ISSN 1810-0791 Vol. 4, Nº 7 Brasília, junho de 2007 Uso racional de medicamentos: temas selecionados
7
Combinações em doses fixas:
comentários farmacológicos,
clínicos e comerciais
Lenita Wannmacher*
e Rogério Hoefler**
*Lenita Wannmacher é médica e professora de Farmacologia Clínica, aposentada da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e da Universidade de Passo Fundo, RS. Atua como consultora do Núcleo de Assistência Farmacêutica da ENSP/FIOCRUZ para a questão de seleção e uso racional de medicamentos. É membro do Comitê de Especialistas em Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS, Genebra, para o período 2005-2009. É autora de quatro livros de Farmacologia Clínica.
**Rogério Hoefler é farmacêutico do Centro Brasileiro de Informação sobre Medicamentos (Cebrim), do Conselho Federal de Farmácia, desde 1995. É membro da Comissão Técnica e Multidisciplinar para Atualização da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (Comare) e da Subcomissão da Comare para elaboração do Formulário Terapêutico Nacional.
Resumo
Algumas combinações em doses fixas (CDF) são classicamente aceitas, por aumentarem a eficácia e a segurança e reduzirem a resistência microbiana. Na atualidade, há estímulo para o desenvolvimento de novas CDF, dando como principal razão o aumento de adesão ao tratamento, conseqüente-mente ao menor número de medicamentos a serem ingeridos. Ênfase é centrada no manejo de doenças de alta prevalência que exigem tratamentos de longo prazo, cujos resultados representam o aumento de expectativa e de qualidade de vida. No entanto, faltam evidências que comprovem os benefícios da maior adesão, bem como avaliações farmacoeconômicas que atestem inequivocamente a custo-efetividade de tal estratégia.
1. Todos os fármacos da formulação apresentam eficá-cia para a indicação proposta?
2. Todos os fármacos da formulação estão em dose ade-quada aos pacientes que dela possam se beneficiar? 3. Há possibilidade de se requerer ajuste de dose para
um ou mais dos fármacos da formulação?
4. Os perfis farmacocinéticos dos fármacos presentes na formulação são compatíveis com o esquema po-sológico proposto?
Quadro I. Perguntas a responder antes de prescrever uma combinação em dose fixa (Adaptado da referência 1)
5. Há risco de aumento de efeito adverso clinicamente relevante entre os fármacos da formulação? 6. Há risco de interação indesejada entre os fármacos
da formulação?
7. Algum dos fármacos pode desenvolver tolerância? 8. A adesão ao tratamento apresenta relevância clínica? 9. O custo da combinação é superior ao custo das
formulações com os fármacos isolados?
Introdução
C
hamam-se de combinações em doses fixas (CDF) os medicamentos que contêm dois ou mais fármacos em formulação única. Embora atualmente haja estímulo para que sejam desenvolvidas e usadas, muitas vezessão irracionais ou acarretam prejuízos para o usuário. Para isso não ocorrer, alguns preceitos farmacológicos, clínicos e farmacoeconômicos precisam ser cumpridos. A decisão pelo emprego de tais produtos deve ser fruto do equilíbrio entre os diferentes aspectos comentados, como é visto no Quadro I1.
A comercialização de combinações em doses fixas é va-riável em diferentes países. Um levantamento verificou que a sua proporção era maior nos Estados Unidos e no Reino Unido em comparação a Israel (20%, 25% e 15%, respectivamente). Nos três países, dentre os fármacos em combinação, preponderaram os de atuação no sistema gastrintestinal2.
Dos 300 produtos farmacêuticos mais vendidos no Brasil em 2004, 96 (32%) eram combinações em doses fixas. Os contraceptivos hormonais, correspondendo a 20 das CDF, representaram o principal grupo farmacológico3.
Quadro II.
Combinações em doses fixas
na RENAME 2006
Grupo farmacológico Combinação em dose fixa Finalidade terapêutica
Anestésicos locais Cloridrato de bupivacaína + glicose* Utilizada em bloqueio anestésico praticado sobre a raque.
Cloridrato de lidocaína + glicose* Utilizada em bloqueio anestésico praticado sobre a raque. Cloridrato de lidocaína +
hemitartarato de epinefrina* Prolonga ação anestésica e diminui efeitos sistêmicos. Cloridrato de prilocaína + felipressina Prolonga ação anestésica e diminui efeitos sistêmicos.
Antiácidos Hidróxido de magnésio + hidróxido de alumínio
Magnésio corrige a constipação induzida por alumínio.
Antibacterianos
inespecíficos Amoxicilina/clavulanato de potássio* Aumenta eficácia e espectro antibacterianos.
Benzilpenicilina procaína +
benzilpenicilina potássica Prolonga ação antibacteriana e diminui dor no local da aplicação Imipeném/cilastatina sódica* Aumenta eficácia e espectro
antibacterianos.
Sulfametoxazol/trimetoprima* Aumenta eficácia e espectro antibacterianos.
Antiparkinsonianos Levodopa/carbidopa* Aumenta eficácia e segurança.
Anti-retrovirais Lopinavir/ ritonavir* Aumenta eficácia. Diminui resistência viral. Zidovudina/ lamivudina*
Antituberculosos Isoniazida/rifampicina* Retarda resistência micobacteriana. Aumenta adesão a tratamento.
Corticóides Acetato de betametasona +
fosfato sódico de betametasona Prolonga ação terapêutica.
Contraceptivos
hormonais Enantato de noretisterona + valerato de estradiol Efeito corretivo do estrógeno sobre o progestógeno e vice-versa
Etinilestradiol/levonorgestrel*
*CDF também existentes na 15ª. Lista Modelo da OMS (2007)
A seleção de combinações em doses fixas como medi-camentos essenciais tem variado no decorrer dotempo. Em 1979, a Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde (OMS) continha sete CDF entre 240 preparações (3%)4. Em 2007, entre 350
medicamentos da 15ª Lista Modelo, há 24 CDF (aproxi-madamente 6,8%),correspondendo prioritariamente a antibacterianos, antituberculosos, antimaláricos, anti-re-trovirais e contraceptivos5.
Na RENAME revisada em 2006,6 há 16combinações em
Aspectos
farmacológicos
Fármacos em associação podem gerar sinergias (aumen-to de eficácia, retardo ou impedimen(aumen-to de desenvolvi-mento de resistência microbiana com antituberculosos e antimaláricos, impedimento ou retardo de emergência de células malignas com antineoplásicos, inibição da multiplicação viral com anti-retrovirais, por exemplo) ou antagonismos (efeito corretivo com a combinação de diurético expoliador e retentor de potássio, por exemplo), ambos constituindo benefícios terapêuti-cos7. Geralmente, os fármacos combinados agem por
diferentes mecanismos ou em variados sítios-alvo, o que pode justificar a sinergia. Mas, ainda na óptica dos efeitos, não devem ter o mesmo perfil de reações adversas para evitar somação de efeitos indesejáveis. Além disso, seus parâmetros farmacocinéticos devem ser compatíveis, para que se harmonizem a via de ad-ministração, o intervalo entre doses e a latência e, o pico e a duração de efeito8. Isso é necessário no ajuste
de doses individuais.
A preocupação com tais associações se deve à capa-cidade de causarem reações adversas sérias ou letais que, embora relativamente infreqüentes, aparecem com fármacos de maior potencial de risco e motivam muitas internações hospitalares7. Muitas vezes, fica
di-fícil detectar na combinação o agente responsável por eventual reação adversa.
Um maior propensão para interações adversas eviden-cia-se em idosos, insuficientes renais, hepáticos, cardí-acos e respiratórios, pacientes com hipotireoidismo, epilepsia grave, asma aguda e diabete descompensado7.
Ora, é justamente para pacientes idosos e com doenças crônico-degenerativas (por isso com mais morbidade) que se anuncia a necessidade de muitos fármacos con-tidos numa só formulação.
Adicionalmente, muitas CDF são de introdução recente no mercado, o que explica a falta de evidência prove-niente de ensaios clínicos randomizados com aceitável qualidade metodológica. Por isso, em 2003, o 13º Comitê de Especialistas em Seleção e Uso de Medica-mentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde (OMS) discutiu a inserção de combinações em doses fixas para tratamento de tuberculose e infecção por HIV/AIDS na Lista Modelo da OMS, enfatizando a ne-cessidade de padronização das doses dos componentes nestas formulações9. Em 2007, o mesmo comitê incluiu
o seguinte comentário sobre combinações em doses fixas: “A maioria dos medicamentos essenciais deve ser formulada como monofármacos. As combinações em doses fixas devem ser selecionadas somente quando
há definida vantagem sobre os compostos administra-dos separadamente em termos de eficácia, segurança, adesão e retardo no desenvolvimento de resistência em malária, tuberculose e HIV/AIDS”10.
Em 2007, também se discutiu sobre combinações em doses fixas, com base no Programa de Pré-qualificação da OMS11 que prioriza medicamentos essenciais, com
ênfase em antimaláricos, antituberculosos, anti-retrovi-rais e anticoncepcionais. Nesse programa, os princípios que atestam qualidade das CDF são os mesmos usados pela European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products (EMEA) e pela Food and Drug Administration
(FDA), incluindo testes de bioequivalência realizados pelos produtores. As CDF são comparadas aos medi-camentos que apresentam os mesmos componentes em separado, administrados nas mesmas doses das contidas nas CDF.
O 15º Comitê de Especialistas em Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais considerou que as CDF que atendessem às especificações acima não requeriam ensaios clínicos randomizados, e que a bioequivalência entre seus componentesnasformulações individuais de referência permitia inferir sobre eficácia clínica e segu-rança da combinação10. Tal assertiva não é consensual
na literatura.
Aspectos
clínicos
O benefício clínico de CDF, em termos de eficácia e segurança, é motivo de controvérsia porque os dados de algumas formulações são inconsistentes ou inexisten-tes12. Com o aumento da longevidade dos indivíduos, há
probabilidade de maior incidência das doenças crônicas que exigem tratamento, por vezes, de duração indefi-nida, o que remete à adesão ao tratamento. Em países desenvolvidos, ela é alcançada em 50% dos indivíduos, proporção ainda menor em países em desenvolvimento. Isso compromete a efetividade dos tratamentos, com conseqüências sobre qualidade de vida, exigência de intervenções repetidas e mais complexas e realocação de recursos para a saúde13.
Comodidade para o paciente e conseqüente incremento na adesão ao tratamento são as razões aventadas para estimular desenvolvimento e uso de CDF. Sugere-se, que a facilitação do esquema (menor número de doses a ingerir) melhore a adesão ao tratamento. Isso pode ser particularmente importante em tratamentos de longo prazo em pacientes assintomáticos, como hipertensos leves, por exemplo. No entanto, os ensaios clínicos que sustentam tal informação são escassos e
apresen-tam significativos problemas metodológicos. Logo, a evidência de benefício do uso de CDF ainda é limitada no que tange à adesão.
Revisão sistemática14 de quinze estudos avaliou os
efei-tos de CDF em ‘embalagem unidade de uso’ (referente à embalagem de medicamentos destinada a um curso de tratamento; por exemplo, um curso de sete dias de tratamento para um paciente pode ser dispensado em uma embalagem unidade de uso. Essa embalagem écompartimentada em “bolhas” onde todos os medi-camentos a serem tomados em determinado horário são reunidos em um único compartimento)15 em
com-paração aos medicamentos com apresentação usual sobre adesão e melhora de desfechos clínicos. Houve tendência à melhoria de adesão em doze estudos. CDF foram consideradas como tendo provável bene-fício nesse aspecto. As medidas de desfechos clínicos foram muito heterogêneas, não permitindo conclusão consistente.
Revisão sistemática Cochrane16de oito estudos muito
heterogêneos mostrou queembalagem unidade de uso melhora significativamente a percentagem de pílulas tomadas, com diferença média de 11% (IC: 6%-17%). Os autores concluíram pela necessidade de investigação adicional para quantificar o benefício de tal medida. Em outra revisão sistemática de nove estudos17,11.925
pacientes em uso de CDF foram comparados a 8.317 em regime de medicamentos em separado. CDF diminuiu o risco de não-adesão em 26% comparativamente (RR: 0,74; IC95%: 0,69-0,80; P= 0,001). Em pacientes hiper-tensos, a redução de risco foi de 24% em comparação a esquemas de fármacos separados.
Novo estudo18 corroborou a melhoria de adesão com
anti-hipertensivos em CDF (anlodipino/benazepril)
ver-sus representantes das mesmas classes farmacológicas
(87,9 vs. 69,2, respectivamente; P < 0,0001).
Em coorte retrospectiva18, não foi observada diferença
significativa na adesão dos pacientes a tratamentos iniciais (por seis meses) com antidiabéticos orais em monoterapia, CDF ou associação em separado. Os pacientes em monoterapia prévia com metformina ou gliburida apresentaram menos adesão com a adição do outro antidiabético oral ao tratamento anterior do que com sua substituição pela associação em dose fixa.
Aspectos
comerciais
Associações em doses fixas costumam ter maior custo do que os ingredientes individuais em preparações
far-macêuticas convencionais. Este é um aspecto que influi decisivamente no acesso, principalmente em países em desenvolvimento. Naqueles em que o acesso se dá por aquisição individual, preço mais elevado compromete fortemente a adesão ao tratamento. Nos países em que o Estado garante a distribuição de medicamentos, como o Brasil, a preocupação com o custo dos medica-mentos é crucial, pois que, sendo mais alto, acaba por comprometer recursos finitos e, conseqüentemente, reduz o acesso universal.
Como este é um filão favorável aos lucros dos fabri-cantes, atraentes anúncios acompanham o surgimento de cada CDF. Sem rigorosa atenção aos estudos que fundamentam o uso dessas preparações, os prescritores são influenciados pela propaganda e por ensaios com pobre desenho metodológico12. Nessas publicações,
as limitações não são enfatizadas, e as alternativas não são descritas. Na mídia leiga, é freqüente o anúncio da “cura” de febre, coriza, mal-estar, dor no corpo etc. com um só comprimido. Pacientes, e mesmo seus mé-dicos, muitas vezes ignoram os variados componentes deste “um só comprimido”.
A partir de 2003, houve verdadeira ofensiva em relação aos benefícios da pílula polivalente (polypill), conceito emitido por Wald e Law para prevenção e tratamento de síndrome metabólica e doença cardiovascular. Aquela seria uma CDF com seis compostos (estatina, inibidor da ECA, betabloqueador, diurético, ácido acetilsalicí-lico e ácido fóacetilsalicí-lico) que pretensamente reduziriam a doença cardiovascular em 80%. Como não foi lançada no mercado, sua eficácia não foi comprovada. Presu-mivelmente seu preço seria proibitivo, e os efeitos adversos, freqüentes, principalmente em idosos que fazem polifarmácia. A falta de evidência dos vários as-pectos que contam na avaliação de uma combinação em dose fixa desafia a credibilidade do conceito, mantendo aceso o debate20.
Numa era de medicalização da saúde, seriam necessá-rios estudos (polytrials) que avaliassem critenecessá-riosamente benefícios, riscos e custos das pílulas polivalentes21.
Um modelo matemático - construído para estimar custo-efetividade de prevenção primária em popula-ções com 20% de risco de evento coronário em 10 anos – definiu que o custo anual deveria ser de 302 e 410 euros, respectivamente para homens com 50 e 60 anos. Para populações com risco entre 10% e 20%, os custos deveriam ser 2 a 3 vezes menores22. Em
prevenção secundária de doença coronariana, a pílula polivalente provavelmente seria mais bem aceita do que em prevenção primária.
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10. WHO Technical Report Series. Unedited Prepublica-tion. Report of the WHO Expert Committee on the
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March 2007: 7.
Conclusões
Não há suficientes e marcadas evidências que sustentem o uso preferencial de CDF.
Listas oficiais de medicamentos essenciais contemplam poucas CDF, preferencialmente destinadas ao tratamento de doenças infecciosas prevalentes.
CDF aceitas devem apresentar definidas vantagens farmacodinâmicas e clínicas e harmonização farmacocinética de seus componentes.
Crescente estímulo ao desenvolvimento e uso de CDF invoca maior adesão ao tratamento, o que é motivo de controvérsia na literatura.
Muitas das CDF têm aparecimento recente no mercado e, por isso, com um custo de tratamento mais elevado do que o uso dos mesmos componentes em separado.
A pílula polivalente, considerada para as doenças crônico-degenerativas, ainda, só tem estimativa de benefícios, riscos e custos por meio de modelos matemáticos (e pode ser uma estratégia de “renovação” – evergreening
– de patentes). • • • • • •
Pílulas polivalentes ou CDF com três e quatro com-ponentes estão em desenvolvimento, necessitando a comprovação de benefício por meio de ensaios clínicos randomizados, quando então se definiria se a estratégia é milagre ou miragem. Segundo Reddy, advogar a polipílula sem tal evidência seria meramente um “ato de fé”23.
É muito mais difícil produzir equivalente genérico para uma combinação em dose fixa que para um monofár-maco; isso se torna quase impossível se o produto tiver propriedades especiais de liberação. Dessa forma, os fabricantes podem lançar mão de uma CDF para asse-gurar sua posição no mercado farmacêutico3.
Este Boletim é direcionado aos profissionais de saúde, com linguagem simplificada, de fácil compreensão. Represen-ta a opinião de quem capRepresen-ta a informação em sólidas e éticas pesquisas disponíveis, analisa e interpreRepresen-ta criticamente seus resultados e determina sua aplicabilidade e relevância clínica no contexto nacional. Tal opinião se guia pela hierarquia da evidência, internacionalmente estabelecida e aceita. Assim, revisões sistemáticas, metanálises e ensaios clínicos de muito bom padrão metodológico são mais considerados que estudos quase-experimentais, estes, mais do que estudos observacionais (coortes, estudos de casos e controles, estudos transversais), e ainda estes, mais do que a opinião de especialistas (consensos, diretrizes, séries e relatos de casos). É pela validade metodológica das publicações que se fazem diferentes graus de recomendação de condutas.
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Coordenação da publicação / Revisão de Texto:
Orenzio Soler (OPAS/OMS). Texto e pesquisa: Lenita Wannmacher (UPF-RS/Membro Efetivo do Comitê de Seleção e Uso de Medicamentos Essenciais da OMS). Consultor de Comunicação: Carlos Wilson de Andrade Filho (OPAS/OMS). Normalização:
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Conselho Editorial: Adriana Maria Parreiras Marques (OPAS/OMS); Adriana Mitsue Ivama (ANVISA); Cláudia Garcia Serpa Osório de Castro (NAF/ENSP/ FIOCRUZ); Fabíola Sulpino Vieira (SE/MS); Paulo Sergio Dourado Arrais (GPUIM/UFCE); Rogério Hoefler (CEBRIM/CFF). Layout e Diagramação:
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