uma revisão da literatura sobre os aspectos
biológicos e genéticos
Robson Caires Viana* Melber Ribeiro Gonçalves** André Luís Vivas de Almeida***
Jéssica Bomfim de Almeida**** Caline Novais Teixeira Oliveira***** Cláudio Lima Souza****** Márcio Vasconcelos Oliveira*******
RESUMO
Crianças com síndrome de Down (SD) são mais propensas a desenvolver desordens hematopoiéticas, sendo a incidência de Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) cerca 33 vezes mais elevada nesta população. Estudos mostram que SD-LLA é um transtorno geneticamente heterogêneo compreendendo inúmeras anormalidades que em conjunto, sugerem uma complexa patogênese da LLA em crianças com SD. Sendo assim, o presente estudo teve como objetivo revisar artigos sobre esta temática com vistas nos aspectos diagnósticos e genéticos descritos na literatura sobre a associação de LLA em crianças com SD. Trata-se de revisão bibliográfica, com limitação temporal de 2008 a junho 2015. A busca se deu no período de abril a junho de 2015 utilizando as bases de da-dos PubMed e Lilacs. Um total de 328 artigos foram encon-trados e utilizando critérios de exclusão previamente estabe-lecidos, apenas 12 artigos foram utilizados para a presente revisão. Dos artigos analisados, 83% (n=10) envolviam a comparação de crianças SD-LLA e não-SD-LLA em relação a diferenças clinicas, diagnósticas, genéticas e terapêuticas. E dois artigos restantes avaliaram a existência de uma correla-ção entre LLA, anormalidades congênitas e alergias. No to-cante aos resultados dos artigos selecionados a maioria mostrou que as características de crianças SD-LLA diferem dos não-SD-LLA sendo quase sempre caracterizado pelo fe-nótipo tipo B, hiperdiploidia e presença do rearranjo TELAML1 resultante da translocação entre os cromossomos 12 e 21. Além disso, houve diferenças em relação à sobrevi-da nos diferentes estudos e ficou claro que a patogênese e a biologia SD-LLA são bastante distintas de pacientes não-SD-LLA, sendo necessários mais estudos que possam auxiliar no entendimento dessa complexa patogênese. Palavras-chave: Leucemia Linfoblástica Aguda. Síndrome de Down. Criança.
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*Farmacêutico, Professor do Curso de Farmácia da Fainor. E-mail: robinhocaires@hotmail.com **Farmacêutico, Professor do Curso de Farmácia da Fainor. E-mail: melbervca@hotmail.com
***Farmacêutico, Professor do Curso de Farmácia da Fainor. E-mail: andrefarma.ufba@gmail.com ****Mestre e doutoranda em Microbi-ologia- UESC. E-mail: jessicaobom-fim@gmail.com
*****Professora do Curso de Enfer-magem da FTC e do Curso de Medi-cina da Faculdade Santo Agostino; Mestre em Biociências - UFBA. E-mail: calinenovais@yahoo.com.br ******Professor Adjunto da Universi-dade Federal da Bahia; Doutor em Saúde Pública - UFMG. E-mail: caulimas@gmail.com
*******Professor Adjunto da Universi-dade Federal da Bahia; Doutor em Saúde Pública - UFMG. E-mail: marciomvof@gmail.com
1 INTRODUÇÃO
A síndrome de Down (SD), causa-da pela trissomia do cromossomo 21, é uma anomalia congênita comum com uma prevalência de 8-10 casos/10000 nasci-dos vivos (COCCHI et al., 2010). C aracte-riza-se por fatores dismórficos típicos, como comprometimento cognitivo, altera-ções do trato gastrointestinal e defeitos cardíacos (WEIJERMAN; WINTER, 2010; BRUWIER; CHANTRAIN, 2012).
Crianças com SD são propensas as desenvolvimento de desordens hema-topoiéticas, além de um risco elevado de desenvolver leucemia aguda (XAVIER; TAUB, 2010). A incidência de Leucemia Mielóide Aguda (LMA) é 150 vezes maior em crianças com SD em comparação com crianças da mesma idade sem SD, en-quanto a incidência da Leucemia Linfo-blástica Aguda (LLA) em crianças com SD (SD-LLA) é 33 vezes mais elevada (HASLE et al., 2000).
A LLA é uma doença maligna ca-racterizada pela produção e liberação pe-la Medupe-la Óssea, de célupe-las linfoides indi-ferenciadas de caráter maligno e muito presentes na medula óssea, timo e nos gânglios linfáticos (UCKUN et al., 1998; LORENZI, 1999). Nos Estados Unidos, a LLA corresponde a 80% das leucemias e
é o tipo mais comum de câncer infantil,
com uma incidência, de 3,4
ca-sos/100.000 crianças (PEDROSA; MEC-NEIDE, 2002). No Brasil, estima-se que a leucemia aguda corresponda de 95 a 98% dos casos de doenças malignas em crian-ças de 3 e 7 anos de idade e que 70 a 80% das leucemias agudas sejam leuce-mias linfoblásticas (MENDONÇA, 2003).
Embora a etiologia da LLA seja desconhecida, provavelmente a transfor-mação leucêmica seja multifatorial resul-tando de processos envolvendo a suscep-tibilidade do hospedeiro, danos cromos-sômicos secundários à exposição a agen-tes físicos ou químicos e a possível incor-poração de informações genéticas virais transmitidas às células progenitoras sus-ceptíveis (LEITE et al., 2007).
O diagnóstico é feito através da análise citomorfológica com auxílio do hemograma que revela a presença de anemia normocítica e normocrômica, trombocitopenia e leucometria elevada, normal ou diminuída e mielograma apre-senta-se hipercelular com substituição de espaços adiposos por células leucêmicas. Colorações citoquímicas auxiliam no di-agnóstico, principalmente Sudan-Black B e mieloperoxidase que não apresentam
reatividade nas LLA (LORENZZI, 1999). A análise por imunofenotipagem é indispen-sável na identificação das linhagens T ou B, e maturação (CD 10, CD 20, Ig) através da identificação de antígenos específicos na célula, assim como também a análise citogenética que avalia as alterações cro-mossômicas nas células neoplásicas, as análises de biologia molecular também são importantes principalmente na classi-ficação e avaliação de prognóstico (LORENZZI, 1999; FARIAS; CASTRO, 2004).
Os mecanismos pelos quais o cro-mossomo 21 adicional contribui para o processo de leucemogênese ainda não são claros. Embora se conheçam onco-genes relacionados à leucemia localiza-dos no cromossomo 21, nenhum está cla-ramente associado ao desenvolvimento de LLA em SD (WHITLOCK, 2006). A fu-são dos genes TEL (também conhecido como ETV6) e AML1 (RUNX1) ou t(12:21), hiperdiploidia (mais de 50 cro-mossomos) e trissomias dos cromosso-mos 4, 10 e 17 tem sido associada a um prognóstico clínico favorável em pacientes SD-LLA (MOGHRABI, 2007).
Uma lesão genética única, envol-vendo mutações no fator de transcrição GATA1, tem sido implicado na patogêne-se de LMA em pacientes com SD
(WECHSLER et al., 2002). No entanto, nenhuma anormalidade característica úni-ca da SD-LLA tinha sido identifiúni-cado até a descoberta de mutações no gene JAK2 presente em 18% dos casos de SD-LLA, quase todos ocorrendo num local especí-fico R683 (BERCOVICH et al., 2008).
A diversidade das apresentações clínicas da LLA em crianças SD pode ser atribuída à resistência às drogas utilizadas ou resistência de determinadas células blásticas que possuem anormalidades estruturais e genéticas específicas. Avan-ços recentes no tratamento de LLA em pacientes pediátricos aumentou a taxa de cura, porém resultados não tão efetivos tem sido observados no tratamento de crianças com SD associado com o contro-le incompcontro-leto da doença e maior taxa de complicações infecciosas (CHESSELLS et al., 2001)
Os estudos mostram que SD-LLA é um transtorno geneticamente heterogê-neo com diversas anormalidades. Assim, o presente estudo teve como objetivo efe-tuar um revisão bibliográfica dos aspectos biológicos e genéticos descritos na litera-tura no período da revisão leucemia linfo-blástica aguda em crianças portadoras da síndrome de Down.
2 MATERIAIS E MÉTODOS
Trata-se de um artigo de revisão, compreendendo um período de busca de 23 de abril a 06 de junho de 2015. A bus-ca comtemplou artigos publibus-cados entre os anos de 2008 a junho de 2015 com o intuito de compilar as informações acerca dos aspectos biológicos e genéticos mais atuais sobre a leucemia linfoblástica agu-da em crianças portadoras de síndrome de Down.
As bases de dados utilizadas foram PUBMED (Biblioteca Nacional de Medici-na dos Estados Unidos da América) e LI-LACS (Literatura da América Latina e do Caribe em Ciências da Saúde) e a pes-quisa foi feita utilizando-se do formulário avançado, sendo a busca feita no campo descritor de assunto utilizando a língua inglesa e portuguesa para os seguintes termos: Acute Lymphoblastic Leukemi-a/leucemia linfoblástica aguda, síndrome de Down/Down syndrome e Child/criança. Foram considerados critérios de exclusão a não disponibilidade do texto completo gratuitamente, artigos publica-dos fora do período especificado, artigos de revisão, artigos repetidos nas diferen-tes bases de dados e os que não possuí-am algumas das palavras chaves no título ou resumo. Após a leitura do resumo, os
artigos que não abordavam os aspectos biológicos e/ou genéticos da SD-LLA co-mo tema central ou que avaliavam apenas a leucemia mieloide aguda em crianças portadoras de síndrome de Down também foram excluídos.
A partir da leitura integral dos arti-gos selecionados, procurou-se apreender as informações centrais que foram organi-zadas de acordo com as categorias: autor e ano de publicação; local de realização do estudo, idioma; objetivo, metodologia e resultados de cada estudo. Devido à natu-reza deste estudo não foi necessária a submissão do mesmo para apreciação por Comitê de Ética em Pesquisa em concor-dância com a Resolução N° 466 de 2012 do Conselho Nacional de Saúde.
3 RESULTADOS
Na presente revisão após a aplica-ção metodológica proposta um total de 328 artigos foram encontrados, sendo 192 artigos publicados na base de dados PUBMED e 136 na LILACS. Após utilizar os critérios de exclusão, 12 artigos foram avaliados na íntegra para elaboração des-ta revisão. A Tabela 1 sintetiza as caracte-rísticas dos artigos originais que compõe
a amostra, bem como procedimentos me-todológicos e principais resultados.
Quatro artigos foram publicados em 2008 (n=4) (LINABERY et al., 2008; ARICO et al., 2008; FORESTIER et al., 2008; JAMES et al., 2008) e os restantes entre os anos de 2009 a 2014 (GAIKWAD et al., 2009; ZEN et al., 2009; MALONEY et al., 2010; HERTZBERG et al., 2010;
MESSINGER et al., 2012;
MONTENEGRO et al., 2012; NUNEZ-ENRIQUEZ et al., 2013; LUNDIN et al., 2014).
A maioria dos artigos 83% (n=10) foi publicado em inglês (LINABERY et al., 2008; ARICO et al., 2008; FORESTIER et al., 2008; JAMES et al., 2008; GAIKWAD et al., 2009; MALONEY et al., 2010; HERTZBERG et al., 2010; MESSINGER et al., 2012; MONTENEGRO et al., 2012; LUNDIN et al., 2014), sendo encontrado apenas 1 artigo em português (ZEN et al., 2009) e 1 em espanhol (NUNEZ-ENRIQUEZ et al., 2013), realizados no Brasil e no México, respectivamente e encontrados na base de dados LILACS. O restante dos estudos foi realizado em paí-ses da Europa, América do norte e Ásia, sendo que 36% (n=4) destes foram reali-zados nos Estados Unidos (LINABERY et al., 2008; GAIKWAD et al., 2009;
MALONEY et al., 2010; MESSINGER et al., 2012).
Dos 12 artigos avaliados 9 aborda-vam exclusiaborda-vamente a LLA (ARICO et al., 2008; GAIKWAD et al., 2009; ZEN et al., 2009; MALONEY et al., 2010; HERTZ-BERG et al., 2010; MESSINGER et al., 2012; MONTENEGRO et al., 2012; NU-NEZ-ENRIQUEZ et al., 2013; LUNDIN et al., 2014) enquanto três abordavam LLA e
LMA (LINABERY et al., 2008; FORESTIER et al., 2008; JAMES et al.,
2008). Na presente revisão, avaliou-se apenas às questões relacionadas a LLA em crianças portadoras de SD, contudo pode-se observar uma grande diferença em relação a faixa etária da amostra po-pulacional nos diferentes estudos, varian-do de 0 a 21 anos em grande parte deles, enquanto alguns não relatavam a faixa etária das crianças analisadas.
O objetivo principal de 83% (n=10) dos artigos analisados envolvia a compa-ração de crianças SD-LLA e não-SD-LLA em relação a diferenças clinicas, diagnós-ticas, genéticas e terapêuticas (ARICO et al., 2008; FORESTIER et al., 2008; JAMES et al., 2008; GAIKWAD et al., 2009; ZEN et al., 2009; MALONEY et al., 2010; HERTZBERG et al., 2010; MES-SINGER et al., 2012; MONTENEGRO et al., 2012; LUNDIN et al., 2014). E dois
artigos restantes avaliaram se existia uma correlação entre anormalidades congêni-tas e alergias (LINABERY et al., 2008; NUNEZ-ENRIQUEZ et al., 2013) respecti-vamente, em crianças com leucemia agu-da, sendo incluídos neste estudo de revi-são por abordarem possíveis associação entre a LLA e a SD.
A maioria dos estudos mostrou que as características biológicas e genéticas de crianças SD-LLA diferem dos não-SD-LLA sendo quase sempre caracterizado pelo fenótipo tipo B, hiperdiploidia e pre-sença da anormalidade cromossômica t(12;21) /TEL/AML1. As translocações e padrões de anormalidade t(1;19), t(4;11), t(9;22) são menos comuns em crianças com SD-LLA do que em crianças não-SD-LLA, enquanto que o t(8;14) é super-expressa em SD-LLA e muitos carreiam mutações JAK2. Além disso, houve dife-renças em relação à sobrevida, apontan-do diminuição para os casos de SD-LLA nos diferentes estudos, ficou claro que a patogênese de crianças SD-LLA e não-SD-LLA são distintas. Além disso, muitas outras anormalidades cromossômicas não associadas a LLA são verificadas nos pa-cientes SD, o que confirma a complexa patogênese da SD-LLA.
4 DISCUSSÃO
Ao analisar as características ge-rais dos 12 estudos avaliados percebeu-se que nos últimos anos poucos artigos foram publicados com este tema, sendo a maioria no ano de 2008 e o país que mais publicou foram os Estados Unidos. Além disso, grande parte dos artigos publicados nos últimos anos abordou como tema o tratamento de pacientes SD-LLA em rela-ção a resposta aos quimioterápicos, não sendo incluídos já que o objetivo desta revisão inclui a análise dos estudos que abordam a biologia e a genética da LLA em crianças com SD.
Em relação a população dos estu-dos toestu-dos definiam a amostra populacio-nal como crianças, porém observou-se uma grande diferença em relação a faixa etária nos diferentes estudos, variando de 0 a 21 anos. Isto pode ocorrer devido as diferentes classificações nas faixas etárias para estes países, sendo que no Brasil segundo os termos do Estatuto da Crian-ça e do Adolescente, considera-se crian-ça, para os efeitos desta Lei, a pessoa até 12 anos de idade incompletos. Apesar da discrepância entre as idade os artigos fo-ram mantidos visto que são poucos os estudos abordando essa temática.
Dentre os estudos avaliados nesta revisão dois deles abordavam aspectos distintos. Como a associação entre mal-formações congênitas e LLA (LINABERY et al., 2008) e a correlação entre alergias e LLA (NUNEZ-ENRIQUEZ et al., 2013).
Linabery et al. (2008) observaram uma frequência menor de malformações congênitas entre os casos que inclui indi-víduos com LLA ou LMA portadores de SD de 69% versus 76% entre os contro-les. Os resultados sugeriram que malfor-mações congênitas não conferem risco adicional de leucemia, além do risco já atribuído à trissomia do cromossomo 21. Por outro lado, estudos de câncer infantil de base populacional que examinaram malformações não sindrômicas relataram fortes associações entre malformações e doenças malignas, apontando para leu-cemia um risco 1,4 a 5 vezes maior para indivíduos com anormalidades congênitas (ALTMANN et al., 1998; MERKS et al., 2008), ao passo que outros estudos de mesma natureza, não encontraram nenhuma evidência deste tipo de associa-ção (MANN et al., 1993; NAROD et al., 1997).
Nunez-Enriquez et al. (2013) pro-puseram que alergias influenciam no de-senvolvimento de leucemia infantil, sendo que 26% dos casos SD-LLA notificados
tinham pelo menos uma condição alérgi-ca: asma, rinite, alergia da pele ou outras alergias. No entanto, a asma foi relatada mais frequentemente para casos do que em controles sugerindo que a asma é um fator de risco para LLA em crianças com SD. Corroborando com o estudo de Spector et al. (2004) realizado nos USA que observou associações positivas entre asma e LLA e de modo contrário com S-chuz et al. (2003) e Rosenbaum et al. (2005) que não apontaram associação entre asma e LLA em seu estudo.
A associação entre as alergias em crianças e leucemias sugere mecanismos biológicos comuns, que têm sido descritos no contexto de duas hipóteses: estimula-ção antigênica e imunovigilância. A hipó-tese de estimulação antigênica propõe que a estimulação crônica do sistema imune provoca mutações pró-oncogênicas aleatoriamente ativando a divisão de célu-las. Em comparação, em termos de hipó-tese de imunovigilância sugere-se que doenças alérgicas aumentam a capacida-de do sistema imunológico para capacida-detectar e eliminar as células neoplásicas (SODERBERG et al., 2004). Apesar dos dados avaliados, os resultados mostram que são necessários mais estudos para avaliar a associação das variáveis anoma-lias genéticas e alergias com LLA.
Outros dois estudos (GAYKWAD et al., 2009; HERTZBERG et al., 2010) ava-liaram o papel de uma nova via de sinali-zação JAK-STAT na patogênese da SD-LLA, sendo considerado um marcador mais especifico a nível molecular, uma vez que a presença do gene tirosina cina-se JAK2 ativa a via JAK/STAT favoreci-mento o sistema de imortalização das cé-lulas malignas na SD-LLA, o que determi-na uma menor sensibilidade quimioterapia neste tipo de leucemia. No estudo de Gaykwad et al. (2009) dez dos 53 (18,9%) casos de SD-LLA carreavam mutações JAK2 em um local único, R683, pratica-mente idêntica à incidência relatada por Bercovich et al. (2008). Identificação de uma mutação JAK2 num caso com alta hiperdiploidia concomitante sugere que, as mutações JAK2 podem eventualmente surgir em cooperação com anormalidades encontradas em não-SD-LLA.
Outro estudo importante relatado por Hertzberg et al. (2010) observou um aumento da expressão do gene CRLF2 (Receptor de citocina semelhante ao fator 2) em 62% dos 53 pacientes com SD-LLA. O CRLF2 dimeriza com IL7RA (Receptor de interleucina 7) para formar o receptor tímico estromal derivado de linfopoietina (TSLP), uma citocina derivada de epitélio que desempenha papel na inflamação e
desenvolvimento linfóide. Os autores su-geriram também uma cooperação inco-mum entre CRLF2 e a JAK2, sendo ecto-picamente expressa, onde o CRLF2 fun-ciona como um ativador fraco de JAK2.Os artigos restantes avaliaram principalmente os aspectos clínicos e citogenéticos ob-servando diferentes resultados para SD-LLA e não-SD-LLA
Dos 120 pacientes com SD estu-dados por Arico et al. (2008) apenas um caso demonstrou imunofenotipagem para precursor de células B e a translocação t(12;21)/ TEL/AML1 correspondendo a (2,2%) em 44 pacientes testados. Dados semelhantes foram observados por Zen et al. (2009) sendo também identificado um paciente (25%) com t(12;21)/TEL/AML1. Maloney et al. (2010) perceberam que crianças com SD-LLA tiveram taxas signi-ficativamente menores de translocações t(12;21)/TEL/AML1, trissomias 4 e 10 e alta hiperdiploidia, enquanto sobrevida e recidivas foram equivalente. Observa-se nestes estudos que apesar da baixa fre-quência, o fenótipo B e a presença da fu-são TEL/AML1, estão frequentemente presentes nos pacientes SD-LLA, enquan-to os dados de morte e sobrevida são dis-cordantes, sendo que alguns estudos ain-da avaliam uma pior sobreviain-da para paci-entes SD-LLA, apesar de trabalhos
recen-tes mostrarem um aumento claro da so-brevivência em pacientes tratados após 1995 com aumento de sobrevida de até 75%.
No estudo de Lundin et al. (2014) todos os pacientes apresentavam fenótipo B sendo associada às translocações t(1;19)/fusão E2A/PBX1, t(9;22)/fusão BCR/ABL, t(12;21)/fusão TEL/AML1 e t(8;14)/fusão MYC/IgH e a sobrevida glo-bal foi significativamente pior para SD-LLA. James et al. (2008) confirmou que o fenótipo B é a forma predominante na LLA ocorrendo em 79% dos casos de SD-LLA em comparação com 74% de não-SD-LLA. Apenas um caso apresentou hiperdiploidia alta (> 50 cromossomos), um fator de bom prognóstico. Porém nes-te estudo as anomalias cromossômicas mais frequentes na LLA comum, a t(12;21)/fusão TEL/AML1, t (9;22)/fusão BCR/ABL; e t(1;19)/ E2A/PBX1 estavam ausentes nos casos SD-LLA.
Células B precursoras em crianças com LLA apresentam geralmente 1 ou 2 anormalidades genéticas: uma anomalia cromossómica estrutural – fundindo o ge-ne do cromossomo 21 AML1 (RUNX1) com o TEL (ETV6) gene do cromossomo 12, ou hiperdiploidia. Segundo Izraeli et al. (2007) a trissomia do 21 tem um efeito leucemogênico direto semelhante ao
pa-pel das cópias extras do cromossomo 21 na hiperploidia, então espera-se uma me-nor prevalência de TEL/AML1 ou genóti-pos de hiperdiploidia na SD-LLA apoiando os resultados dos estudos avaliados nesta revisão.
Do ponto de vista citogenético, as descobertas anteriores de baixas fre-quências de imunofenótipos de células T, hipodiploidia e translocações t(1;19)/fusão E2A/PBX1 e t(9;22)/fusão BCR/ABL asso-ciadas a LLA foram confirmadas no estu-do de Forestier et al. (2008). De fato, a maior parte das alterações genéticas fo-ram estatisticamente menos frequentes em SD-LLA e curiosamente, a t(12;21) /fusão TEL/AML1 foi a única translocação associada a LLA que não foi tão frequente em pacientes SD em relação a pacientes não-SD. Messinger et al. (2012), confir-mou estudos anteriores que 31,8% dos
pacientes SD-LLA apresentam a
t(8;14)/fusão MYC/IgH é de, sendo que a presença desta anormalidade parece for-necer maior sobrevida em comparação com pacientes não-SD-LLA. Em um estu-do de Montenegro et al. (2012) verificou-se que 17,2% (n=42) dos pacientes apre-sentavam hiperdiploidia, e 10,3% (29/03) apresentaram alterações citogenéticas múltiplas além de 3,5% que demonstra-ram a t(8;14)/ fusão MYC/IgH.
No que tange a alta incidência de leu-cemia da infância em crianças portadoras de SD alguns autores sugerem fortemente que a presença de cópias adicionais do cromosso-mo 21 seja leucecromosso-mogênica, apesar do meca-nismo pelo qual o cromossomo 21 contribui para a leucemogênese permanecer obscuro (IZRAELI, 2007; ZEN et al., 2009). Dentre as possíveis causas de LLA em pacientes porta-dores de SD podemos citar: a) um efeito on-cogênico direto do cromossomo 21, de modo similar ao papel do cromossomo 21 adicional nas leucemias esporádicas; b) um efeito sobre o desenvolvimento, em que o cromossomo 21 possa aumentar a proliferação normal das células progenitoras linfoides fetais, que pode-riam evoluir para leucemia se eventos genéti-cos adicionais ocorrerem; e c) pelo ambiente imunológico alterado e pela taxa aumentada de infecções que caracterizam a SD (IZRAELI, 2007).
Em conjunto, esses estudos com dife-rentes resultados em relação as anomalias cromossômicas e a sobrevida apoiam clara-mente o conceito, revisto por Hasle (2001) que a leucemia em SD resulta na maioria dos
ca-sos de uma via diferente dos indivíduos não-SD. Isto implica uma complexa patogênese da SD-LLA, com um gene constitucional 21 que acarreta alterações genéticas menos fre-quentemente observados em não-SD-LLA.
5 CONCLUSÃO
Os estudos analisados mostraram que as características de crianças SD-LLA diferem dos não-SD-LLA apresentando na sua grande maioria fenótipo B, alta hiperdiploidia e t(12;21) e anormalidades cromossômicas múltiplas, o que acarreta diferenças em relação à sobrevida destes pacientes nos diferentes estudos. Além disso, o melhor entendimento do papel da via de sinalização JAK-STAT na SD-LLA mostra-se promissora para elucidação da sua patogênese. Devido a escassez de artigos presentes na literatura é de grande importância novos estudos que auxiliem
no entendimento dessa complexa
patogênese e corroborem no futuro diagnóstico e tratamento dos pacientes SD-LLA.
ABSTRACT
Children with Down syndrome (DS) are more prone to develop hematopoietic dis-orders and the incidence of acute lymphoblastic leukemia (ALL) is approximately 33 times higher in this population. Studies show that SD-LLA is a genetically hete-rogeneous disorder comprising numerous abnormalities that suggest a complex
pathogenesis of acute lymphoblastic leukemia in children with DS. Therefore, the present study aimed to review articles on this topic with views on biologicals and genetic aspects described in the literature on the association of acute lymphoblas-tic leukemia in children with Down syndrome. It is a literature review, with tempor-al limitation of 2008 and June 2015. The search took occurred in the period of April to June 2015 using the databases PubMed and Lilacs. 328 articles were found and using exclusion criteria previously established, only 12 articles were used for this review. The articles analyzed, 83% (n= 10) involved the comparison of children SD-LLA and non-SD-LLA in relation to clinical, diagnostic, genetic and therapeutic differences. And two articles remaining evaluated the existence of a correlation between LLA and congenital abnormalities and allergies. In relation to the results of the selected articles the majority showed that the characteristics of children SD-LLA differ from non-SD-LLA being almost always characterized by phenotype type B, hyperdiploidy and presence of rearrangement TEL-AML1 re-sulting from the translocation between chromosomes 12 and 21. In addition, there were differences in relation to survival in different studies and it was clear that the SD-LLA pathogenesis and biology is quite distinct from patients non-SD-LLA, be-ing necessary more studies such as this that help in understandbe-ing this complex pathogenesis.
Keywords: Acute Lymphoblastic Leucemia. Down Syndrome. Child.
Artigo recebido em 27/09/2015 e aceito para publicação em 19/10/2015
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