriedades farmacocinéticas
Após a injecção do bólus ou da perfusão intravenosa nos pacientes, a concentração de vinorrelbina no plasma é caracterizada por uma curva de eliminação exponencial do 3º grau. A fase terminal da eliminação caracteriza-se por uma semi-vida longa, superior a 40 horas. A depuração total da vinorrelbina é elevada (0,97 a 1,26 l/h/kg).
O ingrediente activo é amplamente distribuído pelo corpo, com um volume de distribuição variando entre 25,4 e 40,1 l/kg. A penetração da vinorrelbina no tecido pulmonar é significativa, com relações de concentração tecido/plasma superiores a 300 num estudo envolvendo biopsias cirúrgicas. Verifica-se uma agregação moderada às proteínas plasmáticas (13,5 %). Todavia, a vinorrelbina agrega-se fortemente às plaquetas (78%). Foi observado um comportamento farmacocinético
linear para a vinorrelbina administrada por via intravenosa até uma dose de 45 mg/m².
A vinorrelbina é primariamente metabolizada pela CYP3A4 do citocromo P450. Todos os metabolitos foram identificados e nenhum é activo, com excepção da 4-Odeacetilvinorrelbina, que é o principal metabolito no sangue.
A eliminação renal é reduzida (<20% da dose). Foram recuperadas pequenas concentrações de diacetil vinorrelbina no ser humano, mas a vinorrelbina é principalmente detectada na urina na forma de composto não alterado. A eliminação da substância activa feita principalmente através do canal biliar e é constituída pelos metabolitos e, principalmente, por vinorrelbina não alterada. O efeito da disfunção renal na distribuição da vinorrelbina não foi estudado, mas a redução da dose não está indicada devido ao grau reduzido de excreção renal. Em pacientes com metástases hepáticas só ocorreram alterações na depuração média da vinorrelbina quando mais de 75% do fígado estava afectado. Em 6 pacientes com carcinoma e disfunção hepática moderada (bilirrubina ≤ 2 x limite superior do normal e aminotransferases ≤ 5 x limite superior do normal) tratados com até 25 mg/m² e 8 pacientes com carcinoma e disfunção hepática grave (bilirrubina> 2 x limite superior do normal e/ou aminotransferases > 5 x limite superior do normal) tratados com até 20 mg/m², a depuração total média nos dois grupos foi semelhante à apresentada em pacientes com função hepática normal. Contudo, estes dados podem não ser representativos para pacientes com capacidade reduzida de eliminação da substância pelo fígado e portanto, em pacientes com disfunção hepática grave, é recomendada cautela, sendo necessária a monitorização cuidadosa dos parâmetros hematológicos (ver secções 4.2 e 4.4).
5.3 Dados de segurança pré-clínica
O limite de toxicidade em animais é a depressão da medula óssea. Em estudos animais a vinorrelbina induziu aneuploidia e poliploidia. É de admitir que a vinorrelbina possa também causar efeitos genotóxicos no ser humano (indução de aneuploidia e poliploidia).
Os resultados dos estudos sobre o potencial carcinogénico em ratos e ratinhos foram negativos, mas só foram feitos testes com doses reduzidas.
Em estudos de reprodução animal foram observados efeitos com dosagens subterapêuticas. Foi observada toxicidade para o embrião e o feto, como crescimento intra-uterino retardado e atraso da ossificação. Em doses tóxicas para as mães foi observada teratogenicidade (fusão de vértebras, costelas em falta). Adicionalmente, a espermatogénese e as secreções da próstata e das vesículas seminais sofreram redução, mas a fertilidade dos ratos não diminuiu.
6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes
Água para preparações injectáveis. 6.2 Incompatibilidades
-Vinorrelbina Azevedos 10 mg/ml, concentrado para solução para perfusão não deve ser diluído em soluções alcalinas (risco de precipitados).
-O medicamento não deve ser usado em associação com outros que não sejam os que se mencionam na secção 6.6.
6.3 Prazo de validade Embalagem não aberta: 2 anos
Após diluição:
Foi demonstrada a estabilidade química e física na utilização durante 24 horas a temperatura inferior a 25ºC.
Do ponto de vista microbiológico, o medicamento deve ser usado imediatamente. A não ser usado imediatamente, os tempos e condições de conservação antes do uso são da responsabilidade do utilizador e não devem, normalmente, exceder 24 horas, a menos que a abertura e diluição tenham tido lugar sob condições assépticas controladas e validadas.
6.4 Precauções especiais de conservação Conservar no frigorífico (2ºC - 8ºC).
Condições de conservação do medicamento diluído, ver secção 6.3. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente
Frascos de vidro com tampas cinzentas de elastómero revestida por cápsulas de cor azul com 1 ml ou com 5 ml de concentrado.
É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento
A preparação e administração de vinorrelbina deve ser efectuada apenas por pessoal qualificado. É necessário usar óculos de protecção adequados, luvas descartáveis e vestuário descartável. Salpicos e derrames devem ser bem limpos.
Deve ser rigorosamente evitado qualquer contacto com os olhos. Se a solução chegar ao contacto com os olhos, é necessário lavá-los de imediato e abundantemente com soro fisiológico.
Após a preparação, todas as superfícies expostas devem ser cuidadosamente limpas e as mãos e a cara bem lavadas.
Não há incompatibilidade entre o conteúdo e o recipiente no que respeita a Vinorrelbina Azevedos e ao frasco de vidro neutro, bolsa de PVC, bolsa de acetato de vinilo e conjunto de perfusão com tubos de PVC.
Recomenda-se a administração de vinorrelbina como perfusão dentro do período de 5 a 10 minutos após a preparação da solução em 20 a 50 ml de soro fisiológico ou solução de glucose a 50 mg/ml (5%) ou por perfusão breve (20-30 minutos) após diluição em 125 ml de soro fisiológico ou solução de glucose a 50 mg/ml (5%). Após a administração, a veia deve ser completa e cuidadosamente lavada com, pelo menos, 250 ml de solução isotónica.
O produto não usado ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais.
7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Laboratórios Azevedos - Indústria Farmacêutica, S.A.
Edifícios Azevedos - Estrada Nacional 117-Km2 Alfragide 2614-503 Amadora
8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
