Impacto do encaminhamento para ambulatório de câncer hereditário na qualidade de vida de pacientes portadores de câncer de mama

Texto

(1)1. MARIA DEL PILAR ESTEVEZ DIZ. Impacto do encaminhamento para ambulatório de câncer hereditário na qualidade de vida de pacientes portadoras de câncer de mama. Tese apresentada à Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo para obtenção do título de Doutor em Ciências Área de concentração: Oncologia Orientador: Profa. Dra. Miriam Hatsue Honda Federico. São Paulo 2007.

(2) 2. Agradecimentos. O trabalho em um ambulatório de câncer hereditário é necessariamente um trabalho em equipe. Para seu desenvolvimento, todos os membros desse grupo multiprofissional precisam estar comprometidos com o bem estar físico e emocional dos pacientes, cientes dos preceitos éticos e legais, cientes dos benefícios e riscos potenciais para os pacientes atendidos e, sobretudo, cientes de que os diagnósticos aqui firmados têm implicações não apenas individuais, mas também para os familiares desses pacientes. Assim, é claro que um trabalho como este somente pôde ser realizado a partir da colaboração de um grande grupo, que trabalha para o desenvolvimento do Ambulatório de Câncer Hereditário desde setembro de 2004. As pacientes desempenham um papel fundamental no estudo, pois em se tratando de um estudo que tem como objetivo a qualidade de vida e depende de respostas a questões muito pessoais e, uma vez que não é possível agradecer a cada uma individualmente pela sua colaboração, deixo aqui meu agradecimento sincero a todas. Nosso grupo de trabalho é grande e gostaria de agradecer algumas pessoas pela sua colaboração especial: Prfa. Dra. Miriam Hatsue Honda Federico por seu apoio, sua orientação constante, pela confiança depositada e pelo emprenho na implantação do Serviço de Oncologia e Ambulatório de Câncer Hereditário. Prfa. Dra. Maria Mitzi Brentani, pelo apoio dado a este trabalho. Dr. Igor Moysés Longo Snitcovsky pela sua grande colaboração e incentivo no desenvolvimento deste projeto..

(3) 3. Dr. Gustavo Fernandes Godoy Almeida pelo seu empenho nas discussões e auxílio na construção das rotinas do Ambulatório de Câncer Hereditário. Profa. Dra. Maria Aparecida Azevedo Koike Folgueira pela amizade e incentivo. Dr. Gilberto de Castro Junior pelo seu apoio e auxílio na tradução e validação dos questionários de qualidade de vida. Dra. Simone Maistro pelo seu intenso trabalho no sequenciamento dos genes BRCA1 e BRCA2. Dra. Fátima Solange Pasini e Dra. Flavia Regina Rotea Mangone pelo seu apoio no laboratório e emprenho no grupo de discussão de Câncer Hereditário. Enfermeira Maria Auxiliadora Cury Xará pelo trabalho desenvolvido na coleta de sangue das pacientes consideradas de risco elevado. Enfermeira Daniela Vivas dos Santos pelo auxílio na coleta de sangue das pacientes consideradas de risco elevado. Psicóloga Gabriela de Souza Zemel pelo trabalho de apoio psicológico desenvolvido com as pacientes de risco. Thiago Sanches Brambila pelo seu trabalho no auxílio instalação do programa CancerGene. Marcelo Soares Lopes pelo seu auxílio no recrutamento das pacientes. Marlene Pereira Salgado pelo auxílio nas tramitações do trabalho junto às comissões deste hospital. Elisabete Regina Sangirotti pela sua colaboração na secretaria. Aos residentes de cancerologia que participaram do atendimento dessas pacientes no ambulatório..

(4) 4. A todos os membros do Grupo de Discussão de Câncer Hereditário, pela inestimável contribuição nas discussões..

(5) 5. Sumário. Lista de abreviaturas, símbolos e siglas Lista de tabelas Lista de gráficos e diagramas Resumo Summary. 1. INTRODUÇÃO.................................................................................. 1. 2. OBJETIVOS....................................................................................... 9. 3. MÉTODOS......................................................................................... 10. 4. RESULTADOS.................................................................................. 26. 5. DISCUSSÃO...................................................................................... 44. 6. CONCLUSÕES.................................................................................. 53. 7. ANEXOS............................................................................................ 65. 8. REFERÊNCIAS................................................................................. 54.

(6) 6. Lista de abreviaturas, símbolos e siglas EORTC – “European Organization for Research and Treatment of Cancer” QLQ-C30 - Quality of life questionnaire – C30 QLQ-BR23 - Quality of life questionnaire – BR23 HCFMUSP - Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo BRCAPRO - é um modelo estatístico com software associado, para determinação da probabilidade de um determinado indivíduo ser portador de mutação germinativa deletéria dos genes BRCA1 e BRCA2 > - maior ou igual a.

(7) 7. Lista de tabelas Tabela 1 – Mutações do BRCA1 e BRCA2 identificadas em pacientes brasileiras portadoras. de. câncer. de. mama..................................................................................pag 6 Tabela 2 – Descrição dos possíveis resultados do teste genético para determinação. da. presença. de. gene. de. predisposição. a. câncer............................................................pag 13 Tabela 3 – Convenções utilizadas para interpretação de heredogramas ambíguos pag14 Tabela 4 - Prevalência de mutações em BRCA1/2 correlacionadas com a história pessoal e familiar de câncer em 4.716 indivíduos não Ashkenazi..................pag 92 Tabela 5. Prevalência de mutações em BRCA1/2 em indivíduos não Ashkenazi correlacionadas com a idade do diagnóstico de câncer e a história familiar.....pag 93 Tabela 6 - Prevalência de mutações em BRCA1/2 correlacionadas com a história pessoal e familiar de câncer em 2.233 indivíduos Ashkenazi.............................pag 94 Tabela 7 - Prevalência de mutações em BRCA1/2 em indivíduos Ashkenazi correlacionadas com a idade do diagnóstico de câncer e a história familiar......pag 95 Tabela 8 - Comparação entre a prevalência de mutações em BRCA1/2 em indivíduos não Ashkenazi com carcinoma ductal in situ e carcinoma invasivo de.

(8) 8. mama. diagnosticado. antes. dos. 50. anos. de. idade............................................................pag 96 Tabela 9 - Comparação entre a prevalência de mutações em BRCA1/2 em indivíduos Ashkenazi com carcinoma ductal in situ e carcinoma invasivo de mama. diagnosticado. antes. dos. 50. anos. de. idade..................................................................................pag 97. Tabela 10 - Sistema de escores proposto por Evans para identificação de mutações. deletérias. de. BRCA1/2...........................................................................................pag 19. Tabela 11 - Avaliação da qualidade de vida das pacientes, antes da primeira consulta (E1) e após a determinação do risco de ser portadora de mutações deletérias dos BRCA1/2 (E2). Total de 119 pacientes avaliadas, n=número de respostas. em. cada. domínio.................................................................................................................pag 35 Tabela 12 - Avaliação da qualidade de vida das pacientes, antes da primeira consulta (E1) e após a determinação do risco de ser portadora de mutações deletérias. dos. BRCA1/2. (E2).. avaliadas.................................................pag 37. Total. de. 180. pacientes.

(9) 9. Lista de gráficos e diagramas. Gráfico 1 – Distribuição das pacientes segundo idade, em anos, ao diagnóstico, pag 27. Gráfico 2 – Classificação das 180 pacientes avaliáveis segundo o risco de mutações do BRCA1 e BRCA2 pelos modelos de Frank, Evans (Manchester) e BRCAPRO, pág 34. Gráfico 3 – resultados do contato telefônico com as pacientes faltantes, pág 43 Diagrama 1. Resultados das entrevistas para avaliação das pacientes faltantes, pág 42.

(10) 10. Anexos Anexo 1 – Termo de consentimento pós informação aplicado às pacientes do estudo, pág 69 Anexo 2 – Termo de aprovação na Comissão de Ética para Análise de Projetos de Pesquisa – CAPPesq da Diretoria Clínica do HCFMUSP, pág 70 Anexo 3 – ficha de pré consulta, pág. 71. Anexo 4 – questionário EORTC QLQ-C30 - versão 3.0, pág. 73 Anexo 5 – questionário EORTC QLQ – BR23, pág. 77 Anexo 6 – Ficha Clínica, pág. 79.. Anexo 7 – Relação das pacientes avaliáveis e o respectivo risco de ser portadora de mutação deletéria segundo os modelos de Frank, Evans e BRCAPRO. O risco está expresso em % nos modelos de Frank e Evans e em valores absolutos no modelo BRCAPRO (grifados em amarelo os valores iguais ou superiores a 10%), pág. 98. Anexo 8 – Critérios para determinação dos candidatos ao teste genético para mutações deletérias do BRCA1/2. “Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment” ( adaptado de McGahan, 2006), pag. 98. Anexo 9 – Orientações internacionais para o encaminhamento para o teste genético em indivíduos sem historia pessoal de câncer porém com história familiar positiva, pág. 86. Anexo 10 - Critérios propostos pelo “National Comprehensive Cancer Network”, V.I. 2006, para câncer de mama e/ou ovário hereditários. v.1.2006ab , pág. 88.

(11) 11. Resumo Diz, MDPE. Impacto do encaminhamento para ambulatório de câncer hereditário na qualidade de vida de pacientes portadoras de câncer de mama [tese]. São Paulo: Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo; 2007.. Neste trabalho, medimos o impacto da avaliação do risco de mutações dos genes BRCA1/2 na qualidade de vida de pacientes com câncer de mama, avaliada pelos questionários EORTC QLQ-C30 e QLQ-BR23. Convidamos 282 pacientes a participar, respondendo aos questionários antes e depois da avaliação do risco pelos métodos de Frank, Evans e BRCAPRO. Consideramos risco elevado pelo menos 10%. 272 foram incluídas e 198 completaram o estudo. Nas 180 avaliáveis, a idade mediana das pacientes foi de 53 anos com desvio padrão de 11,5 anos e, em 89, o tempo desde o diagnóstico de menos de 36 meses. 40 pacientes estavam em seguimento e 137 em hormonioterapia. Não detectamos alterações significativas da qualidade de vida com a determinação do risco para mutações. Houve diferença significativa entre imagem corporal negativa e cirurgia conservadora da mama (p<0,001). Classificamos 45 como risco elevado pelo método de Frank, 35 pelo BRCAPRO e 21 por Evans, sendo que em 12 dessas pacientes houve conconrdância dos três métodos juntos. Concluímos que, apesar do grande interesse demonstrado pelas pacientes em participar no estudo, a determinação do risco não interferiu na qualidade de vida dessas pacientes. Aparentemente, as informações sobre hereditariedade são desejadas, mas não acarretam estresse adicional e deveriam ser prestadas, pois o número de pacientes com risco elevado é semelhante ao indicado em outras populações. Além disso, a baixa concordância entre os métodos utilizados.

(12) 12. indica a necessidade de definir parâmetros para determinação de risco em nosso meio.. Descritores:. Neoplasias. mamárias,. qualidade. hereditariedade, gene BRCA1, gene BRCA2.. de. vida,. fatores. de. risco,.

(13) 13. Summary. Impact of hereditary breast cancer risk evaluation on the quality of life of life of patients diagnosed with breast cancer [thesis]. São Paulo: “Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo”; 2007.. Here we evaluated the “impact of breast cancer hereditary cancer risk evaluation’ on the quality of life in a population of breast cancer patients, as measured by the EORTC questionnaires QLQ-C30 and QLQ-BR23. Of the 282 invited patients, 272 agree to participate and answered QLQ before and after the risk determination by Frank, Evans and BRCAPRO methods. High risk was defined as at least 10%. Overall 198 pts completed the study. In the 180 evaluable patients, median age was 53 (+11,5) years old and time since diagnosis was less than 36 months in 89. We did not detected significant differences in quality of life parameters after risk determination, except for negative body image and mastectomy/conservative surgery (p<0.001) There were 45 patients classified as high risk by Frank, 35 by the BRCAPRO and 21 by Evans, agreement being reached in 12. We conclude that pts wish to know about their hereditary breast cancer risk, and this do not cause necessarily more stress. Apart from that, there is a need for local methods of risk calculation.. Descriptors: breast neoplasms, quality of life, risk factors, gene BRCA1, gene BRCA2.

(14) 14. Introdução. No Brasil, como em outros países, existe uma alta prevalência de câncer de mama na população, como indicados pela taxa de 41.610 casos novos e 9.335 mortes apontadas pelo Ministério da Saúde, Brasil, no ano de 2003. Essa alta prevalência do câncer faz com que aproximadamente um terço das mulheres com câncer de mama tenha pelo menos um parente de primeiro grau também portados de câncer de mama (Linch; 1986). Apesar das mulheres com um parente de primeiro grau com câncer terem seu risco de câncer aumentado quando comparado com mulheres sem parentes com câncer, sabe-se que somente entre 4% a 9% dessa população apresenta predisposição hereditária para o mesmo (Anderson, 1993). Há freqüentemente uma tendência para majoração do risco de câncer hereditário, com maior grau de preocupação e ansiedade para essas pacientes já comprometidas pelo câncer. Para a avaliação do impacto desses fatores na saúde global da paciente com câncer foram desenvolvidos diversos instrumentos nas últimas décadas para a medida objetiva da qualidade de vida, com o formato de questionários, de fácil aplicação ou auto-aplicáveis. Dentre eles podemos citar: WHOQOL-bref, questionário de qualidade de vida resumido da Organização Mundial da Saúde (OMS-1993); GHQ-20, General Health Questionnaire (Goldberg, 1988); Spitzer QL (Spitzer, 1981); UW-QOL, Universidade de Washington (Hassan & Weymuller, 1993); FACT-G, Functional Assessment of Câncer Therapy (Cella, 1993); EORTC QLQ-C30 e EORTC BR23 (European Organization for Research and.

(15) 15. Treatment of Cancer Quality of Life-EORTC, 1993). A maior parte deles tem o intuito de aferir aspectos subjetivos dos pacientes, proporcionando uma possibilidade única de considerar a percepção que o paciente tem dos benefícios clínicos gerados pelo tratamento em pacientes com câncer. O WHOQOL-bref (OMS-1993), apresenta 26 questões, sendo duas questões gerais de qualidade de vida e as demais 24 representam cada uma das facetas que compõem o instrumento original que continham 100 questões compostas por quatro domínios: físico, psicológico, relações sociais e com o meio ambiente; este índice não é usado pelas pesquisas em oncologia rotineiramente pela sua falta de especificidade. O GHQ-20 (Goldberg, 1988), também deriva de um questionário maior que é o GHQ-60 que tem como função rastrear distúrbios psiquiátricos em ambientes não psiquiátricos e pode ser usado para avaliação da qualidade de vida pela abordagem de aspectos positivos e negativos. Spitzer QL (Spitzer, 1981) foi um dos primeiros instrumentos de qualidade de vida publicados na literatura. Este índice, que necessita de componentes clínicos, é composto por cinco questões: atividades do paciente, rotina diária, saúde geral, suporte e perspectiva de vida; ele apresenta limitações e necessita de outros instrumentos para dar um panorama geral da condição dos pacientes. Outro questionário é o UW-QOL (Hassan, 1993), composto por duas questões gerais de saúde e dez específicas de condição física e sintomas, apresenta, entretanto, limitação importante nos aspectos psicológicos e emocionais, que não são avaliados. O FACTG (Cella, 1993) é um dos instrumentos mais utilizados nos Estados Unidos da América, composto de 29 questões, ele é dividido em quatro domínios: bem estar físico, social/familiar, emocional e funcional, sem, contudo, uma avaliação dos sintomas. O QLQ-C30 é composto de escalas de múltiplos itens e de medidas de um.

(16) 16. único item. Estas incluem cinco escalas funcionais, três escalas de sintomas, avaliação global de estado de saúde, avaliação global da qualidade de vida e seis itens. isolados,. pode. ser. complementado. por. instrumento. desenvolvido. especificamente para portadoras de câncer de mama, o QLQ-BR23. Uma das vantagens deste instrumento é o de avaliar também a relação do paciente com o meio social e familiares. Especificamente em 244 pacientes com câncer de mama, Kemmler et al, 1999, compararam o FACT-G com o QLQ-C30 (EORTC 1993), chegando à conclusão que, apesar de não serem comparáveis, o QLQ-C30 tem uma abordagem mais ampla da condição física do paciente. O questionário QLQ-C30 apresenta nove escalas de múltiplos itens: cinco escalas funcionais (físico, cotidiano, cognitivo, emocional e social); três escalas de sintomas (fadiga, dor, náusea e vomito), uma sobre a saúde geral uma escala de qualidade de vida. Os resultados da validação do questionário mostraram que o instrumento de mensuração é aplicável em pesquisas clínicas em pacientes com câncer em varias culturas diferentes [EORTC Study Group on Quality of Life, 1993], sendo que nós mesmos trabalhamos recentemente na validação desse questionário para o português do Brasil. A identificação de dois genes, o BRCA1 e o BRCA2, ambos ligados ao aumento de risco familiar para câncer de mama e de ovário reafirmam a importância de se coletar dados relativos aos antecedentes hereditários das pacientes com câncer de mama. Desses genes, o BRCA1 tem um tamanho de aproximadamente 100.000 pares de base e codifica uma proteína de 1863 aminoácidos e parece funcionar como supressor de tumor. Está localizado no braço longo do cromossomo 17 (17q21) e estima-se que os portadores de mutações deletérias desse gene sejam responsáveis.

(17) 17. por cerca de 20% a 85% dos cânceres de mama nas famílias de alto risco, taxa essa que parece variar dependendo do país (Couch, 1988). O segundo gene, BRCA2, está localizado no braço longo do cromossomo (13q 12-13) e também confere susceptibilidade aumentada para o câncer de mama e para o câncer de ovário, além de maior susceptibilidade para o câncer de mama masculino. Uma das dificuldades no estudo do câncer de mama hereditário é o amplo espectro de mutações relacionadas a um risco aumentado de neoplasias. Foi descrito mais de 1200 mutações de cada um dos gen descritos acima, o que torna bastante difícil a proposição de uma metodologia rápida e de baixo custo para sua detecção. As mutações estão espalhadas por todo o gene, sendo que o exon 1, tanto no gene BRCA1 como no BRCA2, não é traduzido e o exon 11 é muito extenso. Mutações que com inserção ou deleção de um ou mais nucleotídeos (não múltiplos de três) com conseqüente modificação da seqüência de leitura foram identificadas em 70% das vezes e mutações com mudança de códon ocorrem com uma freqüência de 10%. Outra dificuldade é o fato de que, embora a maioria das mutações tivesse sido descrita só uma vez, foram descritas várias mutações fundadoras. Uma dessas mutações fundadoras é a 185delAG no gene BRCA1, que é encontrada em uma de cada 100 mulheres da população judia Ashkenazi, a qual acredita-se tenha sido gerada há cerca de 600 anos. Outras mutações, como a 5382insC no gene BRCA1 e a 6174delT no gene BRCA2 foram descritas como afetando aproximadamente 0,15% e 1,5%, respectivamente (Koifman, 2001, Kauff, 2002, Neuhausen, 1996, Struewing, 1997, Gorski, 2004). Várias outras mutações fundadoras foram descritas. Entre elas a 999del15 no gene BRCA2, que parece ser responsável por 40% dos cânceres de mama masculina.

(18) 18. e 25% dos cânceres de mama femininos com caráter hereditário na Islândia. Em famílias polonesas, três mutações são comuns no gene BRCA1 (5382insC, C61G e a 153delA), conforme demonstrado em estudo com 100 famílias polonesas com história familiar de câncer de mama e ovário (Gorski, 2005). Apesar das inúmeras mutações descritas, a susceptibilidade herdada para o câncer de mama parece ocorrer em menos de 10% dos pacientes com câncer de mama (Colditz, 1993; Couch, 1988; Wooster, 1995). Desses 10%, acredita-se que dois terços ou três quartos sejam causados por mutações nos gen BRCA1 ou BRCA2. Além disso, acredita-se que cerca de 15-20% dos casos ocorram como resultado de predisposição multifatorial em agrupamentos familiares. Nesses últimos, o câncer pode surgir como o resultado da interação de múltiplos genes e fatores ambientais, ou de um gene que confere susceptibilidade, mas de baixa penetrância. A prevalência de mutações do BRCA1/2 no Brasil não é conhecida. A literatura disponível ainda é escassa. Em um trabalho conduzido no Rio de Janeiro, em que foram pesquisadas mutações do BRCA1 e BRCA2 de 402 pacientes não selecionadas portadoras de câncer de mama e provenientes de um hospital público e duas clínicas privadas foram identificadas nove mutações nessas pacientes, representando 2,3% do total. Seis mutações foram identificadas no BRCA1, sendo a mais freqüente a 5382insC, e 3 três no BRCA2, onde a mutação 6633del5 foi encontrada em dois casos (tabela 1) (Gomes, 2006). Os autores sugerem que a deportação de judeus portugueses em 1509, pela Inquisição, com sua migração para diversos países, inclusive o Brasil, poderia explicar o fato dessa mutação fundadora característica de populações Ashkenazi e eslavos ter sido encontrada com essa freqüência..

(19) 19. Tabela 1 – Mutações do BRCA1 e BRCA2 identificadas em pacientes brasileiras portadoras de câncer de mama. Paciente. Gene. Exon. Mutação. Idade ao. História familiar. diagnóstico 26257. BRCA1. 11. 3347delAG. M32. Ov64. 24579. BRCA1. 20. 5382insC. M28. M47. 24122. BRCA1. 20. 5382insC. M38. M50. 24535. BRCA1. 20. 5382insC. M46. M63. 26288. BRCA1. 20. 5382insC. M37, LNH35. M42, M35, M30, M32,M36, M38. 28844. BRCA1. 20. 5382insC. M41. Ut56, M60. 26243. BRCA2. 11. 6174delT. M48. M37, MMasc70, Ov37. 26260. BRCA2. 11. 6633del15. M32. Ignorado. 24591. BRCA2. 11. 6633del15. M53. M49. M = câncer de mama feminino, Ov = câncer de ovário, Ut= câncer uterino, LNH = linfoma não Hodgkin, MMasc = câncer de mama masculino. Adaptado de Gomes et al., 2006.. No Brasil, estudos epidemiológicos apontam para possíveis diferenças com outros países. Em estudo realizado em São Paulo e Porto Alegre, por meio do exame cuidadoso de atestados de óbito depositados em órgão da comunidade judia, não foi demonstrado aumento de mortalidade por câncer de mama em judeus Aschenazi, o que sugere que outros fatores ambientais estejam no surgimento da doença.

(20) 20. (Koifman, 2001). Além disso, pesquisa feita pela Escola Nacional de Saúde Pública, Fundação Oswaldo Cruz, indica a existência de agregação familiar 5 a 8 % dos casos de câncer de mama. Este estudo, que analisou 250 famílias estudadas durante quatro gerações, estimou que existiria entre 8 a 10 anos de declínio na idade de aparecimento do câncer de uma geração para outra, dado esse que difere da literatura, que indica que a idade de aparecimento do câncer nas famílias com mutações de BRCA1/2 segue padrões familiares. Os autores concluem que a influência do meio ambiente seja particularmente forte nesses casos de agregação familiar (Koifman, 1998). A identificação das pacientes portadoras das mutações no Brasil é muito importante, uma vez que o risco de câncer de mama em portadoras de mutações deletérias do BRCA1 ou do BRCA2 é de 60-85% durante a vida e de ovário é de 1540% durante a vida (Armstrong, 2000), risco muito superior aos outros fatores de risco como idade, história familiar, idade da menarca, idade da menopausa, idade do primeiro parto, doença benigna da mama ou terapia de reposição hormonal (Armstrong, 2000). Com esses números, é fácil inferir que grande parte da população com câncer de mama deve sofrer de alta ansiedade, com a possibilidade em mente de ser portador de um gene de susceptibilidade ao câncer hereditário (Hallowell, 2004, Claus, 2004). Mulheres com pelo menos um parente comprometido por câncer de mama com freqüência procuram espontaneamente serviços de aconselhamento genético devido a sua percepção de risco elevado de câncer, estudo conduzido por Evans (1994) mostrou que apenas 11% tinham uma noção correta do risco de câncer hereditário antes do aconselhamento genético e 41% após o aconselhamento. De fato, estudos anteriores em mulheres com história familial de câncer de mama e de ovário.

(21) 21. sugerem que, tanto mulheres saudáveis em risco de câncer como mulheres que já tiveram câncer, se sentem ansiosas com o fato de que a sua chance de ter câncer possa ser elevada e geneticamente determinada. Pelos motivos acima, consideramos que, a avaliação dessas pacientes em um ambulatório de aconselhamento genético, com os esclarecimentos necessários sobre o caráter familial da doença e a determinação real da possibilidade de ser essa paciente uma portadora de mutações deletérias do BRCA1 ou do BRCA2 pode dirimir dúvidas, aumentar a percepção de apoio e, como conseqüência, ajudar na qualidade de vida dos pacientes de uma forma geral, talvez contribuindo para diminuir a ansiedade. Por isso, nosso objetivo neste projeto foi o de avaliar a qualidade de vida de pacientes portadora de câncer de mama, atendidas no ambulatório de Oncologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), para as quais tenha sido oferecido atendimento no ambulatório de câncer de hereditário. Além disso, pretendemos avaliar o potencial de demanda para um ambulatório de câncer hereditário oriundo de um ambulatório de Oncologia em nosso meio, além do percentual de pacientes candidatas à pesquisa de mutações nos genes BRCA1/2. ..

(22) 22. Objetivos. Objetivos. Os objetivos primários deste trabalho foram: 1.. Avaliar a qualidade de vida dos pacientes com câncer de mama para os quais foi oferecida avaliação no ambulatório de câncer hereditário.. 2.. Identificar os possíveis candidatos ao teste genético em um ambulatório de Oncologia clínica..

(23) 23. Métodos. Pacientes e métodos. No período compreendido entre 01 de setembro de 2005 e 31 de junho de 2006 foi oferecida, sistematicamente, uma consulta no grupo de câncer hereditário a todas as pacientes com diagnóstico de câncer de mama matriculadas no ambulatório da Oncologia Clínica e que estivessem em seguimento clínico ou em tratamento com hormonioterapia, independente da presença de doença ativa. As pacientes eram informadas dos objetivos da pesquisa, suas dúvidas esclarecidas e, caso concordassem eram incluídas no estudo após a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (anexo 1). O estudo foi aprovado pela comissão de ética do HCFMUSP (anexo 2). Os critérios para inclusão neste estudo foram: 1. assinatura do consentimento livre e esclarecido. 2. sexo feminino. 3. idade igual ou superior a 18 anos. 4. confirmação histológica de câncer primário de mama. Os critérios para exclusão deste estudo foram: 1. recusa em assinar o consentimento livre e esclarecido. 2. sexo masculino. 3. idade inferior a 18 anos. 4. ausência de confirmação histológica de câncer primário de mama..

(24) 24. Foi solicitado a todas as participantes do estudo o preenchimento no domicílio de uma “ficha de triagem” com dados familiares (anexo 3). Além da ficha de triagem as pacientes receberam os questionários de qualidade de vida da EORTC QLQ-C30 versão 3.0 (anexo 4) (Aaronson, 1993) e o questionário QLQ-BR23 (anexo 5) (Fayers, 2001). Foi solicitado a essas pacientes que trouxessem a ficha de triagem e os questionários QLQ-C30 e QLQ-BR23 preenchidos no dia da primeira consulta agendada no ambulatório de câncer hereditário, a qual ocorreu num período de duas a quatro semanas a partir da inclusão no estudo. Os questionários utilizados, QLQ-C30 e QLQ-BR23, foram traduzidos e validados para o português do Brasil anteriormente pela Profa. Dra. Miriam H. H. Federico, da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. As pacientes foram esclarecidas da importância do preenchimento por elas mesmas e não permitirem a interferência de familiares ou outras pessoas nas respostas. Naquelas pacientes não alfabetizadas ou com dificuldades visuais, os familiares ou acompanhantes responsáveis pelo auxílio no preenchimento dos questionários foram orientados a apenas ler as perguntas para as pacientes não interferindo nas respostas escolhidas pelas mesmas. Durante todas as consultas no ambulatório de câncer hereditário, foram observados os princípios gerais que regem o aconselhamento genético e, sobretudo, os princípios éticos, de beneficiência, não maleficência, autonomia e justiça. Todo atendimento foi realizado de maneira individualizada, com clareza, tendo sido preservada a confidencialidade da informação ali obtida. Os princípios éticos chaves, do aconselhamento genético foram seguidos (Pembey, 1996):.

(25) 25. a). a natureza voluntária do teste genético e a liberdade e responsabilidade do indivíduo ou casal em decidir;. b). a importância de se certificar que todos os indivíduos para quem for oferecido o rastreamento compreendem a proposição do teste e o significado de um resultado positivo, indeterminado ou negativo;. c). o compromisso de confidencialidade no manejo dos resultados acoplado com a ênfase na responsabilidade dos indivíduos com um resultado positivo (anormal) em informar companheiros(as) e membros da família; e. d). o fato de que o consentimento para o rastreamento ou para um teste confirmatório subseqüente não implica em consentimento para nenhum tratamento específico ou para a interrupção de gestação.. Na primeira consulta, após a devolução dos questionários QLQ-C30 e QLQBR23 devidamente preenchidos, as pacientes foram informadas quanto à natureza do atendimento, ao significado do risco de ser portadora de uma ou mais mutações que predisponham ao câncer e quanto aos potenciais benefícios e malefícios do teste, se indicado. Foram explicitadas as potencialidades e limitações da metodologia de avaliação de risco, inclusive da possibilidade de obtenção de resultados inconclusivos (Tabela 2) da necessidade de obtenção de informações e eventualmente material biológico de outros membros da família para confirmação de resultados. Também foi explicado, de maneira compreensível para as pacientes, o.

(26) 26. significado da transmissão hereditária. Após os esclarecimentos iniciais foi obtida a história familiar detalhada, com base na ficha de triagem trazida pela paciente e foi construído o heredograma com três gerações, sempre que possível. Tabela 2 – Descrição dos possíveis resultados do teste genético para determinação da presença de gene de predisposição a câncer Resultado. Descrição. Verdadeiro positivo. A pessoa é portadora de uma alteração em um gene de predisposição a câncer conhecido. Verdadeiro negativo. A pessoa não é um portador de um gene de predisposição a câncer que foi positivamente identificado em outro membro da família. Indeterminado. A pessoa não é portadora de um gene de predisposição ao câncer conhecido e a condição de portador de outro membro da família é negativa ou desconhecida. Inconclusivo. A pessoa é portadora de uma alteração em um gene que não tem significado conhecido.

(27) 27. Dentro da história familiar foram confirmados dados relativos à idade ao diagnóstico dos tumores, tratamento e evolução (se vivo ou morto), exposição ambiental a fatores de risco conhecidos e construção do heredograma com pelo menos três gerações. Ambigüidades do heredograma foram solucionadas segundo a tabela 3 (Kang, 2006). A informação sobre etnia também foi coletada, visto a prevalência de algumas alterações genéticas em determinadas populações e as pacientes foram classificadas segundo possuírem ascedência judaica ou não.. Tabela 3 – Convenções utilizadas para interpretação de heredogramas ambíguos. Modelo Problema. Resolução. aplicável. Meio-irmãos. Considerar irmãos plenos. E, B, F. Idade ao diagnóstico de Atribuir a menor díade possível E câncer desconhecida Câncer. de. bilateral Câncer. compatível com a idade atual. mama Contabilizar. como. dois. casos E, F. diferentes de. ovário Contabilizar como um caso. E, B, F. bilateral Idade de parente vivo Estimada como 25 anos mais jovem B desconhecida. que os pais ou dois anos de diferença de irmãos. Idade de morte não Estimada como 70 anos ou a idade de B.

(28) 28. especificada. morte de irmãos. Câncer > 70 anos de Morte estimada como dois anos após o B idade, idade da morte diagnóstico de câncer se o câncer foi a desconhecida. causa da morte. Morte na infância. Idade da morte registrada como um B ano. Idade ao diagnóstico de Estimada como dois anos antes da B câncer desconhecida. morte para parentes falecidos e dois anos mais jovem que os parentes, para os vivos. E = Evans, B = BRCAPRO, F = Frank. Adaptado de Kang, 2006.. Nas pacientes sem história familiar de câncer relacionado aos genes BRCA1/2, foi calculado o risco de ser portador da mutação nessa mesma consulta. Nas pacientes com história familiar de risco foi solicitado que a mesma obtivesse documento confirmatório da neoplasia e marcada nova consulta para a apresentação desse documento. Foram considerados documentos confirmatórios: resultados de exames anátomo-patológicos, atestados de óbito, relatórios médicos e prontuários médicos. Consideramos positivos apenas os casos passiveis de documentação confirmatória. As pacientes de risco elevado e com indicação da pesquisa de mutações foram encaminhadas para avaliação com a psicóloga antes da coleta de sangue para exame. A coleta do sangue só foi realizada após novo esclarecimento das limitações do método (sensibilidade, especificidade, valor preditivo), seus riscos.

(29) 29. e benefícios potenciais e após plena concordância da paciente com o teste genético. Todos os exames foram realizados sem ônus para s pacientes. Uma vez que nem todos os casos suspeitos de serem portadores de predisposição genética para o câncer são candidatos ao teste genético, discutimos com as pacientes qual sua percepção do risco de desenvolvimento de câncer e motivação para investigação da predisposição hereditária, procurando assim traçar um perfil do paciente e antecipar suas reações a possíveis decisões de manejo frente a um risco real de câncer. Uma vez concluída a investigação familiar, o risco de ser portador de mutação deletéria dos genes BRCA1/2 foi calculado e informado para a paciente. As pacientes foram categorizadas em risco de serem portadoras de mutações deletérias < 10% ou > 10%. Optamos por definir o risco elevado como > 10% segundo as diretrizes da American Society of Clinical Oncology (1996, 2003). Em análise fármaco econômica conduzida em nosso serviço, avaliamos a relação custo-benefício se considerássemos como risco elevado > 10% em relação a uma conduta mais conservadora, que consideraria risco elevado apenas o > 20%. A relação de custobenefício foi mais favorável quando utilizado o valor > 10% por ser menos restritiva e ter como potenciais beneficiários um maior número de familiares (Brentani, 2006). O teste genético foi oferecido para as pacientes consideradas de risco alto para mutações (> 10). Após a determinação do risco e esclarecimentos prestados, foi solicitado às pacientes que respondessem pela segunda vez os questionários de qualidade de vida QLQ-C30 e QLQ-BR23, em um prazo não superior a um mês. Essa segunda avaliação foi necessária para que pudéssemos avaliar se houve impacto positivo,.

(30) 30. negativo ou nulo, na qualidade de vida dessas pacientes após a determinação do risco de ser portadora de genes de susceptibilidade para câncer de mama hereditário e terem sido convidadas a colher sangue para determinação de possíveis mutações. Para as pacientes com indicação do teste, foi solicitado o seu preenchimento antes da consulta com a psicóloga. Nos casos com indicação para o teste genético foi iniciada a discussão quanto a opções de tratamento/prevenção disponíveis no momento. Caso a paciente não comparecesse à primeira consulta após a inclusão no estudo, foi tentado contato telefônico para a determinação da causa do não comparecimento e, se desejado, para a remarcação da consulta. Esse contato foi realizado por entrevista telefônica as pacientes foram agrupadas segundo A.. Contato efetuado ou não;. B.. Quando contato efetuado, se a mesma continuava interessada. no atendimento ou não, se interessada, a consulta era remarcada nesse momento e a entrevista encerrada; C.. Quando não interessada no atendimento, as perguntas foram. formuladas para identificação do motivo da desistência na consulta, em: 1. não tem tempo para comparecimento ao ambulatório; 2. não tem mais interesse no atendimento especializado em câncer hereditário; 3. não deseja se preocupar com o assunto tem problemas em demasia no momento; 4. paciente não reside no local e o morador desconhece seu telefone ou endereço;.

(31) 31. 5. paciente evoluiu para óbito antes da consulta; 6. paciente ausente no domicílio; 7. paciente presente no domicílio, mas não quer atender ao telefonema; 8. paciente presente no domicílio, mas recusa-se a atender a equipe ao telefone; 9. paciente presente no domicílio, porém, muito doente e não pode atender.. Em resumo, o desenho do estudo está diagramado abaixo:. 1-3meses. Primeiro questionário Uma ou três consultas Determinação do risco. 1 mês. Segundo questionário. 2-4 semanas. Psicóloga, se Risco >10%. Coleta de sangue. Diversos modelos foram descritos para avaliar o risco de um paciente ser portador de mutações deletérias do BRCA1/2 e todos eles apresentam algumas limitações. Optamos por determinar o risco de ser portadora de mutações deletérias dos genes BRCA1/2 foi por três modelos: Frank (Frank, 2002) (tabelas 4 a 9), Evans (Evans, 2004) (tabela 10) e BRCAPRO (Parmigiani, 1998, Berry, 2002). Também poderiam ser considerados, em casos com história familiar importante, mas que.

(32) 32. eventualmente não alcançassem os 10% de risco pelos métodos descritos (Anexos X). O modelo proposto por Frank (2002) correlaciona mutações deletérias do BRCA1 e do BRCA2 com dados de história pessoal e familiar em indivíduos de ascendência Ashkenazi e não Ashkenazi. Esses dados foram obtidos a partir da análise de 10.000 sequenciamentos consecutivos dos genes citados, correlacionados com dados clínicos obtidos antes do sequenciamento. O risco é determinado a partir da consulta de uma tabela. (tabelas 4-9). O modelo de Evans (2004) foi proposto a partir da análise de dados de história pessoal e familiar e de mutações deletérias obtidas a partir do sequenciamento dos genes BRCA1 e BRCA2 em 422 famílias não judias da Inglaterra. Foi validado em dois outros grupos de famílias, 192 e 298 famílias, e incorpora na análise do risco além do carcinoma de ovário os carcinomas de próstata e de pâncreas (tabela 10).. Tabela 10 - Sistema de escores proposto por Evans para identificação de mutações deletérias de BRCA1/2.. Câncer, idade ao. BRCA1. BRCA2. CA mama feminino, < 30. 6. 5. CA mama feminino, 30-39. 4. 4. CA mama feminino, 40-49. 3. 3. diagnostico.

(33) 33. CA mama feminino, 50-59. 2. 2. CA mama feminino, > 59. 1. 1. CA mama masculino, < 60. 5 (se BRCA2 já testado). 8. CA mama masculino, > 59. 5 (se BRCA2 já testado). 5. CA ovário, < 60. 8. 5 (se BRCA1 já testado). CA ovário, > 59. 5. 5 (se BRCA1 já testado). CA pâncreas. 0. 1. CA próstata, < 60. 0. 2. CA próstata, > 59. 0. 1. CA, câncer. Em casos de câncer de mama bilateral, cada lado é contado separadamente. O carcinoma ductal in situ é incluído na contagem.Os escores devem ser somados contando cada câncer em uma linhagem direta. Adaptado de Evans, 2004.. O programa BRCAPRO é um modelo estatístico com software associado, para determinação da probabilidade de um determinado indivíduo ser portador de mutação germinativa deletéria dos genes BRCA1 e BRCA2, baseado na história familiar de câncer de mama e ovário, baseado na história pessoal de câncer de mama ou ovário do(a) paciente, incluindo câncer de mama masculino e câncer de mama bilateral sincrônico ou metacrônico. Utiliza uma abordagem Mendeliana que presume uma herança autossômica dominante. A penetrância e prevalência, ambas dependentes da idade do probando são assumidas a partir de revisão sistemática da literatura. Foi desenvolvido por Omar Aguillar, Donald A. Berry e Giovanni Parmigiani no Institute of Statistics and Decision Sciences, Duke University, EUA. Para a aplicação desse modelo utilizamos o programa CancerGene, versão 4.2, que.

(34) 34. foi gentilmente cedido para a FMUSP pelo Prof. David Euhus, da University of Texas Southwestern Medical Center, solicitação esta realizada por nós para uso no estudo e no ambulatório de câncer hereditário do Serviço de Oncologia. A licença para o uso do programa nos foi concedida em julho de 2006. Para os valores faltantes nos questionários de qualidade de vida QLQ-C30 e QLQ-BR23, foi considerada a média da categoria, quando aplicável, ou deixados em branco quando determinações de sintomas isolados. Os escores foram calculados segundo os manuais da EORTC (Fayer, 2001). Em resumo, os escores para cada item variam de zero a 100. Um elevado escore para as escalas funcionais representa um desempenho funcional elevado e saudável. Um escore elevado para saúde global representa uma boa qualidade de vida. Entretanto, escores elevados para escalas de sintomas ou para itens isolados de sintomas representam um nível elevado de sintomas ou de problemas. Para os valores obtidos referentes aos dados de qualidade de vida, o método mais utilizado para definir variações clinicamente significativas foi o baseado na distribuição, proposto por Cohen (1988) e em resumo propõe que variações de 0,2 do desvio padrão representam pequenas variações, variações de 0,5 representam variações moderadas e aquelas iguais ou superiores a 0,8 representam grandes variações. Portanto, variações superiores ou iguais a 0,5 do desvio padrão foram consideradas clinicamente significativas (Brozek, 2006, Revicki, 2006, US, 2006). Os dados clínicos e patológicos descritos na ficha clínica (anexo X) foram obtidos durante as consultas e complementados com dados do prontuário das pacientes..

(35) 35. Com relação aos dados referente à qualidade de vida obtidos a partir das respostas das pacientes aos questionários QLQ-C30 e QLQ-BR23, estes foram agrupados em diferentes domínios, conforme preconizado pela EORTC, como esquematizado abaixo: QLQ-C30 Escalas funcionais Escalas de sintomas. Escalas de. Saúde global. sintomas individuais. Desempenho físico. Fadiga. Desempenho. em Náuseas/vômitos. atividades. de. Dispnéia. Saúde global. Insônia. Qualidade de vida. rotina Desempenho. Dor. Perda do apetite. cognitivo Desempenho. Obstipação. emocional Desempenho social. Diarréia Dificuldades financeiras. QLQ-BR23.

(36) 36. Escalas funcionais. Escalas de sintomas. Imagem corporal. Toxicidade do tratamento sistêmico. Função sexual. Sintomas mamários. Prazer sexual. Sintomas no braço. Perspectivas futuras. Preocupação com queda de cabelos. Para cálculo dos escores foram seguidas as orientações do manual da EORTC (Fayers, 2001) e as questões foram agrupadas da seguinte maneira no QLQ-C30: - saúde Global: questões 29 e 30. - desempenho físico: questões 1, 2, 3, 4 e 5. - desempenho de rotina: questões 6 e 7. - desempenho emocional: questões 21, 22, 23 e 24. - capacidade cognitiva: questões 20 e 25. - desempenho social: questões 26 e 27. - fadiga: questões 10, 12 e 18. -náuseas e vômitos: questões 14 e 15. - dor: questões 9 e 19. - dispnéia: questão 8. - insônia: questão 11. - perda do apetite: questão 13..

(37) 37. - obstipação: questão 16. - diarréia: questão 17. - dificuldades financeiras: questão 28. Para o QLQ-BR23 o agrupamento foi feito da seguinte forma: - imagem corporal: questões 9, 10, 11 e 12. - função sexual: questões 14 e 15. - prazer sexual: 16. - perspectivas futuras: questão 13. - toxicidade do tratamento sistêmico: questões 1, 2, 3, 4, 6, 7 e 8. - sintomas mamários: questões 20, 21, 22 e 23. - sintomas no braço: questões 17, 18 e 19. - preocupação com queda de cabelos: questão 5.. Análise estatística. Os dados foram analisados segundo testes de regressão logística e foi considerado p significativo se < 0,05. Foram obtidas as médias e medianas em todos os domínios e comparamos os resultados da qualidade de vida antes do aconselhamento e após o aconselhamento pelos métodos de Wilcoxon e Spearman, bi-caudados. Realizamos também análises exploratórias de fatores que poderiam.

(38) 38. predizer ou não a qualidade de vida, neste caso apenas as primeiras medidas foram correlacionadas com esses fatores..

(39) 39. Resultados. No período compreendido entre 01 de setembro de 2005 e 31 de julho de 2006, 282 pacientes atendidas seqüencialmente no ambulatório da Oncologia Clínica do Instituto de Radiologia do HCFMUSP foram convidadas a participar do estudo. Destas, 272 concordaram em participar e, após terem sido prestados os esclarecimentos, assinaram o termo de consentimento pós-informado (anexo 1). 198 completaram todos os procedimentos do estudo. Destas, 18 pacientes foram excluídas da análise por falha de inclusão, a saber: uma por ser portadora de Neoplasia Endócrina Múltipla, 11 por não serem portadoras de câncer de mama apesar de história familiar importante, três pacientes por serem portadoras de câncer de cólon, duas pacientes por serem portadoras de câncer de ovário sem câncer de mama e um paciente por ser portador de câncer de mama e pertencer ao sexo masculino. Todas as 180 pacientes avaliáveis responderam aos questionários QLQC30 e QLQ-BR23 antes da primeira consulta e 134 entregaram os questionários citados após ter sido completada a avaliação no ambulatório de câncer hereditário e após a determinação do risco. Nenhuma das pacientes com risco superior a 10% deixou de completar o processo. Os dados faltantes nos questionários de qualidade de vida ocorreram em menos de 1% das questões. A idade atual média das pacientes foi de 57,8 anos, mediana de 57 anos, intervalo de 28 a 84 anos, desvio padrão de 11,3 anos. A idade ao diagnóstico média foi de 53,7 anos, mediana de 53 anos, com intervalo de 24 a 82 anos, desvio padrão de 11,3 meses (Gráfico 1)..

(40) 40. Gráfico 1 – Distribuição das pacientes segundo idade, em anos, ao diagnóstico.. 16 14 12 10 8 6. Count. 4 2 0 Missing. 34. 31. 41 37. 47 44. 53 50. 59 56. 65 62. 71 68. 80 74. IDADIAGN. O tempo decorrido desde o diagnóstico médio foi de 50,2 meses, mediano de 37 meses, intervalo de seis a 552 meses e desvio padrão de 55,5 meses. Com relação ao tempo decorrido desde o diagnóstico, em 89 (49,4 %) pacientes o diagnóstico havia sido realizado há menos de 36 meses, em 51 (28,3 %) há 36-59 meses e em 39 (21,7 %) há 60 meses ou mais (tabela 11)..

(41) 41. Tabela 11 – Características clínicas das 180 pacientes avaliáveis. Idade atual (anos). Media Mediana (desvio padrão) Intervalo. 57,8 5 (+ 11,3)7 28 - 84. Ignorado. Idade ao diagnóstico (anos). Média Mediana (desvio padrão). Tempo desde o diagnóstico (meses). Lateralidade. 53 (+ 11,5). Intervalo. 24-82. Ignorado. 1 (0,6%). < 36 meses. 89 (49,4 %). > 36 < 60 meses. 51 (28,3 %). > 60 meses. 39 (21,7 %). Ignorado. Status da menopausa ao diagnóstico. 53,7. 1 (0,6 %). Pré menopausa. 57 (31,7 %). Pós menopausa. 121 (67,2 %). Ignorado. 2 (1,1 %). Unilateral. 161 (89,4 %). Bilateral. 17 (9,4 %). Ignorado. 2 (1,2 %).

(42) 42. Estádio ao diagnóstico. Histologia do tumor primário. Status do receptor hormonal. Recidiva. In situ. 18 (10,0 %). I. 44 (24,4 %). II. 58 (32,2 %). III. 47 (26,1 %). IV. 8 (4,4 %). Ignorado. 5 (2,0 %). Ca ductal invasivo. 143 (79,4 %). Ca ductal in situ. 15 (8,3 %). Ca lobular invasivo. 7 (3,9 %). Ca lobular in situ. 1 (0,6 %). Ca tubular invasivo. 4 (2,2 %). Outros. 8 (3,4 %). Ignorado. 4 (2,2 %). RE e/ou RP positivo(s). 153 (85 %). RE e RP negativos. 14 (7,6 %). ignorado. 13 (7,4%). Ausente. 154 (85,6 %). Local Metástases Ignorado. 6 (3,3%) 18 (10,0 %) 2 (1,1 %).

(43) 43. Tratamento inicial - quimioterapia. Tratamento. inicial. Nenhum. 45 (25,0 %). Antraciclinas&. 96 (53,3 %). CMF #. 19 (10,6 %). Taxanos*. 14 (7,8 %). Outros. 1 (0,6 %). Ignorado. 5 (2,7 %). - Nenhum. 14 (7,8 %). hormonioterapia Tamoxifeno. Tratamento inicial - radioterapia. Tratamento atual. Inibidor da aromatase. 11 (6,2 %). Ignorado. 6 (3,2 %). Sim. 131 (72,8 %). Não. 43 (23,9 %). Ignorado. 6 (3,3 %). Nenhum. 40 (22,2 %). Hormonioterapia. 137 (76,1%). Ignorado. Tratamento cirúrgico inicial. 149 (82,8 %). 3 (1,7%). Cirurgia conservadora. 61 (33,9 %). Mastectomia unilateral. 95 (52,8 %).

(44) 44. Tratamento cirúrgico axila inicial. Mastectomia bilateral. 16 (8,9 %). Nenhum. 4 (2,2 %). Ignorado. 4 (2,3 %). Linfadenectomia. 137 (76,1 %). Sem linfadenectomia. 38 (21,1 %). Ignorado. &. 5 (2,8 %). Antraciclinas= protocolos contendo antraciclinas, sem taxanos; # protocolos contendo. ciclofosfamida, metotrexate e 5-fluorouracil; *taxanos = protocolos contendo taxanos, com ou sem antraciclinas.. Nenhuma das pacientes avaliadas declarou ser de ascendência judaica. A maioria das pacientes encontrava-se na pós-menopausa ao diagnóstico (67,2%, 121 pacientes), enquanto que 31,7 % (30 pacientes) encontravam-se na prémenopausa (tabela 11). Quanto à histologia do tumor, 143 (79,4 %) eram portadoras de carcinoma ductal invasivo, 15 (8,3 %) de carcinoma ductal in situ e as demais histologias encontradas, em 18 (10,1 %) casos, foram carcinoma lobular invasivo, carcinoma lobular in situ, carcinoma tubular invasivo, carcinoma papilífero in situ e carcinoma indiferenciado (tabela 11). O receptor de estrógeno ou de progesterona foi positivo em 153 (85 %) das pacientes (tabela 11), e desconhecido em 13 (7,3 %). A reclassificação das pacientes para o estádio ao diagnóstico foi feita segundo o TNM 6ª edição (Brasil, 2006) e mostrou que 18 (10 %) apresentavam carcinomas in situ, 102 (56,6 %) doença localizada (estádios I e II), 47 (26,1 %) doença localmente avançada (estádio III) e 8 (4,4 %) com doença metastática (estádio IV). O.

(45) 45. diagnóstico foi feito com tumores com diâmetro superior a 5 cm em 28 (15,56 %) das pacientes e 20 (11,11 %) tiveram a apresentação como T4 (tabela 11). Como a maioria dessas pacientes teve o seu diagnóstico a mais de 36 meses e havia sido classificada inicialmente pela 5ª edição do TNM estão incluídos no grupo classificado como T4 tanto aquelas com apresentação clínica de carcinoma inflamatório quanto aquelas apenas com embolização linfática na derme identificada pela histologia. A maioria das pacientes (161, 89,4 %) apresentou carcinoma de mama unilateral e 17 (9,4 %) apresentaram carcinoma de mama bilateral, sincrônico ou metacrônico. A maioria das pacientes não havia apresentado ainda recidiva da doença e 18 (10 %) apresentaram recidiva com metástases à distância e seis (3,3 %) recidiva local (tabela 11). A maioria das pacientes (53,3 %, 96 pacientes) recebeu como parte do tratamento. inicial. (doxorrubicina ciclofosfamida). e ou. quimioterapia ciclofosfamida), FEC. sistêmica FAC. (5-fluorouracil,. baseada. em. antraciclinas,. (5-fluorouracil, epirrubicina. AC. doxorrubicina e. e. ciclofosfamida).. Quimioterapia sistêmica com CMF (ciclofosfamida, metotrexate e 5-fluorouracil) ou variantes deste foi empregada em 19 pacientes (10,6 %) e quimioterapia com taxanos (paclitaxel ou docetaxel), em sua maioria em combinação com antraciclinas, foi administrada para 14 pacientes (7,8 %) (tabela 11). A radioterapia para tratamento do tumor primário foi utilizada em 131 (72,8 %) pacientes (tabela 11), e a hormonioterapia em 160 pacientes (89 %), sendo que a maioria das pacientes (149, 82,8%) recebeu como primeira linha de hormonioterapia o tamoxifeno (tabela 11)..

(46) 46. A mastectomia unilateral foi o tratamento cirúrgico efetuado em 95 (52,8 %) das pacientes, mastectomia bilateral foi realizada em 16 (8,9 %) e cirurgia conservadora, quadrantectomia ou setorectomia, em 61 (33,9 %) das pacientes (tabela 11). O esvaziamento axilar foi realizado em 137 (76,1 %) das pacientes (tabela 11) sendo que na quase totalidade das 38 pacientes que não foram submetidas a esvazimento axilar isto ocorreu porque a pesquisa do linfonodo sentinela foi negativa. Avaliamos se as pacientes estavam sendo submetidas a algum tipo de tratamento durante o estudo e observamos que a maioria delas avaliadas (137, 76,1%) estava em hormonioterapia com tamoxifeno, inibidores da aromatase (anastrozol ou letrozol) ou fulvestranto e 40 pacientes (22,2 %) não estavam recebendo nenhum tipo de tratamento (tabela 11) As pacientes foram agrupadas segundo categoria de risco de serem portadoras de mutações deletérias dos genes BRCA1/2, pelos modelos de Frank, Evans e BRCAPRO. Risco elevado foi considerado aquele maior ou igual a 10% e risco baixo aquele menor que 10%. 45 pacientes foram classificadas como de risco elevado pelo modelo de Frank, 35 pelo BRCAPRO e 21 pacientes pelo modelo de Evans (Gráfico 2, anexo 7) . Constamos uma considerável divergência na classificação de risco entre esses métodos, sendo que 57 pacientes foram consideradas de risco elevado em pelo menos um dos modelos e apenas 12 pacientes foram consideradas de risco elevado pelos três modelos. Observamos que há uma correlação entre menor idade ao diagnóstico e risco > 10% de ser portador de mutações deletérias (teste bicaudado, p < 0,001)..

(47) 47. Gráfico 2 – Classificação das 180 pacientes avaliáveis segundo o risco de mutações do BRCA1 e BRCA2 pelos modelos de Frank, Evans (Manchester) e. N. BRCAPRO.. 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0. 180. 180. 180 159. 145. 135. 180. 180. >=10% <10% 57. 45. 35. K AN FR B. A RC. 21. O PR. M. A. H NC. ES. TE. R. TOTAL. 12. DO O T. S E. M. U. M. Modelo. As 180 pacientes avaliáveis foram classificadas segundo o risco de serem portadoras de mutações do BRCA1/2 pelos modelos de Frank, Manchester e BRCAPRO em risco alto (> 10%) ou baixo (< 10%) para mutações. Nas colunas denominadas como “todos” é mostrado o número de casos com concordância dos três métodos e na coluna “em um” o número de casos em que o risco é elevado em pelo menos um modelo.. Com relação aos dados de qualidade de vida obtidos a partir dos questionários QLQ-C30 e QLQ-BR23, os valores médios, com os respectivos desvios-padrão para cada aspecto analisado nos domínios avaliados, nas escalas funcionais, de sintomas e de saúde global estão descritos nas tabelas 11 e 12..

(48) 48. Tabela 11 - Avaliação da qualidade de vida das pacientes, antes da primeira consulta (E1) e após a determinação do risco de ser portadora de mutações deletérias dos BRCA1/2 (E2). Total de 119 pacientes avaliadas, n=número de respostas em cada domínio.. N. N. Media. Media. Desvio. Desvio. Intervalo. Intervalo. E1. E2. E1. E2. padrão. padrão. E1. E2. E1. E2. p. QLQ –C30 Saúde global. 180. 134. 69,1. 65,4. 22,5. 23,6. 0-100. 0-100. 0,0608. Escalas funcionais Físico. 180. 134. 75,9. 75,9. 20,1. 20,4. 20-100. 6,7-100. 0,478. Rotina. 179. 133. 79,2. 75,3. 28,1. 31,1. 0-100. 0-100. 0,33. Emocional. 180. 134. 59,4. 59,8. 31,2. 33,2. 0-100. 0-100. 0,466. Cognitivo. 180. 133. 66,3. 64,5. 31,5. 35,2. 0-100. 0-100. 0,633. Social. 179. 134. 82,9. 80,3. 28,4. 30,9. 0-100. 0-100. 0,279. Escalas de sintomas Fadiga. 180. 134. 24,4. 27,6. 24,7. 28,3. 0-100. 0-100. 0,358. Náuseas e. 180. 134. 8,5. 9,8. 16,3. 21,3. 0-83,33. 0-100. 0,227. Dor. 180. 134. 21,1. 24,4. 33,0. 37,3. 0-100. 0-100. 0,457. Dispnéia. 180. 134. 15. 17,4. 26,7. 27,3. 0-100. 0-100. 0,287. Insônia. 180. 133. 32,9. 32,3. 36,9. 36. 0-100. 0-100. 0,943. Perda do. 180. 134. 10,2. 12,2. 24,4. 24,4. 0-100. 0-100. 0,344. Obstipação. 180. 126. 12,4. 11,9. 27,5. 26,5. 0-100. 0-100. 0,179. Diarréia. 180. 134. 6,3. 7,5. 20,2. 22,2. 0-100. 0-100. 0,293. vômitos. apetite.

(49) 49. Dificuldades. 180. 134. 32,4. 35,8. 38. 40,5. 0-100. 0-100. N. N. Media. Media. Desvio. Desvio. Intervalo. Intervalo. E1. E2. E1. E2. padrão. padrão. E1. E2. E1. E2. 0,242. financeiras. p. QLQ-BR23 Escalas funcionais Imagem. 180. 132. 65,7. 66,4. 35,2. 36,1. 0-100. 0-100. 0,205. 180. 119. 76,5. 73,4. 28,7. 30,2. 0-100. 0-100. 0,221. 101. 83. 61,1. 62,6. 38. 38. 0-100. 0-100. 0,589. 180. 133. 43. 43,4. 41,5. 40,4. 0-100. 0-100. 0,191. 179. 132. 25,3. 24,9. 20,8. 21,4. 0-90,48. 0-95,24. 0,57. 178. 129. 23. 23,5. 25,5. 28,3. 0-100. 0-100. 0,21. 177. 130. 32,6. 35,5. 31. 33,1. 0-100. 0-100. 0,722. 81. 61. 35,4. 35,5. 40,9. 39,4. 0-100. 0-100. 0,439. corporal Função sexual Prazer sexual Perspectivas futuras Escalas de sintomas Toxicidade sitêmica Sintomas mamários Sintomas no braço Preocupação com queda de cabelos.

(50) 50. Tabela 12 - Avaliação da qualidade de vida das pacientes, antes da primeira consulta (E1) e após a determinação do risco de ser portadora de mutações deletérias dos BRCA1/2 (E2). Total de 180 pacientes avaliadas, n = número de respostas em cada domínio.. E1. E2. n. n. E1. E1 50th. E1. E2. E2 50th. E2. 25th. (mediana). 75th. 25th. median. 75th. P. a QLQ-C30 Saúde global. 180. 134. 50. 75. 83,3. 50. 75. 83,3. 0,0608. Escalas funcionais Físico. 180. 134. 60. 80. 93,3. 60. 80. 93,3. 0,478. Rotina. 179. 133. 66,7. 100. 100. 50. 83,3. 100. 0,33. Emocional. 180. 134. 33,3. 66,7. 91,7. 31,2. 66,7. 91,7. 0,466. Cognitivo. 180. 133. 50. 83,3. 83,3. 33,3. 83,3. 100. 0,633. Social. 179. 134. 66,7. 100. 100. 66,7. 100. 100. 0,279. Escala de sintomas Fadiga. 180. 134. 0. 16,7. 33,3. 0. 22,2. 44,4. 0,358. Náuseas e. 180. 134. 0. 0. 16,7. 0. 0. 16,7. 0,227. Dor. 180. 134. 0. 0. 33,3. 0. 0. 33,3. 0,457. Dispnéia. 180. 134. 0. 0. 33,3. 0. 0. 33,3. 0,287. Insônia. 180. 133. 0. 33,3. 66,7. 0. 33,3. 66,7. 0,943. Perda do. 180. 134. 0. 0. 0. 0. 0. 8,3. 0,344. 180. 126. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0,179. vômitos. apetite Obstipação.

(51) 51. Diarréia. 180. 134. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 0,293. Dificuldades. 180. 134. 0. 33,3. 66,7. 41,7. 75. 100. 0,205. E1. E2. E1. E1 50th. E1. E2. E2 50th. E2. P. n. n. 25th. (mediana). 75th. 25th. mediana. 75th. 180. 132. 41,7. 75. 100. 33,3. 83,3. 100. 0,205. 180. 119. 66,7. 83,3. 100. 50. 83,3. 100. 0,221. 101. 83. 33,3. 66,7. 100. 33,3. 66,7. 100. 0,589. 180. 133. 0. 33,3. 100. 0. 33,3. 66,7. 0,191. 179. 132. 9,5. 19,1. 38,1. 9,5. 19,1. 38,1. 0,57. 178. 129. 0. 16,6. 33,3. 0. 16,7. 33,3. 0,21. 177. 130. 11,1. 22,2. 55,6. 8,3. 22,2. 58,3. 0,722. 81. 61. 0. 33,3. 66,7. 0. 33,3. 66,7. 0,439. financeiras. QLQ-BR23 Escalas funcionais Imagem corporal Função sexual Prazer sexual Perspectivas futuras Escalas de sintomas Toxicidade sitêmica Sintomas mamários Sintomas no braço Preocupação com queda de cabelos.

(52) 52. Não observamos em nos domínios avaliados, tanto do questionário QLQ-C30 quando do QLQ-BR23, diferenças estatisticamente significativas entre os valores obtidos no primeiro e segundo questionários, portanto antes e depois da determinação do risco de ser portadora de mutações (tabelas 11 e 12). Em uma análise exploratória, observamos uma correlação estatisticamente significativa entre o tipo de cirurgia e a imagem corporal no primeiro questionário. Pacientes com cirurgia conservadora apresentaram escores superiores de imagem corporal (Spearman, p <0,001). Não observamos qualquer correlação entre ter recebido a informação de risco elevado (>10%) de ser portadora de mutações do BRCA1/2 e resultados negativos nos seguintes aspectos da qualidade de vida: estado emocional (p = 0,086), capacidade cognitiva (p = 0,640), desempenho social (p = 0,303), insônia (p = 0,708), perspectivas futuras (p = 0,607) e saúde global (p = 0,711). Quando correlacionamos a saúde global das pacientes com dados clínicos, também não houve diferença significativa quando esta foi correlacionada com: a idade ao diagnóstico (p = 0,304), idade atual (p = 0,349), tempo desde o diagnóstico (p = 0,692), status de menopausa (p = 0,951), estadiamento ao diagnóstico (p = 0,880), presença ou não de recidiva (p = 0,405), tipo de cirurgia realizada (conservadora ou mastectomia) (p = 0,608), dissecção axilar ou não (p = 0,798) ou estar tratamento no momento ou não (p = 0,369). Ao avaliarmos o impacto do tipo de cirurgia, conservadora ou mastectomia, na qualidade de vida, não houve correlação entre o tipo de cirurgia e sintomas no braço (p = 0,095), saúde global (p = 0,068), função sexual (p = 0,374) ou prazer sexual (p = 0,551). A dissecção ou não dos linfonodos axilares também não teve.

(53) 53. nenhuma correlação com a imagem corporal (p = 0,208), os sintomas mamários (p = 0,678) ou com sintomas no braço (p = 0,105). Avaliamos também a correlação do sintoma fadiga com alguns parâmetros e não foi observada diferença significativa com relação ao tratamento inicial com quimioterapia (p = 0,995), idade atual (p = 0,528), risco elevado de mutações (p = 0,607), tratamento atual ou não (p = 0,246) ou recidiva (p = 0,953). Do ponto de vista da função emocional das pacientes não houve diferenças no segundo questionário, aplicado após o esclarecimento do risco (p = 0,466). O conhecimento do risco elevado ou baixo de ser portador da mutação também não causou nenhuma diferença significativa entre os valores obtidos no primeiro e segundo questionários nos seguintes parâmetros: saúde global (p=0,0608), estado físico (p = 0,478), função social (p = 0,279), desempenho de rotina (p = 0,33) e dificuldades financeiras (p = 0,242). Também procedemos à avaliação das pacientes que faltaram à primeira consulta após a constatação de que 84 pacientes preencheram o termo de consentimento e não compareceram à consulta no ambulatório de câncer hereditário. A fim de esclarecer o motivo da desistência no atendimento foi tentado contato com as pacientes faltantes. Foi realizada a identificação das pacientes e constatado que em 55 dos casos constava um telefone, pessoal ou de recados, para contato no registro do hospital e/ou no termo de consentimento. Desenvolvemos uma entrevista telefônica padronizada para avaliação do motivo do não comparecimento (Anexo X) e, caso a paciente viesse a demonstrar interesse na avaliação do risco, uma nova consulta era agendada nesse momento..

(54) 54. As tentativas de contato foram realizadas por três vezes antes de considerarmos “contato não efetuado”. Em 21 dos casos o contato não foi possível. O contato telefônico foi completado em 34 casos. Dessas pacientes, 18 demonstraram interesse na remarcação da consulta e a mesma foi remarcada e a entrevista encerrada. Em 16 casos não houve interesse na remarcação, uma paciente referiu não ter mais interesse na participação no estudo, duas pacientes referiram que não desejavam se preocupar com mais essa questão neste momento, em cinco casos foi informado que a paciente não residia nesse endereço e não foi informado outro telefone para contato, em um caso a paciente foi a óbito pelo câncer de mama antes da data prevista para consulta, em cinco casos a paciente foi declarada ausente no domicílio por três vezes e em dois casos foi informado que as pacientes estavam muito doentes e não desejavam atender ao telefone. As pacientes que remarcaram a consulta não foram incluídas na presente análise. Nenhuma das pacientes retirou o termo de consentimento para participação no estudo, apesar de nem todas terem manifestado o interesse no atendimento no ambulatório de Câncer Hereditário. O diagrama abaixo e o gráfico 3 resumem os resultados encontrados dentre as faltantes..

(55) 55. Diagrama 1. Resultados das entrevistas para avaliação das pacientes faltantes. Total de pacientes faltantes N = 84. Pacientes sem cadastro telefônico N = 37. Pacientes com cadastro telefônico e contato não realizado (três tentativas) N = 21. Interessadas em remarcar a consulta N = 18. Pacientes com cadastro telefônico e contato realizado N = 34. Sem interesse em remarcar a consulta N = 16. Não reside no local/ausente N = 10. Falta de tempo para comparecer à consulta N=1. Não quer se preocupar com o assunto N=2. Óbito da paciente N=1. Paciente muito doente N=2.

(56) 56. Contato telefônico com pacientes faltantes 4% resultados 2% 4%. contato não efetuado. 2%. remarcou atendimento 37%. 18%. não reside/ausente falta de tempo. não quer se preocupar óbito 33%. muito doente. 84 pacientes não compareceram à primeira consulta e em 34 foi possível contato telefônico para identificação do motivo da ausência. 18 dessas pacientes demonstraram interesse em remarcar a consulta.. Apesar de não ser objetivo do estudo, amostras de sangue para o sequenciamento dos genes BRCA1 e BRCA2 foram colhidas em 30 das pacientes classificadas como de alto risco. Destas, em 15 o sequencimento do BRCA1 já foi completado e identificamos uma mutação deletéria além de alguns polimorfirmos (dados não apresentados)..