Maconha
Marília Z. P. Guimarães
Programa de Farmacologia Celular e Molecular Instituto de Ciências Biomédicas/UFRJ
A humanidade conhece a planta Cannabis sp., nativa do centro e sul da Ásia, desde 10 mil anos atrás. Os registros mais antigos mostram que era usada para obtenção de fibras na confecção de vasos, roupas e papeis. Essa aplicação deve-se ao fato de que a planta, ou hemp, produz grande quantidade de massa rapidamente (25 toneladas por hectare, enquanto a maioria das plantas fica entre 2,5 a 3,5 ton/hec). Registros não tão antigos, datando de 5 mil anos atrás, indicam que as partes da planta com alto teor da substância psicoativa haviam sido queimadas, sugerindo que pessoas poderiam ter inalado a fumaça produzida. De fato, há muitos registros de Cannabis sendo queimada em associação a rituais religiosos ou medicinais.
Como age no nosso corpo: nós produzimos substâncias canabinóides
A planta Cannabis sp. possui dezenas de substâncias bioativas. A mais conhecida e também a mais abundante é o ∆9-tetra hidro canabinol, mais
conhecido como THC. O THC é uma substância hidrofóbica (que não “gosta de água”) ou lipofílica (que “gosta de óleo”). Isso quer dizer que o THC não dissolve bem em água, o que dificulta seu estudo do ponto de vista químico. Pois somente na década de 60 do século passado é que o THC foi isolado e também sintetizado no laboratório, pelo pesquisador Raphael Mechoulam. A partir desse isolamento, ficou claro que os efeitos psicoativos da maconha eram principalmente devidos ao THC.
No cérebro humano, temos quase 100 bilhões de neurônios, cujas funções são receber, integrar e repassar informações para o neurônio seguinte. Essas “informações” são passadas adiante mediante a liberação de mensageiros químicos, no pequeno espaço especializado que separa um neurônio do outro, denominado sinapse. Existem vários desses mensageiros, como a dopamina por exemplo. Entretanto, o neurônio seguinte tem que ser capaz de “reconhecer” essa molécula para que alguma coisa aconteça. Há portanto proteínas que ficam na superfície do neurônio chamadas receptores, que ligam a essas moléculas (são ativados por elas) e “avisam” para dentro do neurônio da presença destas. Assim sendo, nós temos receptores específicos para dopamina (ditos dopaminérgicos), que por sua vez não reconhecem outras substâncias como a acetilcolina.
Seguindo essa lógica, em 1988 descobriu-se que haviam receptores no cérebro que seriam ativados pelo THC. Esses receptores foram isolados em 1990 e chamados de receptores canabinóides tipo 1 (CB1). Os receptores CB1 são de um subtipo, chamado “ligado à proteína G” cuja atividade demora mais para aparecer,
porém dura mais, quando comparado a outro tipo chamado canal iônico. Existem mais de 800 tipos de receptores como o CB1 no homem, dos quais 90% encontram-se no cérebro. Porém, de todos os receptores do tipo ligados à proteína G do cérebro, o CB1 é um dos mais abundantes, se não o mais abundante de todos. Isso nos dá uma ideia da ampla gama de efeitos que o THC pode causar no sistema nervoso.
Mas por que teríamos um receptor para algo que não produzimos, mas que é produzido por uma planta? A resposta é que o receptor serviria para alguma molécula sintetizada no próprio cérebro. Buscando essa molécula, o primeiro endocanabinóide (ou canabinóide endógeno) foi descoberto em 1992 e chamado anandamida. Anandamida vem da palavra “ananda” que em sânscrito quer dizer felicidade, bênção. Se nós produzimos uma molécula semelhante ao THC, como não estamos constantemente intoxicados? Para entender isso, é preciso conhecer mais a sinapse1. Basicamente, os efeitos do THC duram mais porque não somos capazes de degradá-lo como o fazemos com os endocanabinóides. Dessa forma, nossos receptores CB1 ficam ativados intensamente por um período bem mais longo (os endocanabinóides são degradados muito rapidamente).
Estudos em animais: a tétrade canabinóide
Assim como nós, os camundongos, ratos e macacos utilizados na experimentação científica possuem receptores CB1. Esses animais serviram de modelos para entendermos muitos dos efeitos da maconha no organismo. Em roedores, foram caracterizados 4 efeitos principais que constituem a tétrade canabinóide. Todas as substâncias capazes de ativar o CB1 exibem esses efeitos nos animais, a saber: 1) Analgesia em modelos de dor; 2) Hipolocomoção (os animais se locomovem menos num local aberto, sem obstáculos ou pistas visuais que causem interesse); 3) Hipotermia; 4) Catalepsia (quando colocados sobre uma plataforma fina, os animais ficam absolutamente imóveis por um bom tempo, algo que um animal normal não faz).
Um outro grupo de estudos muito importante partiu do uso de animais cujo CB1 foi removido geneticamente, ficando assim sem a função do receptor. Esses camundongos possuem fertilidade diminuída e seus filhotes exibem alta mortalidade. Verificou-se em seguida que os filhotes sem CB1 mamavam menos que os irmãos normais, o que explicava pelo menos em parte essa mortalidade. de fato, hoje sabemos que há no leite materno substâncias canabinóides que estimulam os recém-nascidos a mamar, agindo em vários níveis (estimulação da sucção, do apetite, etc). Além disso, os animais sem CB1 não exibem a tétrade
1Regulação da Sinapse. O bom funcionamento da sinapse é indispensável para que a neurotransmissão seja
eficaz e precisa, no espaço e no tempo. Desse modo, todos os processos que levam à neurotransmissão são estreitamente regulados, que vão desde a produção do neurotransmissor até a sua degradação. A degradação, em muitos casos, é o que determina o cessar daquela transmissão, uma vez que a partir dessa degradação, o neurotransmissor deixa de estar disponível para agir sobre os receptores. Por isso, deve ser um processo preciso e eficaz e portanto controlado. Para se ter uma ideia da importância da regulação da degradação dos neurotransmissores, existem vários medicamentos que influenciam esse processo para tratar doenças importantes (e caracterizadas como desequilíbrios neuroquímicos), como por exemplo a doença de Parkinson e o mal de Alzheimer.
canabinóide quando damos a eles THC, por exemplo. Dessa forma foi possível confirmar esses efeitos da maconha e detectar efeitos ainda desconhecidos como a diminuição da fertilidade e a amplitude da ação sobre a ingestão de alimentos.
Efeitos da maconha no homem
As descrições dos efeitos do uso da maconha podem variar entre indivíduos. No entanto, alguns parecem acometer mais pessoas, que são:
• Euforia e relaxamento, alteração da percepção, distorção da sensação de tempo.
• Intensificação de experiências sensoriais ordinárias, como comer, assistir a um filme, apreciar a natureza e ouvir música.
• Memória de curto prazo e atenção são prejudicadas, além da atividade motora estar comprometida durante a intoxicação.
• Canabinóides também podem causar disforia e, raramente após altas doses, causar alucinações visuais, despersonalização e episódios psicóticos.
• Outros efeitos: aumento do apetite, atenuação da náusea, diminuição da pressão intra-ocular, alívio da dor crônica
Efeitos deletérios/desagradáveis da maconha
Alguns usuários de maconha, especialmente nas primeiras experiências com a droga, podem apresentar sensação de ansiedade e pânico. Isso deve-se aos efeitos vasodilatadores do THC, que, em indivíduos com características cardio-vasculares específicas, pode levar a uma queda na pressão arterial. Outro fator que contribui para essa sensação é a hipotermia (queda na temperatura corporal). O organismo responde a essas quedas na pressão e na temperatura aumentando a frequência de batimentos cardíacos (taquicardia). Essa taquicardia pode causar uma sensação de desconforto, como a que sentimos numa situação de grande ansiedade (tremor, taquicardia, aumento da frequência respiratória, sudorese, etc).
Outra questão importante é o aumento da probabilidade de acidentes de trânsito quando sob efeito da droga. Estudos realizados nesse sentido têm que ser muito cuidadosos, para separar na amostra os usuários que fizeram uso concomitante de álcool. Entretanto, parece sim haver uma correlação, e que pode ser explicada pelo papel que o CB1 tem na coordenação motora. Como mencionado acima, os estudos em animais já apontavam para um papel regulatório sobre a atividade motora desempenhado via CB1.
As pesquisas sobre os mecanismos celulares dos efeitos dos canabinóides no cérebro debruçaram-se principalmente sobre estudos da memória. Demonstrou-se para os endocanabinóides um papel facilitador da formação de novas memórias de curto prazo, assim como auxiliador na eliminação de memórias aversivas. Esses efeitos devem-se à presença maciça do CB1 em áreas cerebrais envolvidas na
memória. Porém, se é dado THC aos animais, essas modulações da memória são atrapalhadas, uma vez que não há aquela resolução espacial e temporal da ativação do CB1. Todo o equilíbrio da sinalização que ocorre naquelas sinapses é perdido.
Em humanos, observa-se que usuários crônicos de maconha, mesmo não estando sob efeito da droga, uma capacidade diminuída estabelecer novas memórias e de lembrar de fatos passados. Esses achados são semelhantes aos efeitos notados na intoxicação aguda da maconha. As sequelas na memória de usuários crônicos estão relacionadas à duração, frequência, dose e idade de início do uso da maconha. Portanto, deve-se considerar o impacto do uso da maconha no aprendizado, cujo processo está estreitamente relacionado com os da memória.
Uso da maconha facilita o início do uso de drogas mais pesadas?
Um questionamento que é sempre feito é se o uso da maconha predispõe o uso futuro de drogas mais pesadas. As evidências epidemiológicas e experimentais parecem dizer que sim. Dos estudos epidemiológicos, destaca-se um com 300 pares de gêmeos univitelinos (geneticamente idênticos), onde verificou-se que a chance de um indivíduo consumidor de maconha vir a consumir drogas mais pesadas é de 2 a 5 vezes maior que a de seu irmão gêmeo que não consumiu maconha. Isso poderia ser explicado de duas formas: na primeira a maconha provoca alguma alteração no cérebro que faz com que o indivíduo busque drogas mais pesadas; e na segunda, o ato comportamental de fumar maconha (a secretividade, a proibição, os efeitos do grupo ao qual o indivíduo pertence) é que faria esse papel. Será difícil separar essas duas hipóteses em humanos. Mas nos animais de laboratórios nota-se que o tratamento precoce com o THC faz com que os animais desenvolvam dependência a outras drogas, como a heroína, mais facilmente.
Maior preocupação: uso da maconha na adolescência e o risco de esquizofrenia
Como mencionado acima, o uso de doses elevadas de maconha pode levar a episódios psicóticos. Entretanto, além desse efeito agudo, começou-se a notar uma correlação entre o uso de maconha na adolescência (tipicamente entre 15 e 18 anos) e o diagnóstico de psicose esquizofrênica na vida adulta. De fato, cada vez mais estudos apontam para uma correlação entre o uso de maconha na adolescência e uma maior chance do aparecimento de esquizofrenia no início da vida adulta. Alguns desses estudos e seus resultados estão mostrados na tabela abaixo.
estudo foi realizado
participantes
de esquizofrenia
Estados Unidos 4.494 2,4 vezes
Suécia 50.053 2,1 vezes
Holanda I 4.045 2,8 vezes
Israel 9.724 2,0 vezes
Nova Zelândia I 1.265 1,8 vezes
Nova Zelândia II 1.253 3,1 vezes
Holanda II 1.580 2,8 vezes
Alemanha 2.436 1,7 vezes
Reino Unido 8.580 1,5 vezes
Maconha vicia?
Um em nove usuários de maconha preenchem os requisitos para serem classificados como dependentes2. Apesar da baixa incidência e também dos
sintomas suaves de abstinência2, em alguns países cada vez mais pessoas buscam tratamento para dependência de maconha. Estudos com animais também reforçam essa ideia. Primeiro, quando os animais têm a possibilidade de apertar uma alavanca e receber THC diretamente no cérebro, estes o fazem repetidamente. Segundo, quando aprendem que ao entrarem num compartimento (A) recebem THC enquanto que em outro (B) recebem placebo, ficarão o tempo todo em A. Interessantemente, isso só ocorre quando recebem doses baixas de THC. Com doses altas, eles passam a evitar o compartimento A.
A síndrome de abstinência da maconha em usuários crônicos é caracterizada por agitação, irritabilidade, insônia, náusea e cólicas. Alguns desses sintomas aparecem em crises de abstinência causadas pela dependência a outras drogas. Porém a duração e a intensidade desses efeitos parecem ser muito menores quando a droga em questão é a maconha.
Mas por que então roedores e primatas preferem a maconha a nada? Por que a maconha causa sensação de euforia e bem estar no homem? Novamente,
2Na Classificação Internacional de Distúrbios Mentais 10 (ICD 10), três ou mais dos critérios a seguir são
necessários para um diagnóstico de síndrome de dependência:
• Desenvolvimento de tolerância à droga (necessidade de doses cada vez maiores para obtenção do mesmo efeito com o passar do tempo).
• Um estado de abstinência fisiológica quando o uso da substância é cessado ou diminuído. Isso é normalmente evidenciado pela necessidade do uso da própria substância para aliviar os sintomas de abstinência.
• Dificuldade em controlar o uso da substância em relação ao início do uso, término do uso e quantidade utilizada.
• Aumento da importância na vida da pessoa para obter a droga. • Estreitamento do repertório de comportamento de uso da droga. • Rápido restabelecimento do uso da droga após a abstinência.
nos voltamos para os circuitos dopaminérgicos do cérebro, aqueles que compõem o sistema de recompensa e prazer. Enquanto a cocaína estimula diretamente (isto é no próprio neurônio que produz dopamina) um aumento na quantidade de dopamina na sinapse, o THC o faz indiretamente e em menor escala. Isso porque os neurônios que produzem dopamina não possuem receptores CB1. No entanto, esses receptores estão presentes em outros neurônios que normalmente inibem os da dopamina. Assim, ao ativar o CB1 nesses neurônios, o THC causa desinibição de neurônios produtores de dopamina, tornando-os mais ativos e consequentemente liberando mais dopamina.
A maconha de antes não é igual a de hoje
Estudos realizados pelo NIDA (National Institutes of Drug Abuse, EUA) mostram que o teor de ∆9-THC vem crescendo nos exemplares apreendidos em batidas policiais. O gráfico abaixo mostra que entre 1975 e 2007, o percentual de THC foi de menos de 1 a quase 10%, um aumento de 10 vezes. Isso provavelmente deve-se a metodologias de melhoramento genético ou até mesmo engenharia genética, selecionando-se os espécimes com maior teor de THC para cruzamentos ou análises gênicas.
Análises desse tipo acendem preocupações em relação ao potencial de causar dependência da maconha, uma vez que esse potencial estaria diretamente relacionado ao teor de THC, como exposto acima.
Até agora, foram mencionados os efeitos da maconha, que ocorrem após a interação do THC com o receptor CB1. Porém há alguns aspectos importantes a serem considerados que ocorrem em outras etapas, quando o THC entra no organismo e atinge a circulação, como é distribuído em vários tecidos e posteriormente eliminado.
Em primeiro lugar, observa-se grande variação entre indivíduos na concentração sanguínea de THC após fumarem a mesma quantidade de maconha. Isso pode ser explicado parcialmente pela maneira de fumar, tragando-se mais ou menos.
Um outro aspecto que deve ser mencionado é a capacidade do tecido adiposo (gordura) armazenar o THC. Por suas características químicas mencionadas anteriormente, isto é, sua lipofilicidade, o THC é “atraído” para esse tecido. Como se trata de um tecido pobremente vascularizado (apenas um pequeno volume de sangue passa por ali num determinado intervalo de tempo), pode decorrer um grande período de tempo para que todo o THC que entrou na gordura possa sair. Por isso dizemos que o tecido adiposo serve de depósito para o THC e por acumular ali, o THC tem meia-vida3 terminal muito mais longa do que o esperado. Conforme o THC vai sendo metabolizado pelo fígado, surgem no sangue e demais tecidos, produtos dessa metabolização, como o THC-COOH.
Por causa desse acúmulo no tecido adiposo e da presença de vários metabólitos no sangue (que também podem se acumular na gordura), é possível saber se uma pessoa consumiu maconha vários dias após o consumo, muito depois de já não haver mais efeitos detectáveis do THC. Pois embora o THC e, principalmente, seus metabólitos, possam ser detectados, já não há concentração (do THC) no sangue suficiente para haver efeito psicoativo. Para se ter uma ideia, a meia-vida do THC em usuários crônicos alcança 4 dias, enquanto que a do metabólito chega a 12 dias. Em usuários esporádicos, detecta-se THC-COOH na urina por vários dias (meia-vida entre 3 e 4). Ou seja, para completa eliminação de qualquer sinal do consumo da droga, seja do próprio THC, seja dos metabólitos, podem ser necessárias semanas.
3A meia-vida de um fármaco é uma medida de quanto tempo esse fármaco fica no organismo antes de ser
metabolizado e eliminado. Como metabolização entende-se modificações químicas de forma a facilitar a eliminação, que pode se dar pela urina, fezes e outras vias. A definição formal de meia-vida é o tempo necessário para que a concentração do fármaco no sangue caia pela metade.
