Modelos Biológicos no Cancro da Próstata
conceito e aplicação
Carlos Rabaça
Curso Carcinoma da Próstata do GPGU
Coimbra 14 de Novembro de 2015
Coimbra 14 de Novembro de 2015
Serviço
Serviço de
de Urologia
Urologia do IPO Coimbra
do IPO Coimbra
Faculdade
Faculdade de
de Medicina
Medicina da
da Universidade
Universidade de Coimbra
de Coimbra
Centro de
Incidência e mortalidade por cancro
EUA 2011
Copyright ©2011 American Cancer Society
From Siegel, R. et al.
Cancro da próstata nos EUA - 2014
• 3 milhões de homens vivem com a doença
• 233000 novos casos
• 29480 mortes
• 29480 mortes
Esperança de vida
Cancro da próstata – panorama clínico
Localized Prostate Cancer
Local Disease with Rising PSA
Post Radical Therapy
Non-Metastatic
Hormone
Sensitive
Non-Metastatic
castration
resistant (M
0)
ADT
Non – Metastatic Prostate Cancer
Metastatic Hormone
Sensitive Prostate Cancer
P
a
ti
e
n
ts
a
t
D
ia
g
n
o
si
s
Metastatic
Castration Resistant
Prostate Cancer
ADT
Newly diagnosed
Progression
Intermittent
ADT and develop
mets on Rx
break with
normal testo
“Despite regressions
of great magnitude, it
is obvious that there
are many failures of
Carcinoma da Próstata
tratamento - CaP disseminado
Charles B. Huggins
are many failures of
endocrine therapy to
control the disease”
Nobel Lecture
December 13, 1966
m
a
s
s
Recurrence of a
hormone-refractory tumor
Resposta ao tratamento hormonal
androgen independent cell growth?
- other growth factors stimulate cell growth?
T
u
m
o
r
m
a
s
s
Time after initiation of androgen withdrawal
Apoptosis
Reduced cell proliferation
Treatment response
refractory tumor
Cancro da próstata resistente à castração
Heterogeneidade clinica e histológica
Complexidade e heterogeneidade genómica
Alvos distintos para drogas diferentes?
Shah RB et al. Cancer Res 2004; 64:
9209-16Grasso AS et al. Nature 2012; 487: 239-43
Evolução da terapêutica do CAP
ADT
Supressão dos androgénios das gónadas por castração médica ou cirúrgica3
Docetaxel
Aprovado pelo FDA e EMA para o tratamento do cancro da próstata metastático
hormonorrefractário4,5
Sipuleucel-T
Aprovado pelo FDA para o tratamento de homens com CRPCm assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos6
Enzalutamida
Aprovada pela EMA em 2013 e pela FDA em 2012 para o tratamento de homens com CRPCm tratados previamente com docetaxel†7
Denosumab
Abiraterona
Aprovado pela EMA para o tratamento de homens com CRPCm naïves a QT
assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos
*Embora a mitoxantrona esteja aprovada pelo FDA e autorizada nalguns países Europeus incluindo a França e a Alemanha, não está aprovada no Reino Unido.
†À espera de aprovação da EMA.
ADT=terapêutica de privação androgénica; CRPCm=cancro da próstata resistente à castração metastático. Referências nas notas do diapositivo.
1940s
1996
2004
2010
2011
2012
Mitoxantrona
Aprovada para o tratamento do cancro da próstata
hormonorrefractário sintomático*8
2013
Abiraterona
Aprovado pela EMA para o tratamento de homens com CRPCm previamente tratados com docetaxel9,10
Cabazitaxel
Aprovado pela EMA em 2011 para o tratamento do cancro da próstata metastático hormonorrefractário previamente tratado com docetaxel11
Zoledronic acid
2014
2015
Radio 223
Enzalutamida
Aprovado pela EMA para o tratamento de homens com CRPCm naïves a QT assintomáticos ou ligeiramente sintomáticos
Opções terapêuticas para o CPmRC em 2015
Sipuleucel-T
1Abiraterone
1Tumour antigen-activated antigen presenting cell
T-cells Adrenal gland
Androgens DNA transcription Autocrine androgen synthesis Prostate cancer cell
IMMUNOTHERAPY
HORMONAL THERAPY
ODM-2015
Radium-223
1BONE-DIRECTED THERAPY
Zoledronato
Denosumab
1. Galsky MD, et al. CA Cancer J Clin 2012;62:299–308; 2. Ryan CJ, Tindall DJ. J Clin Oncol 2011;29:3651–8; 3. Tran C, et al. Science 2009;324:787–90; 4. Clegg NJ, et al. Cancer Res 2012;72:1494–503; 5. Moilanen A, et al. ECC 2013; Poster presentation P376.
Enzalutamide
1,3ARN-509
4Cabozantinib
1Cabazitaxel
1Docetaxel
1 Vascular endothelium Androgen receptor Cell cycle Microtubules transcription VEGFR2 RTK Met RTK Met RTKCYTOTOXIC THERAPY
TARGETED THERAPY
Metastatic bone lesion
Novas terapêuticas hormonais no CPmRC
Inibidores da biosíntese dos
androgénios
• Abiraterona
1
Inibidores da via de sinalização do RA
• Enzalutamida
3,4
• ARN-509
5
• ODM-201
6
Orteronel, ARN-509 and ODM-201 are investigational agents not approved for the treatment of mCRPC. AR=androgen receptor; CRPC=castration-resistant prostate cancer; mCRPC=metastatic CRPC.
1. Attard G, et al. J Clin Oncol 2008;26:4563−571; 2. Ryan CJ, Tindall DJ. J Clin Oncol 2011;29:3651–8; 3. Tran C, et al. Science 2009;324:787–90;
Enzalutamide directly targets three key stages
of the AR signalling pathway
1,2
CYTOPLASM
Enzalutamide
1. Blocks androgen
binding to AR
2. Inhibits nuclear
translocation of AR
3. Impairs AR binding
Testosterone DHEAAR=androgen receptor; DHEA=dehydroepiandrosterone.
1. Tran C, et al. Science 2009;324:787–90; 2. Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64.
NUCLEUS
Enzalutamide
AR
AREnzalutamide
Enzalutamide
binding to AR
3. Impairs AR binding
to DNA preventing
modulation of gene
expression
Uma forma menos científica de explicar o
MoA da enzalutamida
1. Ligação ao RA
2. Translocação
nuclear
3. Ligação ao
DNA
Sogra
Fase III: Ensaio AFFIRM com enzalutamida em
doentes com CRPCm pós-quimioterapia
n = 1199
CRPCm
enzalutamida 160 mg qd (n
enzalutamida 160 mg qd (n
• AFFIRM é um ensaio de Fase 3, aleatorizado, em dupla
ocultação, controlado com placebo
Objectivo
CRPCm
1–2 regimes
de
quimioterapia
prévios*
R
2:1
enzalutamida 160 mg qd (n
= 800)
enzalutamida 160 mg qd (n
= 800)
Placebo qd (n = 399)
Placebo qd (n = 399)
Recrutamento em 156 centros de 15 países em 5 continentes, entre Setembro de 2009 e Novembro de 2010
Scher et al. N Engl J Med 2012; 367: 1187–1197
Objectivo
Primário
Sobrevivência
Sobrevivência global (objectivo primário)
A enzalutamida melhorou significativamente a Sobrevivência global em comparação
com o placebo:
• A Sobrevivência mediana foi de 18,4 versus 13,6 meses, respectivamente
(p<0,001)
• 37% de redução no risco de morte
(HR=0,63; IC: 0,53–0,75; p<0,001)
Enzalutamida: 18,4 meses
(IC 95%: 17.3–NYR)
4,8 meses de diferença
100
80
S
o
b
re
v
iv
ê
n
c
ia
g
lo
b
a
l
(%
)
Scher HI, et al. N Eng J Med 2012;367:1187–97.
Placebo: 13,6 meses
(IC 95%: 11.3–15.8)
4,8 meses de diferença
na Sobrevivência
global mediana
3
9
15
18
24
60
40
20
0
0
S
o
b
re
v
iv
ê
n
c
ia
g
lo
b
a
l
(%
)
Duração da Sobrevivência global (meses)
12
Nº em risco:
Enzalutamida, n=
Placebo, n=
6
21
775
376
701
317
627
263
72
33
7
3
0
0
211
81
800
399
400
167
1
Sobrevivência livre de progressão
radiográfica
50
60
70
80
90
100
S
o
b
re
v
iv
ê
n
ci
a
(
%
)
Enzalutamida: 8,3 meses
(IC 95%: 8,2−9,1)
HR = 0,40 (IC 95%: 0,35−0,47) p<0,001
Enzalutamida, n =
800
583
447
287
140
58
13
1
0
Placebo, n =
399
176
86
46
20
7
3
0
0
PFSr definida pelos critérios RECIST 1.1 para os tecidos moles e pelo Prostate Cancer Working Group (PCGW2) para a doença óssea
0
0
10
20
30
40
3
6
9
12
15
18
21
24
S
o
b
re
v
iv
ê
n
ci
a
(
%
)
Duração da Sobrevivência global (meses)
Placebo: 2,9 meses
(IC 95%: 2,8–3,4
)
IC, intervalo de
confiança;
HR, hazard ratio (risco
relativo)
N
o
em risco:
PREVAIL: Um estudo de Fase 3 de enzalutamida
em homens com mCRPC após progressão a
fazer ADT
População de doentes:
•1.717 homens com
mCRPC progressivo
•Assintomáticos/
ligeiramente
Objetivos
co-primários:
•Sobrevivência
global (OS)
•Sobrevivência
Enzalutamida
160 mg/dia
(cápsulas)
n=872
A
L
E
A
T
O
R
A
L
E
A
T
O
R
ligeiramente
sintomáticos
•Não submetidos
previamente a
quimioterapia
•Esteroides permitidos
mas não requeridos
•Sobrevivência
livre de progressão
radiográfica (rPFS)
Placebo
n=845
R
I
Z
A
Ç
Ã
O
1:1
R
I
Z
A
Ç
Ã
O
1:1
ADT=terapêutica de privação androgénica; BPI-SF=Brief Pain Inventory-Short Form; mCRPC=cancro da próstata metastático resistente à castração;
A enzalutamida reduziu o risco de morte em 29%
100
80
60
S
ob
re
vi
vê
nc
ia
(
%
)
Placebo
Enzalutamida
HR=0,706 (IC 95%: 0,60–0,84); p<0,0001
IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.
3
6
12
30
33
36
40
20
0
0
S
ob
re
vi
vê
nc
ia
(
%
)
Meses
9
863 850
797
33
2
0
872
824
Enzalutamida, n
835 781
701
27
2
0
845
744
Placebo, n
15
745
644
18
566
484
21
395
328
24
244
213
27
128
102
A enzalutamida prolongou a sobrevivência livre
de progressão radiográfica
100
80
60
rF
P
S
(
%
)
Enzalutamida
HR=0,186 (IC 95%: 0,15-0,23); p<0,0001
IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio; rFPSr=sobrevivência livre de progressão radiográfica. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.
3
6
12
15
18
21
40
20
0
0
rF
P
S
(
%
)
Meses
9
514
256
34
5
1
0
832
128
Enzalutamida, n
305
79
5
0
0
0
801
20
Placebo, n
Placebo
A enzalutamida aumentou a mediana do tempo
até ao início da quimioterapia em 17 meses
100
80
60
S
em
q
ui
m
io
te
ra
pi
a
ci
to
tó
xi
ca
(
%
)
HR=0,35 (IC 95%: 0,30-0,40); p<0,0001
Enzalutamida: 28,0 meses
3
6
12
30
33
36
40
20
0
0
S
em
q
ui
m
io
te
ra
pi
a
ci
to
tó
xi
ca
(
%
)
Meses
9
854
799
665
21
2
0
872
751
Enzalutamida, n
734
518
324
9
0
0
845
415
Placebo, n
15
575
257
18
388
165
21
252
103
24
158
64
27
78
25
Placebo: 10,8 meses
IC=intervalo de confiança; HR=hazard ratio. Beer TM, et al. ASCO-GU 2014; Oral presentation.
Acetato de
Abiraterona
Zytiga
Mecanismo de acção
de Bono JS et al. N Engl J Med 2011; 364: 1995-2005 Mostaghel EA et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22: 243-258
Zytiga
inibe a biosíntese dos androgénios que estimulam o
crescimento das células tumorais
Sources: 1. Attard et al. J Clin Oncol. 2008’ 2. Attard et al. J Clin Oncol. 2009; 3. Reid et al. J Clin Oncol. 2010;
Mecanismos de resistência à castração
Higher expression in primary tumour
Higher expression in CRPC
Ensaio clínico COU-AA-301
Estudo de fase 3, internacional, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação,
controlado por placebo
(147 centros em 13 países: EUA, Europa, Austrália, Canadá)
• 1195 doentes com CPmRC
em progressão
• Falência de 1 ou 2 regimes
Objectivo Primário:
• Sobrevivência Global
Objectivos secundários:
Acetato de abiraterona
1000 mg, 1x/dia
Prednisona 5mg, 2x/dia
Estratificação de acordo com:
• Estado de desempenho (ECOG 0-1 vs. 2)
• Agravamento da dor nas últimas 24 horas (BPI; 0-3 [ausente] vs. 4-10 [presente])
• Nº de regimes de quimioterapia anteriores (1 vs. 2)
• Tipo de progressão (apenas PSA vs. progressão radiográfica com ou sem progressão do PSA)
• Falência de 1 ou 2 regimes
de quimioterapia, um dos
quais contendo docetaxel
• Aleatorização 2:1
Objectivos secundários:
• Tempo até progressão do PSA
(TTTP)
• Taxa de resposta do PSA
• Sobrevivência livre de progressão
radiográfica (rPFS)
Placebo 1x/dia
Prednisona 5mg, 2x/dia
CPmRC = Cancro da próstata metastático resistente à castração; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group;
Aumento significativo da sobrevivência global
S
o
b
re
v
iv
ê
n
c
ia
G
lo
b
a
l
(%
)
4,6 meses de
benefício de OS
Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012; 13: 983-92
S
o
b
re
v
iv
ê
n
c
ia
G
lo
b
a
l
(%
)
Tempo (meses)
AA = Acetato de abiraterona; P = Prednisona HR = Hazard Ratio CI = Intervalo de Confiança•
Mediana de seguimento: 20.2 meses
•
Mediana duração de tratamento: 8 meses com abiraterona+prednisona vs. 4 meses
Ensaio clínico COU-AA-302
Ensaio clínico COU-AA-302
• 1088 doentes
com CPmRC em
progressão sem
quimioterapia
prévia
• Assintomáticos
ou ligeiramente
sintomáticos
Abiraterona 1000 mg dia
+
Prednisona 5 mg BID
(n = 546)
Placebo dia
+
Prednisona 5 mg BID
(n = 542)
Objectivos co-primários:
•
rPFS
•
OS
Objectivos secundários:
•
Tempo até utilização de
opióides
•
Tempo até início QT
•
Tempo até degradação
ECOG PS
1:1
•
Análise final: 96% mortes esperadas, 741 mortes
sintomáticos
(n = 542)
•
Tempo até degradação
ECOG PS
•
Tempo até progressão
PSA
Estratificação: ECOG PS 0 vs 1.
AI3
AF
Unblinding
AI2
AI1
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
FPI LPI
Sobrevivência livre de progressão radiográfica
Rathkopf et al. Eur Urol. 2014 Nov;66(5):815-25
O acetato de abiraterona reduz em 48% o risco de progressão
radiográfica
Sobrevivência global
4,4 meses de
benefício de OS
Mediana de seguimento de 49.2 meses
Abiraterona+prednisona aumenta significativamente a OS vs. placebo+prednisona
44% dos doentes do grupo controlo receberam abiraterona -> HR = 0,74
Impacto do Gleason Score
Fizazi K et al. ASCO GU 2014; Abstract B4 (Poster Presentation)
Os doentes beneficiam de Zytiga independentemente do Gleason
Score
Impacto da terapêutica endócrina
Oudard S et al. ASCO GU 2014; Abstract A6 (Poster Presentation)
Benefício clínico com Zytiga é independente do tempo de
exposição a terapêutica endócrina prévia
Zytiga: impacto na QoL
tempo até início da quimioterapia
Rathkopf et al. Eur Urol. 2014 Nov;66(5):815-25
Zytiga: impacto na QoL
tempo até utilização de opióides (dor oncológica)
Atraso de 10 meses no tempo até administração de opióides
•
Intensidade média da dor
•
Interferência da dor
26.7
18.4
10.3
7.4
Zytiga: impacto na QoL
progressão da dor
Atrasa o tempo mediano até progressão da dor
Rathkopf et al. Eur Urol 2014; 66:815-825
Zytiga: impacto na QoL
estado funcional
•
Pontuação total de FACT-P
•
Sub-escala Cancro da Próstata
0.79 (0.67-0.93) 0.72 (0.61-0.84)
12.7
8.3
11.1
5.8
Atrasa o tempo mediano até degradação do estado funcional
Rathkopf et al. Eur Urol 2014; 66:815-825
Segurança de Zytiga nos doentes com CPmRC
Acontecimentos adversos de especial interesse > 4 anos de seguimento
Abiraterona
(n = 542)
%
Prednisona
(n = 540)
%
Qualquer
Grau
Grau 3/4
Qualquer
Grau
Grau 3/4
Edema/retenção
fluidos
31
1
24
2
Hipocaliemia
19
3
13
2
Hipertensão
24
5
14
3
Patologia cardiaca
23
8
18
4
Aumento ALT
13
6
5
1
Aumento AST
12
3
5
1
•
Maioria dos AAs são Grau 1 e 2 e facilmente geríveis
•
Sem novos acontecimentos de segurança mesmo > 4 anos de
seguimento
Panorama atual no CAP avançado
Tumor heterogeneity
Hormone dependence
Sequência correta?
Combinação correta?
Timing
correto?
Novas drogas
Timing
correto?
Compreender o mecanismo de
progressão do CAP:
– RA
– Oncogenes / Genes supressores tumorais
– Microambiente
Variação das características
moleculares ao longo da progressão
L. Yates and P. Campbell,
Evolution of the Cancer Genome, Nat. Rev. Genet. (2012)
4 estádios moleculares
Nelson PS J Clin Oncol. 2012 Feb 20;30(6):644-6.
3 Fases de progressão do cancro da próstata
Resposta à HT
Escape hormonal
Sinalização androgénica
Factores parácrinos
Hormono independente
Não exprime RA ou PSA
MTX visceral
NEPC /SCPC
Christopher J. Logothetis et al. Cancer Discovery 2013;3:849-861Medicina
Medicina “
“reactiva
reactiva”
”
Androgen
Signaling Inhibition
Bone –micro
Targetin
g
Chemotherapy
Checkpoint Blockade
ABI ENZ
Rd 223
Prevenção
Prevenção secundária
secundária baseada
baseada em
em marcadores
marcadores
Androgen
Signaling Inhibition
Bone –micro
Targeting
Chemotherapy
Checkpoint Blockade
Conclusões
• Abiraterona e Enzalutamida são eficazes no tratamento
dos doentes com CPmRC:
• Prolongam a sobrevivência global
Atrasam o tempo até progressão radiográfica
• Atrasam o tempo até progressão radiográfica
• Têm um impacto significativo na qualidade de vida
• Perfil de segurança favorável
Estratégia terapêutica para o Cancro da
Próstata
Doença
localizada
Recidiva
bioquímica
CPmRC
L2+
CPmRC
L2
CPmRC
L1
M1
CPHS
M0
CPRC
Extender o tempo até
progressão da doença
Intercetar a doença
(alto risco/intenção curativa)
•
Combinações hormonais
•
Vacinas
•
•
Combinações hormonais
Imuno-oncologia
•
Eixo RA 3ª geração
•
Mutações de resistência
•
Complementaridade RA
•
Imuno-Oncologia
Biomarcadores de alto risco
Biomarcadores de resistência
CURAS
CURAS
Durabilidade da resposta
Durabilidade da resposta
Gillessen et al. Annals of Oncology. 2015;26:1589–1604; Chen Y et al. Lancet Oncol. 2009;10:981-991. Hofland J et al. Cancer Res. 2010;70:1256-1264; National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines™). Prostate cancer. Versão 1.2011
