ONCO 1.0 by SPFCS
Monte Real
22 a 25 de Maio 2021
MEDICAMENTOS COM
ALVOS MOLECULARES
JORGE BIGOTTE SANTOS
JORGE BIGOTTE SANTOS
Farmacêutico Hospitalar
CENTRO HOSPITALAR TONDELA-VISEU
Disclosures
• Merck, SA – Advisory role in Multiple Sclerosis
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MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
ÍNDICE
• Anticorpos Monoclonais
Anti CD-20; Anti HER2; Anti VEGF; Anti EGFR
Conjugados Anticorpo-fármaco
Imunomoduladores
• Inibidores de Tirosinacinases
Imatinib e novas gerações
• Inibidores do Proteossoma
Bortezomib e Carfilzomib
• Inibidores de Ciclo Celular
Palbociclib, Ribociclib
• Durante muitos anos estivemos condenados a tratar as doenças oncológicas através de tratamentos que destruíam tanto ou mais do que curavam. Em consequência disso temos sujeitado os nossos doentes a tratamentos traumatizantes, com efeitos secundários extremamente penalizadores para a qualidade de vida e com uma eficácia limitada, acabando por chegar ao ponto de questionar, em alguns casos, a necessidade de tratar estas doenças.
• A evolução da ciência foi acumulando conhecimento sobre os mecanismos moleculares envolvidos na doença oncológica, permitindo desenvolver novas tecnologias, uer de diagnóstico e prognóstico, quer terapêuticas, diretamente direcionadas a alvos moleculares protagonistas desses mecanismos.
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MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
ANTICORPOS MONOCLONAIS
•
Anticorpos monoclonais são produzidos a partir de um único linfócito B, que é exposto
aos antigénios, clonado e imortalizado numa série monoclonal que irá, desta forma,
produzir sempre o mesmo anticorpo – mesma estrutura, especificidade e afinidade.
• O primeiro anticorpo monoclonal utilizado com fins terapêuticos foi o muromumab,
um anticorpo quimérico com indicação para a rejeição de transplantes e que foi
aprovado pela EMEA em 1986.
Osso -o(s)- Denosumab
Cardiovascular -c(i)- Abciximab
Interleucinas -k(i)- Ustekinumab
Sist. Imunitário -l(i)- Ipilimumab
Tumor -t(u)- Rituximab
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• CDC: Complement Dependent Cytotoxicity
Ligam-se aos recetores de superfície nas células alvo desencadeando o pathway clássico do complemento, com ligação da proteína C1q formando um Complexo de Ataque à Membrana (CAM) que provoca a lise celular.
• ADCC: Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity
Citotoxicidade mediada por células e dependente de anticorpos, que se ligam a recetores ou antigénios na membrana da célula tumoral, e ligam-se a Natural Killer
cells [ou macrófagos, neutrófilos ou eosinófilos] pelo
CD16, um recetor do Fc, que depois libertam citocinas que provocam a morte celular.
• ADP: Antibody Dependent Phagocytosis
Ligam-se a antigénios de superfície servindo de marcador para células fagocitárias.
• DCD: Direct Cell Death
Ligam-se a receptores membranas e iniciam sinalização que vai induzir diretamente a morte celular
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ANTICORPOS MONOCLONAIS
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MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
ANTICORPOS MONOCLONAIS ANTI-CD20
ANTICORPOS MONOCLONAIS ANTI-CD20
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Rituximab (Type I mAb) Obinutuzumab (Type II mAb) Reference(s)
Localization of CD20 into lipid rafts No localization of CD20 into rafts Cragg et al (2003); Cragg and Glennie (2004); Chan et al (2003) No homotypic adhesion Homotypic adhesion Chan et al (2003); Ivanov et al (2009); Alduaij et al (2011) Minimal DCD More potent DCD; largely caspase independent Chan et al (2003); Herter et al (2013a); Honeychurch et al (2012);
Alduaij et al (2011); Golay et al (2000) Full CD20 binding capacity at saturating conditions Half-maximal CD20 binding at saturating conditions Herter et al (2013a) Prominent CDC Minimal CDC Herter et al (2013a)
ADCC More potent ADCC Bologna et al (2011); Rafiq et al (2013); Herter et al (2013a) ADP More potent ADP Bologna et al (2011); Golay et al (2013)
MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
RITUXIMAB
• O rituximab é um anticorpo monoclonal anti CD 20, tipo I, quimérico, de subtipo IgG1 k, em que as regiões constantes são humanas e as variáveis são de murino. O alvo do rituximab, o antigénio CD20, é uma proteína transmembranar – um canal de cálcio e regulador do inicio do ciclo celular. – expressa principalmente em linfócitos B normais ou neoplásicos e NÃO em células estaminais hematopoiéticas, células plasmáticas ou tecidos não linfóides.
• O efeito do rituximab está principalmente ligado a toxicidade do complemento (CDC) e alguma toxicidade do anticorpo (ADCC).
• Pode utilizar-se no tratamento de Linfomas não Hodgkin e Leucemias em que haja envolvimento de linfócitos B, CD20+, quer em monoterapia, quer em combinação com quimioterapia. Por ex. os regimes R-CHOP, R-FC, R-Benda ou R-Cloramb são muito utlizados. • Os parâmetros farmacocinéticos usuais não são adequados para compreender estes
biológicos. O rituximab é detectável no soro 3 a 6 meses após o tratamento.
• A depleção de linfócitos B, circulantes e tecidulares, é rápida e mantida. A recuperação começa cerca de 6 meses após o tratamento e atinge os níveis normais cerca de 12 meses após o tratamento
RITUXIMAB
• Baixo potencial emetogénico, mas recomendada pré-medicação com paracetamol e
hidroxizina.
• Foram reportados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva provocada
pelo vírus JC associado ao uso de rituximab.
• Foram reportadas reações mucocutâneas (dermatite liquenóide, Síndrome de
Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, etc.) severas e potencialmente fatais
1 a 13 semanas apos exposição ao rituximab.
• Síndrome de Lise Tumoral levando a falência renal aguda implicando diálise pode
ocorrer nas 12 a 24h após primeira dose de Rituximab. Considerar administração
prévia de rasburicase em doente com elevada carga tumoral.
• Utilizar com precaução em doentes com doença pulmonar ou cardíaca pré-existente.
• Existe um risco relativamente elevado de reações infusionais severas e
ocasionalmente fatais, nos primeiros 30 a 120 minutos do primeiro tratamento. O
protocolo de infusão e resposta a estas reações deve ser rigorosamente seguido. A
frequência diminui com as administrações seguintes.
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MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
OBINUTUZUMAB
• O Obinutuzumab é um anticorpo monoclonal anti CD 20,de tipo II, humanizado, subtipo IgG1. Tem o mesmo alvo do Rituximab embora com ligação diferente e foi desenvolvido para dar resposta a situações de resistência ao Rituximab, sendo utilizado em LLC em combinação com Clorambucilo.
• A sua ação assenta em maior ativação da ADCC e maior DCD, e devido à glicoengenharia, maior ativação da ADP. Isto resulta numa potente depleção de linfócitos B CD20+ mantida durante cerca de 6 meses com tempos para recuperação entre 12 e 18 meses.
• Baixo potencial emetogénico, mas recomendada pré-medicação com corticóide, paracetamol e hidroxizina.
• Foram reportados casos de leucoencefalopatia multifocal progressiva provocada pelo vírus JC associado ao uso de obinutuzumab.
• Síndrome de Lise Tumoral levando a falência renal aguda implicando diálise pode ocorrer nas 12 a 24h após primeira dose de Rituximab. Considerar administração prévia de rasburicase em doentes com elevada carga tumoral.
• Utilizar com precaução em doentes com doença pulmonar ou cardíaca pré-existente. • Existe um risco relativamente elevado de reações infusionais severas e por vezes fatais,
especialmente no primeiro tratamento. O protocolo de infusão e resposta a estas reações deve ser rigorosamente seguido. A frequência diminui com as administrações seguintes.
ANTIANGIOGÉNESE: BEVACIZUMAB
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DOVE MEDICAL PRESS
O Bevacizumab é um anticorpo monoclonal, humanizado, que se liga ao fator de
crescimento do endotélio vascular (VEGF), o principal fator envolvido na
vasculogénese e na angiogénese, inibindo desta forma a ligação do VEGF aos seus
recetores, Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2), na superfície das células endoteliais.
A neutralização da atividade biológica do VEGF regride a vascularização tumoral,
normaliza a vasculatura remanescente do tumor e inibe a formação de novos vasos,
inibindo assim o crescimento tumoral.
Tem indicação para tratamento, em primeira linha ou subsequentes, em
monoterapia ou associado a diversa quimioterapia, no carcinoma colorrectal
metastizado; carcinoma da mama metastizado; carcinoma de não pequenas células
do pulmão metastizado; cancro epitelial do ovário, da trompa de Falópio ou cancro
peritoneal primários ou recorrentes, avançados; e ainda no carcinoma do colo do
útero com doença persistente, recorrente ou metastizada. [RCM]
MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
ANTIANGIOGÉNESE: BEVACIZUMAB
DOVE MEDICAL PRESS
ANTI-HER2: TRASTUZUMAB
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Each of these receptors consists of an extracellular binding domain, a transmembrane lipophilic segment, and (except for HER3) a functional intracellular tyrosine kinase domain. The tyrosine kinase domains are activated by both homodimerization and heterodimerization, generally induced by ligand binding. In contrast to the extracellular domains of the three other HER receptors, the extracellular domain of HER2 can adopt a fixed conformation resembling a ligand-activated state, permitting it to dimerize in the absence of a ligand. Receptor overexpression or mutation can also induce dimerization. Once activated, the signal-transduction cascades of these receptors promote cellular proliferation and survival. In addition, cleavage of the extracellular domain of HER2 leaves a signaling remnant (p95) at the cell membrane.
NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE
MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
ANTI-HER2: TRASTUZUMAB ADCC
CREATIVEBIOLABS.NET
ANTI-HER2: COMPLEMENTARIDADE TRASTUZUMAB E PERTUZUMAB
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RESEARCHGATE.NET
MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
ANTI-HER2: COMPLEMENTARIDADE TRASTUZUMAB E PERTUZUMAB
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ANTI-HER2: TRASTUZUMAB ENTANSINA
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MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
CONJUGADOS ANTICORPO-FÁRMACO: GEMTUZUMAB OZOGAMICINA
É um conjugado anticorpo-fármaco composto pelo anticorpo monoclonal humanizado dirigido ao CD33, do tipo Ig G4 k ligado covalentemente ao agente citotóxico N-acetil-gama-caliqueamicina. A porção do anticorpo liga-se especificamente ao antigénio CD33, que é uma proteína de adesão dependente do ácido siálico, própria da superfície dos blastos leucémicos mieloides e das células normais imaturas de linhagem mielomonocítica, mas que não é expressa em células estaminais hematopoiéticas normais.
Em seguida dá-se a internalização do complexo ADC-CD33 e a libertação intracelular da N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilhidrazida através da clivagem hidrolítica do ligante, que induz quebras no ADN de cadeia dupla, induzindo subsequentemente a paragem do ciclo celular e a morte celular por apoptose.
Pressupõe-se ser necessária a saturação de uma elevada percentagem de locais antigénicos do CD33 para o fornecimento máximo de caliqueamicina aos blastos leucémicos. Em todos os estudos, foi observada uma saturação periférica quase máxima do CD33 após a dose de gemtuzumab ozogamicina em todos os níveis de dose de 2 mg/m² e superiores, sugerindo que uma dose baixa de gemtuzumab ozogamicina é suficiente para ligar a todos os locais de CD33 disponíveis.
CONJUGADOS ANTICORPO-FÁRMACO: GEMTUZUMAB OZOGAMICINA
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Tem indicação, em associação com daunorrubicina (DNR) e citarabina (AraC) para o tratamento de doentes com idade igual ou superior a 15 anos com leucemia mieloide aguda (LMA) positiva para CD33, de novo e não tratados previamente, com exceção de leucemia promielocítica aguda (LPA)
INDUÇÃO: G.O. 3 mg/m2até max de 5mg D1, D4 e D7; DNR 60 mg/m2D1-3 ; Ara-C 200
mg/m2/dia D1-7
2ª INDUÇÃO (se necessário) : DNR 35mg/ m2 /dia D!, D2; Ara-C 1g/m212-12h D1-3
CONSOLIDAÇÃO1: G.O. 3mg/m2até max de 5 mg D1; DNR 60 mg/m2/dia D1; Ara-C 1g/ m2
12-12h D1-4
CONSOLIDAÇÃO2: G.O. 3mg/m2até max de 5 mg D1; DNR 60 mg/m2/dia D1-2; Ara-C 1g/m2
12-12h D1-4
Toxicidade Hepática, Mielossupressão severa, Síndrome Lise Tumoral, Reações relacionadas com a perfusão
Contracepção: Devem utilizar 2 métodos anticoncepcionais durante a terapêutica e até 4 meses depois (homens) ou 7 meses depois (mulheres).
MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
CONJUGADOS ANTICORPO-FÁRMACO: INOTUZUMAB OZOGAMICINA
É um conjugado anticorpo-fármaco composto pelo anticorpo monoclonal humanizado dirigido ao antigénio CD22 do tipo Ig G4 k ligado covalentemente ao agente citotóxico N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilhidrazida.
A porção do anticorpo liga-se especificamente ao antigénio CD22 e em seguida dá-se a internalização do complexo ADC-CD22 e a libertação intracelular da N-acetil-gama-caliqueamicina dimetilhidrazida, por clivagem hidrolítica do ligante, que induz quebras no ADN de cadeia dupla e, subsequentemente, a paragem do ciclo celular e a morte celular por apoptose.
Está indicado, como monoterapia, para o tratamento de adultos com leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B precursoras recidivante ou refratária, CD22 positivo e para doentes adultos com LLA de células B precursoras recidivante ou refratária, positivo para cromossoma Filadélfia (Ph+ ), após o insucesso da terapêutica com pelo menos 1 inibidor da tirosina cinase (ITC).
CONJUGADOS ANTICORPO-FÁRMACO: INOTUZUMAB OZOGAMICINA
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Para os doentes que seguem para transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) a duração do tratamento é de 2 ciclos. Pode ser considerado um terceiro ciclo para os doentes que não alcancem uma remissão completa (RC) ou remissão completa com recuperação
hematológica incompleta (RCi) e negatividade da doença residual mínima (DRM) após 2 ciclos. Para os doentes que não prosseguem para TCEH, pode ser administrado um máximo de 6 ciclos. Todos os doentes que não alcancem uma RC/RCi com 3 ciclos devem descontinuar o
tratamento.
O primeiro ciclo, de 21 dias, Tem 0,8 mg/m2em D1, e 0,5 mg/m2em D8 e 15. Os ciclos seguintes
são iguais, mas de 28 dias, tendo uma semana final de descanso
O inotuzumab ozogamicina é administrado por via intravenosa em perfusão ao longo de 1 hora. Devem utilizar contracepção eficaz durante a terapêutica e até 5 meses depois (homens) ou 8 meses depois (mulheres).
É muito provável que I.O. cause alterações da fertilidade. Deve procurar meios de preservar a fertilidade antes do tratamento
Toxicidade Hepática (DOV/SOS), Mielossupressão severa, Síndrome Lise Tumoral, Reações relacionadas com a perfusão
MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
ANTICORPOS MONOCLONAIS ANTI-EGFR: CETUXIMAB E PANITUMUMAB
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ANTICORPOS MONOCLONAIS ANTI-EGFR: CETUXIMAB E PANITUMUMAB
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Cetuximab e Panitumumab atuam inibindo o recetor membranar EGFR impedindo
a sua ativação pelo EGF-Endotelial Growth Factor em doentes KRASwt.
O Cetuximab, em monoterapia ou associado a quimioterapia com irinotecano ou
oxaliplatina mais fluoropirimidinas, está indicado para o tratamento de doentes
com carcinoma colorretal metastático RAS não mutado, e com expressão do
recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e no tratamento de doentes
com carcinoma pavimentocelular da cabeça e pescoço associado a quimioterapia
baseada em platinas e/ou radioterapia.
O Panitumumab, em monoterapia ou associado a quimioterapia com irinotecano
ou oxaliplatina mais fluoropirimidinas, apenas está indicado para o tratamento de
doentes com carcinoma colorretal metastático RAS não mutado, e com expressão
do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).
MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
ANTI-EGFR
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ENCORAFENIB
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Encorafenib está indicado em associação com binimetinib para o tratamento de doentes adultos com melanoma irressecável ou metastático com uma mutação BRAF V600 e em associação com cetuximab, para o tratamento de doentes adultos com cancro colorretal (CCR) metastático com uma mutação BRAF V600E, que receberam terapêutica sistémica prévia
Encorafenib é uma pequena molécula, inibidora potente e seletiva da cinase RAF por mecanismo ATP-competitivo conseguindo uma inibição prolongada do pERK.
Suprime as vias RAF/MEK/ERK nas células tumorais que expressam diversas formas mutadas da cinase BRAF (V600E, D e K).
Especificamente, inibe in vitro e in vivo o crescimento das células mutantes BRAF V600E, D e K do melanoma e o crescimento das células mutantes BRAF V600E do cancro colorretal.
Encorafenib não inibe a sinalização RAF/MEK/ERK nas células que expressam BRAF sem mutação.
MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
REGORAFENIB
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O regorafenib é um agente oral de desativação tumoral que potencialmente bloqueia múltiplas proteínas cinases, incluindo as que estão envolvidas na angiogénese tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), oncogénese (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), metástases (VEGFR3, PDGFR, FGFR) e imunidade tumoral (CSF1R). O regorafenib inibe, em particular, o KIT mutado, um estimulador oncogénico importante dos tumores do estroma gastrointestinal, bloqueando assim a proliferação das células tumorais.
Regorafenib está indicado em monoterapia para o tratamento de doentes adultos com cancro colorectal (CCRm) metastático, previamente tratados com, ou não elegíveis para as terapêuticas disponíveis; tumores do estroma gastrointestinal (GIST) não ressecáveis ou metastáticos que progrediram ou que são intolerantes ao tratamento prévio com imatinib e sunitinib e carcinoma hepatocelular (CHC) que foram previamente tratados com sorafenib
22/05/2021 29 ONCO 1.0 by SPFCS
MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
IMUNO-ONCOLOGIA: INIBIDORES DOS CHECKPOINTS IMUNITÁRIOS
Anti-CTLA4:
Ipilimumab
Anti-PD1
Nivolumab
Pembrolizumab
Anti-PDL1
Durvalumab
Atezolizumab
29
22/05/2021 31 ONCO 1.0 by SPFCS
IMUNO-ONCOLOGIA: INIBIDORES DOS CHECKPOINTS IMUNITÁRIOS
MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
IMUNO-ONCOLOGIA: INIBIDORES DOS CHECKPOINTS IMUNITÁRIOS
INIBIDORES DA TIROSINACINASE BCR-ABL
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MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
INIBIDORES DA TIROSINACINASE BCR-ABLINIBIDORES DA TIROSINACINASE BCR-ABL
IMATINIB DASATINIB NILOTINIB BOSUTINIB PONATINIB 22/05/2021 35 ONCO 1.0 by SPFCSMEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
INIBIDORES DA TIROSINACINASE BCR-ABLIMATINIB
• O imatinib é um inibidor de primeira geração da proteína tirosina cinase
BCR-ABL1, codificada pelo gene resultante da translocação 9:22 que dá origem ao
cromossoma de Filadélfia. Teve um impacto dramático no outcome da LMC.
• É utilizado principalmente em LMC nas várias fases, e LLA Ph+ (refratária ou
relapso; indução em novos diagnósticos. Monoterapia e terapia
combinada[HiperCVAD])
• Rápida absorção oral. Pico plasmático entre 2-4 h após toma. 95% ligação às
proteínas plasmáticas. Biodisponibilidade de 98%.
• Metabolização hepática com um metabolito ativo. Excreção fecal principalmente,
também urinária,
• Semivida de eliminação: 15 a 18 h para o imatinib, cerca de 40 h para o
metabolito.
• Por vezes o imatinib é vitima do seu próprio sucesso. A intervenção mais
decisiva é no campo da adesão à terapêutica
.22/05/2021 37
ONCO 1.0 by SPFCS
MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
IMATINIB
• É frequentemente associado a retenção de fluidos, aumento de peso e edema
(com probabilidade maior para doses maiores e idades superiores a 65 anos),
podendo ocasionalmente levar a complicações mais significativas, como derrame
pleural, derrame pericárdico, edema pulmonar e ascite. Necessário maior cuidado
em doentes cardíacos (ICC que pode tornar-se grave, e podendo originar
disfunção ventricular esquerda) e pulmonares, com tolerância reduzida a
acumulação de fluidos.
• Há relato de reações dermatológicas severas (eritema multiforme e síndrome
Stevens-Johnson) por vezes recorrentes após suspensão e reintrodução do
fármaco.
• Necessário ajuste de dose na insuficiência hepática. Pode provocar
hepatotoxicidade, sendo necessário diminuir a dose ou suspender tratamento,
conforme a gravidade da situação.
• Pode causar irritação gastrintestinal com hemorragias graves (graus 3-4) e
toxicidade hematológica (anemia, neutropenia – duração média 2-3 semanas, e
trombocitopenia –duração média 3-4 semanas)
DASATINIB
• Do mesmo grupo do imatinib, mas de 2ª geração, tem o mesmo mecanismo e
mesmas indicações hematológicas, mas em resistência (para quase todas as
mutações, com exceção de T315l e F317V), ou intolerância, ao imatinib.
• Apresenta resultados melhores na Resposta Molecular na comparação com o
imatinib.
• Boa absorção oral, com pico de concentração plasmática entre 0,5 e 3 horas.
95% de ligação às proteínas plasmáticas.
• Grande Volume de Distribuição, Metabolização hepática extensa com um
metabolito ativo (de importância menor) e outros inativos.
• Excreção principalmente fecal, e urinária. Semivida de eliminação terminal de 3
a 5 horas.
• Em geral, tem os mesmos efeitos adversos descritos que o imatinib, porventura
com maior severidade. Mas tem pior perfil de segurança. Pode prolongar o
intervalo QT. Pode provocar Hipertensão Arterial Pulmonar.
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MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
NILOTINIB
• Tal como o Dasatinib, pertence ao mesmo grupo do imatinib, mas de 2ª geração,
tem o mesmo mecanismo e indicação para LMC Ph+, com resistência ou
intolerância, ao imatinib.
• Deve ser tomado sem alimentos. Absorção oral de cerca de 30%, atinge pico sérico
3h após toma, com aproximadamente 98% de ligação às proteínas plasmáticas.
• Metabolização hepática por oxidação e hidroxilação, nenhum dos metabolitos tem
atividade farmacológica significativa. Eliminação quase completa, pelas fezes, em 7
dias, com quase 70% na forma de nilotinib inalterado. Semivida de eliminação de
aproximadamente 17h.
• A variabilidade entre doentes, dos parâmetros farmacocinéticos foi moderada a
elevada. Deve ser utilizado com precaução em doentes com distúrbios cardíacos.
Prolonga o intervalo QT da repolarização ventricular cardíaca. Deve ser utilizado
com enorme cautela quando concomitante com outros fármacos que prolongam QT.
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NILOTINIB
• Pode provocar aumento do colesterol total, da glicémia, edemas e retenção
de líquidos.
• Síndrome de Lise Tumoral
• Em doentes selecionados (com resposta molecular profunda e sustentada),
pode descontinuar-se o nilotinib, mantendo uma monitorização apertada
nos três ano seguintes à descontinuação. Num estudo com 190 doentes
(RCM) mais de metade mantinham-se com resposta livre de tratamento
aos 48 meses.
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MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
BOSUTINIB
• Pertence ao mesmo grupo do imatinib e, de 2ª geração, tem o mesmo mecanismo, com indicação para LMC Ph+ em adultos, nos vários estádios, com resistência ou intolerância, ao imatinib, dasatinib e nilotinib. Sem atividade clínica para as mutações T315I ou V299L. Apresenta melhores resultados na resposta molecular profunda e sustentada comparado com o imatinib. Tem AIM condicional.
• Deve ser tomado com alimentos. Absorção oral lenta, com tempo até concentração máxima de perto de 6 horas e biodisponibilidade absoluta de 34%.
• Distribuição extensa aos tecidos extravasculares, e ligação às proteínas plasmáticas de 96%. • Metabolismo predominantemente hepático, com cerca de 45% transformado em dois
metabolitos com atividade farmacológica pouco significativa.
• Eliminação maioritariamente pelas fezes, com semivida terminal de 35,5 horas. Num estudo de balanço de massas, 75% da dose foi recuperada em 4 dias e 94,6% da dose foi recuperada em 9 dias.
BOSUTINIB
• Doses de 400, 500 ou 600mg. Em caso de toxicidade (neutropenia, trombocitopenia, etc.) pode reduzir-se a dose em 100mg. Não foi estabelecida eficácia para menos de 300mg por dia. Não foram estudadas doses superiores a 600mg por dia.
• Elevação das transaminases [ALT, AST] (se 5x maior que normal suspender). Fazer análise no início da terapêutica e mensalmente nos primeiros 3 meses.
• Compromisso Renal moderado, di(1ªind) 300mg id di(2ª ind) 400mg id; se grave, di(1ªind) 200mg id e di(2ª ind) 300mg id. Sempre com alimentos. Aumentos de dose subsequentes podem ser considerados
• Diarreias (se Gr 3-4 suspender). Vómitos (cuidado no uso da domperidona), Retenção de líquidos e edemas.
• Atenção aos iBP’s, antiácidos e PH gástrico.
• Prolonga intervalo QT. Síndrome Lise Tumoral. Reacções dérmicas.
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MEDICAMENTOS COM ALVOS MOLECULARES
PONATINIB
• O ponatinib é um potente inibidor pan BCR-ABL de terceira geração com elementos estruturais, incluindo uma ligação tripla carbono-carbono, que permitem a ligação de elevada afinidade ao BCR-ABL nativo e formas mutantes de ABL quinase. O ponatinib inibe a atividade tirosina quinase do ABL e do mutante T315I de ABL com valores IC50 de 0,4 e 2,0 nM, respetivamente. Em ensaios celulares, o ponatinib superou a resistência ao imatinib, dasatinib e nilotinib mediada por mutações no domínio da quinase BCR-ABL. Em estudos de
mutagénese pré-clínicos, 40 nM foi determinada como a concentração do ponatinib suficiente para inibir a viabilidade das células que expressam todos os mutantes BCR-ABL testados em > 50% (incluindo T315I) e suprimir a emergência de clones mutantes. Num ensaio celular de mutagénese acelerada, não foi detetada nenhuma mutação em BCR-ABL que pudesse conferir resistência a 40 nM de ponatinib.[RCM]
• Indicação para LMC em FC, FA e FB, resistentes ou intolerantes a dasatinib e nilotinib, ou com mutação T315I; e também para LLA Ph+, resistente ou intolerante ao dasatinib e em que o imatinib não seja clinicamente apropriado. Ou com mutação T315I.
• Doses entre 15 e 60 mg, pode ser administrado com ou sem alimentos. Pico plasmático 4 h após administração oral.
PONATINIB
• Extensamente distribuído no espaço extravascular, apresenta ligação às proteínas plasmáticas superior a 99%. Metabolização hepática. Eliminação pelas fezes (cerca de 87%), com semivida de eliminação terminal de 22h. As condições de estado estacionário são tipicamente obtidas dentro de 1 semana de dosagem contínua.
• Risco elevado de oclusão arterial, até 25% incluindo cardiovasculares, cerebrovasculares e vasculares periféricos. Hipertensão aumenta risco. Ocorrência de ICC grave e fatal ou disfunção VE. Não prolonga intervalo QT. Pneumonia (7,5%).
• Ponatinib está associado à ocorrência de pancreatite com maior frequência nos dois primeiros meses de tratamento, em que se deve monitorizar a lípase sérica a cada 2 semanas. Recomendam-se cuidados acrescidos com doentes com antecedentes de pancreatite, abuso de álcool ou com hipertrigliceridemia grave ou muito grave.
Hepatotoxicidade com elevação das transiminases.
• Foram notificados casos de Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR). A SEPR é um distúrbio neurológico que pode apresentar sinais e sintomas como convulsão, cefaleia, diminuição do estado de alerta, alterações da função mental, perda de visão e outros distúrbios visuais e neurológicos. Se diagnosticado, interromper o tratamento e retomar só quando for resolvido e se o benefício do tratamento continuado superar o risco.
22/05/2021 45
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INIBIDORES DO PROTEASSOMA: BORTEZOMIB E CARFILZOMIB
MIELOMA MÚLTIPLO
• é um cancro de plasmócitos, um tipo de glóbulos brancos originado pela diferenciação de linfócitos B, normalmente responsável pela produção de anticorpos.
• a formação e decomposição de proteínas transdutoras de sinal, controlada pelos proteassomas, desempenham um papel importante tanto na sobrevivência das células cancerosas, como também na multiplicação e adesão das células e no crescimento de novos vasos sanguíneos. • A inibição do proteassoma faz com que muitos sinais
dentro da célula cancerosa se neutralizem ou se entravem mutuamente. Estes processos inibem depois o
crescimento do tumor e de novos vasos sanguíneos, provocando a morte das células anormais (apoptose) e inibando a interacção com as células do tecido conjuntivo da medula óssea.
INIBIDORES DO PROTEASSOMA: BORTEZOMIB E CARFILZOMIB
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INIBIDORES DO PROTEASSOMA: BORTEZOMIB E CARFILZOMIB
Bortezomib
• em MPV é indicado no tratamento de 1ª linha de mieloma múltiplo e em doentes não elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de células estaminais hematopoiéticas.
• Em VelDexa ou VTD é indicado para o tratamento de indução em 1ª linha de mieloma múltiplo e que sejam elegíveis para quimioterapia em alta dose com transplante de células estaminais hematopoiéticas. • em monoterapia ou em combinação com doxorrubicina lipossómica
peguilada ou dexametasona é indicado no tratamento de mieloma múltiplo em progressão em doentes que tenham recebido pelo menos 1 terapêutica prévia e que já tenham sido sujeitos ou que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas. • em combinação com R-CHOP, é indicado para o tratamento de
doentes adultos com linfoma de células do manto não tratados previamente, que não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas.
Carfilzomib
• em combinação com daratumumab e dexametasona, com lenalidomida e dexametasona ou apenas com dexametasona está indicado para o tratamento de adultos com mieloma múltiplo que receberam, pelo menos, uma terapêutica prévia.