Hipogonadismo:
Diagnóstico e Tratamento
Ricardo M. R. Meirelles IEDE / PUC-Rio 2Hipogonadismo
“Produção insuficiente de esteróides sexuais
pelas gônadas”.
Na criança/adolescente:
“com prejuízo do aparecimento ou manutenção dos caracteres sexuais secundários” Puberdade Adolescência 3
Hipogonadismo
Hipergonadotrópico – Primário Ovário Testículo Hipogonadotrópico – Secundário Hipófise – Terciário Hipotálamo – córtex Eugonadotrópico Isolado Combinado – Outras trofinas – Pan-hipopituitarismoX
4Copyright ©2001 The Endocrine Society
Palmert, M. R. et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:2364-2368
Idade de Início da Puberdade
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GnRH secretion (and its variants) from fetal development into adulthood
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Puberdade
Adrenarca Gonadarca Estirão crescimento Caracteres Sexuais Secundários7 MATURAÇÃO SEXUAL
Secreção Pulsátil de GnRH Secreção Pulsátil de GH
Secreção Pulsátil de LH e FSH Resistência à Insulina Crescimento e Diferenciação dos Ovários ↓ ↓↓ ↓ SHBG ↓↓↓↓ IGF-BP 1 CRESCIMENTO SOMÁTICO INÍCIO DA PUBERDADE Hiperinsulinemia ↑↑↑↑ IGF I Esteroidogênese adrenal 8 R. MEIRELLES R. MEIRELLES IEDE / PUC IEDE / PUC--RJRJ 9 R. MEIRELLES R. MEIRELLES IEDE / PUC IEDE / PUC--RJRJ 10 R. MEIRELLES R. MEIRELLES IEDE / PUC IEDE / PUC--RJRJ 11 PUBERDADE
CARACTERES SEXUAIS SECUNDÁRIOS
Menarca Menarca PP 5 PP 5 PP 4 PP 4 PP 3 PP 3 G/M 5 G/M 5 G/M 4 G/M 4 G/M 3 G/M 3 G/M 2 G/M 2 11 12 13 14 15 16 17 ANOS 12
Hipogonadismo
Diagnóstico Pré-puberal
Síndrome de Turner (1:2500 nascimentos)
– Recém nascido: Linfedema congênito de mãos e
pés, pescoço alado, unhas displásicas, palato ogival, quarto metacarpiano curto.
– Baixa estatura, cubitus valgus, genuvalgo, micrognatia, tórax em escudo, malformações cardíacas, baixa implantação de cabelos (nuca)
– Ausência de puberdade ou falência ovariana
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Hipogonadismo
Diagnóstico Pré-puberal
Síndrome de Turner
–RX mãos e punhos
Quarto metacarpiano curto Idade óssea
–RX joelhos
Assimetria dos côndilos
–Ultra-sonografia renal, ecocardiografia –Cariótipo (técnica de bandeamento) –Laboratório
Hepatograma, TSH, T4 livre, anti-TPO, glicemia,
creatinina, urinálise
Puberdade Atrasada / Hipogonadismo
Investigar:– Ausência de caracteres sexuais secundários: Meninas > 13 anos (sem telarca) Meninos > 14 anos (testículo < 4 cm³) – Ausência de menarca, com caracteres sexuais
secundários presentes em meninas >16 anos
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Hipogonadismo hipogonadotrófico
Distúrbios do Sistema Nervoso Central
–Tumores (cradiofaringeoma, germinoma, astrocitoma, gliomas ópticos)
–Malformações congênitas (anomalias
craniofaciais)
–Radioterapia
–Traumatismo craniano
–Outras: Hand-Schüller-Chistian (Histiocitose X),
Pós-infecções, Anomalias vasculares, Granulomas
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Hipogonadismo hipogonadotrófico
Deficiência Isolada ou Combinada de
Gonadotrofinas
– Síndrome de Kallman com hiposmia ou anosmia
– Síndrome de Kallman sem anosmia
– Hipoplasia adrenal congênita (ligada ao X).
– Mutações genéticas: PROP1, HESX1, LHX3
– β-Talassemia (sobrecarga de ferro)
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Hipogonadismo hipogonadotrófico
Outras causas:
–Síndrome de Prader Willi
–Síndrome de Lawrence-Moon-Biedl –Deficiência funcional de gonadotrofinas
Enfermidades sistêmicas crônicas, Desnutrição Hipotiroidismo, Síndrome de Cushing, Diabetes Hiperprolactinemia
Anorexia nervosa Amenorréia psicogênica Exercícios físicos exagerados Maconha 18
Hipogonadismo hipergonadotrófico
Sexo masculino
Síndrome de Klinefelter Quimioterapia Radioterapia Resistência ao LH Síndrome de Sertoli Anorquia e criptorquia19
Sexo feminino
Síndrome de Turner
Disgenesia gonadal pura 46XX e 46XY
–Familial, Esporádica e suas variantes
Quimioterapia Radioterapia Ooforite autoimune Falência ovariana precoce Galactosemia
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Diagnóstico diferencial
Síndrome de resistência aos androgênios
(completa ou parcial)
Agenesia Mulleriana (Síndrome de
Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser)
Síndrome de Asherman Hímen imperfurado Septo vaginal transverso
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Lembretes:
Meninos Meninas
1ª manifestação (9-14 a): ↑ ↑↑ ↑ Testículo (diâmetro > 2,5 cm, volume > 4 cm³) Pubarca: 18-24 m após Testosterona > 50 ng/dL Resposta puberal do LH ao GnRH Padrão puberal de pulsatilidade de LHTelarca entre 8 e 13 anos Pubarca logo após telarca Aceleração linear do
crescimento
Menarca cerca de 2 anos
após telarca
Crescimento após menarca
de 1 a 7 cm (geralmente < 2,5 cm)
Resposta puberal do LH ao
GnRH
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Gluckman PD, Hanson MA. Evolution, development and timing of puberty. Trends Endocrinol Metab 2006;17:7.
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Atraso Constitucional do
Crescimento e da Puberdade
Atraso puberal
Velocidade de crescimento lenta Atraso da idade estatural (IE)
IE igual ou maior que Idade Óssea (IO) História familiar de atraso puberal
Hipogonadismo
Anamnese
Padrão de crescimento e suas alterações Variação de peso
Alterações de olfato Sintomas neurológicos Traumas
Hábitos alimentares
Intensidade e freqüência de atividade física Doenças crônicas e tratamentos anteriores,
radioterapia e quimioterapia
Hipogonadismo
Exames complementares
FSH e LH Testosterona e estradiol TSH, T4 livre, Prolactina IGF1, IGFBP3 Idade óssea Teste de olfatoRessonância Nuclear Magnética Cariótipo
Ultra-sonografia pélvica
Teste do GnRH / Relação pico/basal de subunidade α
Campimetria e acuidade visual 26
Testes dinâmicos
Válidos apenas quando T < 50 ng/dL
Degros V et al. Eur J Endocrinol 2003;149:23.
27
Testes dinâmicos
Degros V et al. Eur J Endocrinol 2003;149:23. Teste aGnRH
28
Testes dinâmicos
Degros V et al. Eur J Endocrinol 2003;149:23.
Teste aGnRH Teste HCG
Teste HCG: DT < 9 nmol/L (265 ng/dL) RNM DT = T 72 h – T 0 29
Mainieri, A.S. & Elnecave, R.H. Usefulness of the free α-subunit to diagnose hypogonadotropic hypogonadism. Clinical Endocrinology 59 (3), 307-313.
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Mainieri, A.S. & Elnecave, R.H. Usefulness of the free α-subunit to diagnose hypogonadotropic hypogonadism. Clinical Endocrinology 59 (3), 307-313. 88·9 (65·2–98·3) 100·0 (92·1–100·0) ≤4·81 94·4 (72·6–99·1) 95·6 (84·8–99·3) ≤3·69 100·0 (81·5–100·0) 86·7 (73·2–94·9) ≤3·09 CDGP (18) all HH (45) Specificity (95% CI) Sensitivity (95% CI) PBRα cut-off point Negative group (n) Positive group (n) HH = hipogonadismo hipogonadotrófico
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Amenorréia = Afastar gravidez
32 FSH, LH Crescimento Cariótipo Elevados Baixos 47XXY ou mosaico Normal Klinefelter Insuficiência testicular primária VC lenta,
IO atrasada Início tardioVC lenta, Sem estirãoNormal,
Olfato, RNM Anosmia, Hiposmia, Aus. Bulbo Olfat.
Kallman Olfato N RNM N Outras causas RNM com lesão expansiva Tumor Puberdade atrasada constitucional
Rita Weiss, modificado
33 FSH, LH Crescimento Cariótipo Elevados Normais / Baixos 45XO ou mosaico Normal Turner Falência ovariana primária VC lenta,
IO atrasada Início tardioVC lenta, Sem estirãoNormal,
Olfato, RNM
Anosmia, Hiposmia, Aus. Bulbo Olfat.
Kallman Olfato N RNM N Outras causas RNM com lesão expansiva Tumor Puberdade atrasada constitucional
Rita Weiss, modificado 34
A 9-year-old boy with CPHD caused by homozygous Prop1 gene mutation (A150del/A150del).
Argyropoulou MI et al. Pediatr Radiol 2005;35:1045
35
A 7-year-old girl with Combined Pituitary Hormone Deficiency.
Argyropoulou MI et al. Pediatr Radiol 2005;35:1045 36
A 17-year-old boy with hypogonadotrophic hypogonadism and anosmia.
37
A 19-year-old woman with β-thalassaemia major and hypogonadotrophic hypogonadism.
Argyropoulou MI et al. Pediatr Radiol 2005;35:1045 38
A 16-year-old-girl with galactorrhoea and hyperprolactinaemia.
Argyropoulou MI et al. Pediatr Radiol 2005;35:1045
Tratamento
17-β estradiol oral: 1 mg / dia (4 a 6 meses) Após 6 meses, ou se ocorrer sangramento,
iniciar terapia cíclica: progesterona micronizada 100 a 200 mg ou
diidrogesterona 10 mg (por 12 dias/mês).
Aumentar dose de 17-β estradiol até 2
mg/dia
Alternativamente passar à apresentação
transdérmica 50 a 100 µg/dia
40
Chernausek SD, Attie KM, Cara JF, Rosenfeld RG, Frane J. Growth hormone therapy of Turner syndrome: the impact of age of estrogen replacement on final height. Genentech, Inc., Collaborative Study Group. JCEM 2000;85:2439.
EEC 12 anos EEC 15 anos
5,1 ± 3,6 cm acima da estatura prevista 8,4 ± 4,3 cm acima da estatura prevista 60 pacientes S. Turner, prospectivo, randomizado
Tratamento com GH e EEC
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Davenport ML. Evidence for early initiation of growth hormone and transdermal estradiol therapies in girls with Turner syndrome. Growth hormone & IGF research 2006;16 Suppl:91
GH = 0,37 mg/kg/semana (durante 9 anos) E2 = 12,5 µg/dia transdérmico (de 12,2 a 14,3 anos) B3 E2 oral diminui os níveis plasmáticos de IGF1 e suprime efeitos metabólicos do GH independentes de IGF1 42
Andropausa - Tratamento
Testosterona – Oral – Injetável – Sistemas transdérmicos – Gel43 200 mg Enantatato Testo IM 44 1000 mg Undecanoato Testo IM Eur J Endocrinol 1999;140:414 45
Testosterona Transdérmica
5 mg Testo Patch 46Testosterona Gel
50 - 100 mg Testo Gel 47Testosterona Bucal
Tratamento
Cipionato de testosterona: 50 a 75 mg IM de
3 / 3 ou 4 / 4 semanas
Revisão a cada 3 meses (↑↑↑↑testículo =
gonadotrofinas endógenas)
ACCP: testículo > 10 cm³ interromper Hipogonadismo: testículo não cresce Depois:
Undecanoato de testosterona: 1000 mg 3 / 3 meses
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Tratamento infertilidade
Bomba Gn-RH Gonadotrofinas 50 Hipogonadismo Hipogonadotrófico Tratamento da Infertilidade HCG 1500 a 2000 U IM 3 x/semana Dosar testosterona de 2/2 a 4/4 semanas Testosterona normal (entre 300 e 1000 ng/dL)diminuir HCG (manter T entre 300-500 ng/dL).
Ajustar HCG entre 500 a 5000 U Espermograma de 4/4 semanas
Fertilidade: sptz entre 20 e 40 milhões/mL (6 a 24 meses)
Se sptz subnormal em 12 a 24 meses, acrescentar
FSH 37,5 UI/dia ou 75 U 3 x/semana (pode aplicar na mesma seringa da HCG)
