δ ¯ ′ ataxade mortede élulasinfetadas,ρ ¯ataxade ura,¯ cataxa deliberaçãode

Análise da arga viral em paientes infetados om HBV

por meio de um modelo de ordem fraionária

Lislaine CristinaCardoso 1

DepartamentodeBioestatístia,UNESP, Botuatu,SP

Fernando Luiz Piodos Santos 2

DepartamentodeBioestatístia,UNESP, Botuatu,SP

Rubens de FigueiredoCamargo 3

DepartamentodeMatemátia,UNESP,Bauru,SP

Resumo. Estetrabalhoapresentaumaanálisedaargaviralempaientesinfetados pelo

vírusHBV,queévírusresponsávelpelatransmissãodahepatiteB.Sãoapresentadosmodelos

matemátios de ordem inteira ede ordem fraionária que desrevem a dinâmia viral. A

soluçãoanalítiadomodelofraionárioéenontradaeomparadaomarespetivasolução

domodelodeordeminteira. Assimulaçõesnumériasilustramosresultadosteóriosobtidos.

Palavras-have. Modelagemmatemátia,HepatiteB,CáluloFraionário,CargaViral.

1 Introdução

A hepatite B pertene ao grupo das hepatites virais, que são infeções ausadas por

vírus,ondeaneroseeainamaçãosãodiretaeindiretamenteresponsáveispelossintomas

da doença. Fazem parte desse grupo: Hepatite A, Hepatite B, Hepatite C e Hepatite

D [8,9,12℄.

Segundo a Organização Mundial da Saúde, aproximadamente 400 milhõesde pessoas

emtodoo mundo estãoinfetadas omovírusHBV,queé ovírusresponsávelpelatrans-

missão da hepatite B. Esse número é duas vezes maior que o número de infetados pela

hepatite Ce dez vezes superior aos infetados pelo HIV/AIDS[10℄. No Brasil os maiores

índies da doença estão situados na região Norte, onde a Amaznia é onsiderada uma

região de altaprevalênia [1℄.

A transmissão pode oorrer por meio de relações sexuais e transmissão sanguínea.

Entre os prinipais sintomas estão febre, fadiga, perda de apetite, náuseas, vmitos, dor

abdominal, urinaesura,dor nasartiulações, entreoutros [7℄.

Em virtude desses fatos, tem-se estudado novas formas de prevenção e ontrole da

doença. Doponto de vista matemátio a dinâmia da hepatite B pode ser analisada por

meio demodelosmatemátios. Usualmente, estamodelageméfeita por meio deequações

1

lislaineibb.unesp.br

2

fernando.piounesp.br

3

rubensf.unesp.br

difereniais, ontudo a utilização de oneitos e ténias do álulo de ordem não inteira

tempossibilitadoimportantesresultadosegeneralizaçõesemváriasáreasdoonheimento,

omo biomatemátia, químia, biologia, entre outros [2,5℄. Nesse trabalho utilizamos a

modelagem fraionária omaderivada de Caputo[2℄.

Oobjetivo deste trabalho é fazer uma análise om relação a arga viral após o iníio

de tratamento ontra a doença. O trabalho está organizado omo segue: na seção 1 a

introdução ao trabalho;na seção2 amodelagem matemátiadahepatite B;na seção3as

simulaçõesnumérias e naseção 4 asprinipaisonlusões.

2 Modelo matemátio para Hepatite B

Nessaseção apresentamos dois modelospara a hepatiteB,oprimeiro é dadopormeio

de equações difereniais ordinárias e o segundo é formulado por meio de derivadas de

Caputo 4

.

Para a formulação desses modelos são onsiderados três estados varíaveis no tempo

t : T (t)

^,

I (t)

^e

V (t)

^{, que são as élulas não infetadas, élulas infetadas e vírus livres,}

respetivamente. Além disso são onsiderados os parâmetros:

d ¯

^{é a taxa de morte de}

élulas,

δ ¯ ^′

^{ataxade mortede élulasinfetadas,}

ρ ¯

^{ataxade ura,}

¯ c

^{ataxa deliberaçãode}

vírus livres,

δ ¯ = ¯ δ ^′ + ¯ ρ,

^{a taxa de} desapareimento total de élulas infetadas,

p ¯

^{é a taxa}

deprodução devírusporélulainfetada,

β ¯

^{a taxadeinfeçãode novasélulasinfetadas}

e

s ¯

^{ataxade produçãodenovasélulas alvo. AFigura(1)mostraadinâmiadadoença.}

Figura1: Dinâmia para HepatiteB.

2.1 Modelo de ordem inteira

Com base na Figura (1), [9℄ propõe um modelo para hepatite B, levando em onsi-

deração parâmetros que indiam a presença de terapia ontra a doença. Tal modelo é

4

Ateoriadoálulofraionárioseráaquiomitida,maspodeservistaem[2,5℄.

formuladopormeio de equaçõesdifereniais ordinárias,omosegue:



 

 

T ^′ (t) = ¯ s − dT ¯ − (1 − η) ¯ ¯ βV T + ¯ ρI I ^′ (t) = (1 − η) ¯ ¯ βV T − δ ¯ ^′ I − ρI ¯ V ^′ (t) = (1 − ǫ)¯ ¯ pI − cV. ¯

(1)

Sob a ação de alguma droga o sistema de defesa do organismo do paiente impede a

formação de novosvírus. Issosignia quesobterapiaa taxa deprodução de novosvírus

¯

p

^{éderesente. Aeáiadadrogaédenidaomo}

¯ ǫ,

^{talqueataxa deproduçãodevírus}

sobterapiaé

(1 − ¯ ǫ)¯ p.

^{Quandoadrogaé}

100%

^{eiente, ouseja,}

ǫ ¯ = 1,

^{oorrea suspensão}

da produção viral.

Paramodelar o tratamento da infeção,é inorporadoo parâmetro

η, ¯

^{queonsidera a}

eáiadadrogaembloquearnovasinfeções. Dessaforma,ataxadeinfeçãonapresença

da drogaé dadapor

(1 − η) ¯ ¯ β.

Amderesolverosistema(1),onsideramosqueotratamentobloqueianovasinfeções,

ou seja,

η ¯ = 1.

^{Além disso, a eáia em bloquear a produção viral é}

¯ ǫ = 1.

^{Com isso, a}

equação que envolve a arga viral pode serresolvida isoladamente. Com isso, onsidere o

sitema

V ^′ (t) = −¯ cV

V (0) = V 0 .

⁽²⁾

Usando o método de separação de variáveis para equações difereniais ordinárias temos

quea solução do sistema(2)é

V (t) = V 0 e ^{− ct ¯} .

⁽³⁾

Na equação (3) o parâmetro

¯ c

^{é uma onstante positiva e}

V 0

^{é a arga viral iniial. Tal}

soluçãoapresenta umdeaimentoexponenialnonúmerodeargaviralaolongodotempo

t.

^Esse omportamento era esperado pelo fato de que o modelo apresenta terapia ontra

a doença, assima partir do momento quea droga é administrada é esperadoque a arga

viral diminuano organismo do paiente.

2.2 Modelo matemátio fraionário

Paraonsideraraversãofraionáriadosistema(1),éimportanteanalizarasdimensões

paraque onovo sistemanão apresente inonsistênias [3,6℄.

No sistema de ordem inteira o termo

d

dt

^{tem unidade}

dia ^{− 1}

^{, enquanto que}

d ^α dt ^α

^tem

unidade

dia ^{− α}

^,entãoonsiderando

0 < α ≤ 1

^e

τ

^{omoumparâmetroquepossuidimensão}

igual a dia, a unidade de

1 τ ^{1 − α}

d ^α dt ^α

é

dia ^{− 1}

^{[11℄. Como isso, a versão fraionária do}

sistema(1)podeser introduzidaomo segue:



 

 

 

 

 

  1

τ ^{1 − α} D ^α T (t) = ¯ s − dT ¯ − (1 − η) ¯ ¯ βV T + ¯ ρI 1

τ ^{1 − α} D ^α I (t) = (1 − η) ¯ ¯ βV T − δ ¯ ^′ I − ρI ¯ 1

τ ^{1 − α} D ^α V (t) = (1 − ¯ ǫ)¯ pI − cV. ¯

(4)

Se

a = τ ^{1 − α} ¯ a

^,para

a

^onstante, reesrevemos o sistemaomo



 

 

D ^α T (t) = s − dT − (1 − η)βV T + ρI D ^α I (t) = (1 − η)βV T − δ ^′ I − ρI D ^α V (t) = (1 − ǫ)pI − cV.

(5)

em que

D ^α

^{representa a derivada de Caputo de ordem}

α.

^{Note que a unidade de ada}

parâmetro no sistema (5) é

tempo ^{− α}

^{e ada um desses parâmetros depende de}

τ

^{[6℄. A}

análise deestabilidade desse modelopode servista em[4℄.

Observação 2.1. Na maioria dos modelos matemátios, enontramos soluções que de-

vem permaneer positivas ao longo do tempo de evolução do sistema. Isso é omum em

estudos em dinâmia de populações onde as variáveis, normalmente, fazem referênias a

densidadepopulaional. Apartirdisso,a soluçãodeumsistemadeordemfraionáriadeve

permaneer positiva para todo

t > 0.

Usandoomesmoraioínio desritoparaomodelode ordeminteira,podemos resolver

isoladamentea equação queenvolve aarga viral. Considere oPVI deordem fraionária

D ^α V (t) = −cV

V (0) = V 0 .

⁽⁶⁾

Apliandoa transformada de Laplae [2℄,temosque

L [D ^α V (t)] = L [−cV (t)]

⁽⁷⁾

s ^α L [V (t)] − s ^{α − 1} V 0 = −c L [V (t)]

⁽⁸⁾

L V (t) = s ^{α − 1} V 0

s ^α + c .

⁽⁹⁾

Daí

V (t) = V 0 E α (−ct ^α ).

⁽¹⁰⁾

Na equação (10),

c

^{é umaonstante positiva e}

V 0

^{é argaviral no tempo}

t = 0.

3 Simulação numéria

Nessa seção as simulações numérias são apresentadas. Os parâmetros biológios es-

tão desritos em [3℄. Para realizar assimulações foram utilizados os métodosnumérios,

NSFD e Runge Kutta, para os modelos de ordem fraionária e de ordem inteira, respe-

tivamente [3℄. Foram utilizados dadosreais referentes aarga viral de dois paientes. Os

dadosforamretiradosde[9℄esãoprovenientesdeumestudorealizadoemdoishospitaisde

HongKong,om15paientesportadoresrniosdovírusHBV.Nasemana0foianalisada

a onentração viral de ada um, então ada indíviduo reebeu dosagens iguais de Lami-

vudine (150mg/d). Durante100 dias ospesquisadores aompanharame mediram a arga

viral de ada paiente. Foionstatadoque a ação da drogaapresentou umretardo iniial

entre 12 e 24 horas. Nesse trabalho apresentaremos osdados referentes a dois paientes,

0 20 40 60 80 100 t

3000 4500 6000 7500 9000 10500

V(t)

real data α = 1 α = 0.9 α = 0.8 α = 0.7 α = 0.6 SI

(a)

P 1

0 20 40 60 80 100

t 0

1500 3000 4500 6000 7500 9000 10500

V(t)

data α = 1 α = 0.9 α = 0.8 α = 0.7 α = 0.6 SI

(b)

P 2

Figura2: Dinâmia da argaviral,

V (t),

^para

0 < α < 1

^{e asolução inteira (SI).}

denotados por

P 1

^e

P 2

^{. No iníio dotratamento as argas viraisforam}

V 1 (0) = 1.1 × 10 ⁴

ópias/ml e

V 2 (0) = 1.2 × 10 ³

^ópias/ml.

A Figura (2) apresenta a solução numéria para os sistemas de ordem inteira e fra-

ionária para diferentes valores de

α

^{. Para o modelo de ordem} fraionária, ada urva representa umasolução paratal sistema. Nota-se que todasessasurvasonvergem para

umestado de equilíbrio,ou seja,paravalores

0 < α < 1

^{não há}instabilidade na solução.

Parao paiente

P 1

^{,podemos observar quea partir da segunda semana de tratamento}

oorre um deaímento exponenial na arga viral. Esse fato orrespondente a resposta

iniial aotratamento, umavez queéaltaaonentração devírusnairulação sanguínea,

assim asélulas de defesaagem rapidamente para ombater tais vírus. Com o passar das

semanas, nota-seque aargaviral diminuide formamaislenta atétornar-se estável.

Ambos os modelos, de ordem inteira e de ordem fraionária, desrevem a dinâmia

viral ao longo do tempo, porém aurva quese ajusta melhoraos dadosdo paiente

P 1

^é

a urva orrespondenteaomodelode ordemnão inteira quando

α = 0.6

Para o paiente

P 2 ,

^{podemos observar que na segunda semana de tratamento a arga}

viral é maiordo quena semana 0. Isso sedápelaresitênia do vírusontraa mediação.

Nesses asos é indiado o tratamento om mais de uma droga, Lamivudine e Interferon,

por exemplo[7℄. Podemos notartambém quea argaviral demora umtempo maiorpara

se estabilizar. Nesse aso, a urva que melhor se ajusta aos dados reais é uma urva de

ordem não inteira,ou seja,

α = 0.7

A Figura (3) apresenta a solução inteira, dado pela equação (3) e a solução analítia

fraionária, equação (10), para valores de

0.7 < α < 2.

^{Nota-se que todas as soluções,}

inteira e fraionárias, apresentam deaímento exponenial, porém quanto maior a ordem

da derivada, maisrápidoserá esse deaímento.

Parao modelode ordem inteira não háinstabilidade na solução. Por outrolado, para

o modelode ordem fraionária,quando

α ≤ 1.1

^{a solução permaeestável, porém quando}

α = 1.3

^{a solução torna-se instável por volta do dia 100. Para valores de}

α

^{maiores que}

1.5

^{osistemaapresenta}instabilidadedesdeoiníio. Issoimpliaqueoomportamentodas soluçõesparaumsistemade ordemnão inteira estádiretamente relaionadooma ordem

da derivada adotada, ou seja, o modelo de ordem fraionária permane estável somente

para determinadosvalores de

α.

^{Assim um sistemaordem inteira queera estável pode se}

tornar instávelquando fraionalizadoe vie-versa.

0 100 200 300 400

t -50

0 50 100 150 200

V(t)

SI α = 1.1 α = 1.3 α = 1.5 α = 0.9 α = 0.7

Figura3: Soluçãoanalítia inteira (SI)

×

^{solução analítia} fraionária.

4 Conlusões

Para o modelo de hepatite B proposto, observamos pelas simulações numérias, que

a solução analítia parao modelo de ordem fraionária ondiz om a solução do modelo

de ordem inteira, porém, notamos queo expoentefraionário seajusta melhor aosdados

reais e esse expoente deve serum valor entre 0 e 1, poispara valoresde

α

^{maiores que 1}

o sistema apresenta instabilidade, o que ontradiz a solução do sistemade ordem inteira

quepermaneeestávelparatodo tempo.

Continuações naturais deste trabalho são as mais diversas possíveis. Em partiular,

espera-sebusarmétodosparaenontrarasoluçãodomodelodeordemnãointeira,quando

η < 1

^e

ǫ < 1

^{. Além disso,}pretende-se omparara soluçãoomdadosdeoutros paientes, visandoenontrar o valorde

α

^{quedesreve melhorosdados.}

Agradeimentos

Osautores agradeemao grupo de pesquisa doCNPq

CF @F C −

^{Cálulo Fraionário}

eApliações, pelasimportantesdisussões. LCC agradeeaCAPESeaoprograma dePós

Graduaçãoem Biometria pelosuporte naneiro.

Referênias

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