Guia para avaliação de alegação de propriedade funcional e de saúde para substâncias bioativas presentes em alimentos e suplementos alimentares

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Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa 2021

Guia para avaliação de alegação de propriedade funcional e de saúde para substâncias bioativas presentes em alimentos e suplementos alimentares

Guia nº 55/2021 – versão 1

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Guia para avaliação de alegação de propriedade funcional e de saúde para substâncias bioativas presentes em alimentos e suplementos alimentares - Guia nº 55/2021– versão 1, de 25/11/2021

Guia para avaliação de alegação de propriedade funcional e de saúde para substâncias bioativas presentes em

alimentos e suplementos alimentares

VIGENTE A PARTIR DE 30/11/2021 Início do período de contribuições: 07/12/2021

Fim do período de contribuições: 05/12/2022

Este Guia expressa o entendimento da Anvisa sobre as melhores práticas com relação a procedimentos, rotinas e métodos considerados adequados ao cumprimento de requisitos técnicos ou administrativos exigidos pelos marcos legislativo e regulatório da Agência.¹

Trata-se de instrumento regulatório não normativo, de caráter recomendatório e não vinculante, sendo, portanto, possível o uso de abordagens alternativas às proposições aqui dispostas, desde que compatíveis com os requisitos relacionados ao caso concreto. A inobservância ao conteúdo deste documento não caracteriza infração sanitária, nem constitui motivo para indeferimento de petições, desde que atendidos os requisitos exigidos pela legislação.

As recomendações contidas neste Guia produzem efeitos a partir da data de sua publicação no Portal da Anvisa ficam sujeitas ao recebimento de sugestões da sociedade por meio de formulário eletrônico, disponível em https://pesquisa.anvisa.gov.br/index.php/512395?lang=pt-BR.

As contribuições² recebidas serão avaliadas e poderão subsidiar a revisão do Guia e a consequente publicação de uma nova versão do documento. Independentemente da decisão da área, será publicada análise geral das contribuições e racional que justifique a revisão ou não do Guia.

1Portaria nº 162, de 12 de março de 2021, que dispõe sobre as diretrizes e os procedimentos para melhoria da qualidade regulatória na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

2A fim de garantir maior transparência ao processo de elaboração dos instrumentos regulatórios editados pela Anvisa, esclarecemos que os nomes dos responsáveis pelas contribuições (pessoas físicas e jurídicas) são considerados informações públicas e serão disponibilizados de forma irrestrita nos relatórios e outros documentos gerados a partir dos resultados dest e Guia. Já o e-mail e o CPF dos participantes, considerados informações sigilosas, terão seu acesso restri to aos agentes públicos legalmente autorizados e às pessoas a que se referem tais informações, conforme preconiza o artigo 31, §1º, inciso I da Lei nº 12.527, de 18 de novembro de 2011. Outras informações que venham a ser consideradas sigilosas pelos participantes poderão ser apensadas em campo específico no formulário eletrônico.

Copyright©2021. Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Anvisa. A reprodução parcial ou total deste documento por qualquer meio é totalmente livre, desde que citada adequadamente a fonte. A reprodução

para qualquer finalidade comercial está proibida.

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SUMÁRIO

1. ESCOPO ... 4

2. BASE LEGAL ... 5

3. INTRODUÇÃO ... 6

3.1. SUBSTÂNCIAS BIOATIVAS, ALIMENTOS E SUPLEMENTO ALIMENTAR ... 6

3.2. ALEGAÇÕES ... 7

3.2.1. ALEGAÇÃO DE PROPRIEDADE FUNCIONAL ... 8

3.2.1.1 ALEGAÇÃO PLENAMENTE RECONHECIDA ... 8

3.2.2. ALEGAÇÃO DE PROPRIEDADE DE SAÚDE ... 10

4. CRITÉRIOS GERAIS PARA AVALIAÇÃO DE ALEGAÇÕES ... 10

5. CONSIDERAÇÕES ACERCA DOS ESTUDOS CIENTÍFICOS ... 13

5.1. TIPOS DOS ESTUDOS CIENTÍFICOS ... 13

5.1.1. ESTUDOS INTERVENCIONAIS ... 13

5.1.2. ESTUDOS OBSERVACIONAIS ... 15

5.2. QUANTIDADE DE ESTUDOS CIENTÍFICOS ... 16

5.3. QUALIDADE DE ESTUDOS CIENTÍFICOS ... 16

5.3.1. CRITÉRIOS DE AVALIAÇAO DA QUALIDADE DE UM ESTUDO ... 17

6. ROTEIRO PARA ELABORAÇÃO DO PEDIDO DE AVALIAÇÃO DE ALEGAÇÃO DE PROPRIEDADE FUNCIONAL OU DE SAÚDE ... 19

6.1. PRINCÍPIOS ORIENTADORES ... 20

6.2. ANÁLISE DA ALEGAÇÃO A PARTIR DOS ESTUDOS PRIMÁRIOS - TOTALIDADE DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA. ETAPAS A SEREM CUMPRIDAS ... 21

6.3. ANÁLISE DA ALEGAÇÃO A PARTIR DE UMA REVISÃO SISTEMÁTICA ... 33

6.3.1. Procedimento com pesquisa bibliográfica atualizada (pesquisa dos estudos originais com data inferior a 12 meses da petição) ... 34

6.3.2. Procedimento que necessita de atualização da pesquisa bibliográfica (pesquisa com mais de 12 meses da data da petição) ... 35

7. GLOSSÁRIO ... 39

8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 42

9. ANEXOS ... 47

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1. ESCOPO

Este Guia apresenta critérios e procedimentos para orientar o requerente que deseja solicitar a aprovação de alegação de propriedade funcional ou de propriedade de saúde (redução de risco de doenças) para substâncias bioativas presentes em alimentos ou suplementos alimentares.

A avaliação da alegação de propriedade funcional ou de saúde de uma substância bioativa é facultada ao requerente e será avaliada em conjunto com a análise da petição de novos alimentos. Assim, devem ser apresentados conjuntamente todos os demais documentos e informações necessárias que subsidiaram a elaboração do Relatório Técnico Científico para avaliação de segurança, já descritos nas Resoluções nº 16, de 1999, 17, de 1999, 18, de 1999 e na Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 243, de 2018 e no “Guia para Comprovação de Segurança de Alimentos e Ingredientes” (Guia nº 23, de 2019). No caso em que a segurança do ingrediente fonte da substância já tenha sido avaliada pela Anvisa, com a mesma especificação e quantidade de uso propostas, não é necessária a apresentação das informações relativas à segurança.

O objetivo desta Guia é auxiliar o requerente a qualificar as informações a serem apresentadas em petições para avaliação de alegação de propriedade funcional e de saúde para substâncias bioativas presentes em alimentos e suplementos alimentares, por meio de um roteiro, de modo a agilizar a conclusão do processo de avaliação.

O presente documento foi elaborado com base em referências internacionais de alta relevância para o tema, tais como:

• “PASSCLAIM - Process for the Assessment of Scientific Support for Claims on Foods” - European Comission;

• “Guidance for Industry: Evidence-Based Review System for the Scientific Evaluation of Health Claims” - Food and Drug Administration (FDA);

• “Regulation (EC) n.1924/2006” - European Parliament and the Council,

“Guidance Document for Preparing a Submission for Food Health Claims” e

“Guidance Document for Preparing a Submission for Food Health Claim Using

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a Systematic Review” - Health Canada, “Substantiating Nutrition, Health and Related Claims on foods” - Food Standards Australia New Zealand (FSANZ);

• “Regulation on Approval of Functional Ingredient for Health Functional Food” - Ministry of Food and Drug Safety - Korea; e

• “Scientific and Technical Guidance for the Preparation and Presentation of a Health Claim” e “General Guidance for Stakeholders on the Evaluation of Article 13.1, 13.5 e 14 Health Claim” - European Food Safety Authority (EFSA).

Recomenda-se a aplicação deste Guia em conjunto com os regulamentos técnico específicos, atos normativos subsidiários e outros documentos de orientação.

Ressalta-se que as informações e interpretações deste Guia estão sujeitas a mudanças em virtude de alterações na legislação sanitária e da evolução do conhecimento técnico e científico.

2. BASE LEGAL

Resolução nº 16, de 30 de abril de 1999, que aprova o regulamento técnico de procedimentos para registro de alimentos ou novos ingredientes.

Resolução nº 17, de 30 de abril de 1999, que aprova o regulamento técnico que estabelece as diretrizes básicas para avaliação de risco e segurança dos alimentos.

Resolução nº 18, de 30 de abril de 1999, que aprova o regulamento técnico que estabelece as diretrizes básicas para análise e comprovação de propriedades funcionais e ou de saúde alegadas em rotulagem de alimentos.

Resolução - RDC nº 243, de 26 de julho de 2018, que dispõe sobre os requisitos sanitários dos suplementos alimentares.

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3. INTRODUÇÃO

3.1. SUBSTÂNCIAS BIOATIVAS, ALIMENTOS E SUPLEMENTO ALIMENTAR

As substâncias bioativas são nutrientes (exemplo: vitaminas e minerais) ou não nutrientes (exemplo: licopeno, flavonoides, ômega 3) que possuem ação metabólica ou fisiológica específica no organismo humano, definição estabelecida na Resolução- RDC nº 243, de 2018.

Um bioativo, per se, precisa ser um componente natural de alimentos com histórico de uso reconhecido, ou seja, precisa estar presente em alimentos consumidos tradicionalmente na dieta alimentar e ter uma composição conhecida.

Também pode ser obtido a partir de alimentos sem histórico de consumo no País, desde que a segurança de seu uso seja comprovada nos termos das Resoluções nº 16 e 17, de 1999.

Por alimento, entende-se todas as substâncias ou misturas de substâncias destinadas à ingestão por humanos, que tenham como objetivo fornecer nutrientes ou outras substâncias necessárias para a formação, manutenção e desenvolvimento normais do organismo, independente do seu grau de processamento e de sua forma de apresentação.

Não são considerados alimentos os produtos com finalidade terapêutica, ou seja, aqueles destinados à prevenção, ao tratamento ou à cura de doenças ou de agravos à saúde, conforme determina o artigo 56 do Decretto-Lei nº 986, de 69. Incluem-se nessa situação os produtos utilizados tradicionalmente na medicina popular, como

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as plantas medicinais¹, as drogas vegetais², e os insumos farmacêuticos ativos³ das diferentes categorias de medicamentos existentes.

Suplemento alimentar é um produto para ingestão oral, apresentado em formas farmacêuticas, destinado a suplementar a alimentação de indivíduos saudáveis com conforme Resolução-RDC nº 243, de 2018.

3.2. ALEGAÇÕES

Uma alegação é qualquer mensagem ou representação que sugira ou implique que uma substância bioativa de um alimento possui características particulares.

O alimento ou ingrediente que alegar propriedades funcionais ou de saúde pode, além das funções nutricionais básicas, produzir efeitos metabólicos ou fisiológicos e/ou efeitos benéficos à saúde, devendo ser seguro para consumo sem supervisão médica. As alegações podem fazer referência à manutenção geral da saúde, ao papel fisiológico dos nutrientes ou não nutrientes e à redução do fator de risco a doenças. Não são permitidas alegações que façam referência à cura ou prevenção de doenças, conforme o item 3.5 da Resolução nº 18, de 1999.

A redação das alegações deve ser clara e não deve transmitir mensagens que possam confundir ou enganar o consumidor. Além disso, precisa estar de acordo com boas práticas dietéticas e princípios aceitos de nutrição e saúde, sem encorajar o consumo excessivo do produto alegado.

Para que uma alegação seja autorizada, sua comprovação tem que estar fundamentada por meio de evidência científica consistente e confiável, conforme

1 Espécie vegetal, cultivada ou não, utilizada com propósitos terapêuticos.

2 Planta medicinal ou suas partes, que contenham as substâncias, ou classes de substâncias, responsáveis pela ação terapêutica, após processos de colheita, estabilização, secagem, podendo ser íntegra, rasurada ou triturada.

3 Componente farmacologicamente ativo destinado ao emprego em medicamento, também denominado de fármaco ou simplesmente princípio ativo.

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será explicitado adiante neste Guia, cabendo ao peticionante o ônus de apresentar as evidências.

3.2.1. ALEGAÇÃO DE PROPRIEDADE FUNCIONAL

Uma alegação de propriedade funcional é aquela relativa ao papel metabólico ou fisiológico que o nutriente ou não nutriente tem no crescimento, desenvolvimento, manutenção e outras funções normais do organismo humano e poderá ser utilizada mediante demonstração de eficácia comprovada por evidências científicas.

3.2.1.1 ALEGAÇÃO PLENAMENTE RECONHECIDA

Conforme o item 3.3 da Resolução nº 18, de 1999, as alegações de função plenamente reconhecidas não são passíveis da necessidade de demonstração da eficácia.

Apesar de a Resolução nº 18, de 1999 não ter estabelecido uma definição para alegações de função plenamente reconhecidas, quando se consideram os fundamentos para avaliação da força das evidências científicas, é consensual que uma evidência é robusta quando existe alta consistência entre os estudos até então realizados, e esses estudos apresentam alta qualidade e quantidade. O reconhecimento pleno da comunidade científica já corresponde ao estágio subsequente, ou seja, a evidência é considerada tão robusta que há poucas chances de que novas evidências possam alterar esses achados. Neste caso, a evidência é reconhecida plenamente e passa a ser replicada em diversas fontes.

A Resolução nº 18, de 1999 também não previu a necessidade de elaboração de uma lista positiva de alegações plenamente reconhecidas. Entretanto, para alguns nutrientes, como vitaminas e minerais, esse levantamento foi realizado no âmbito do processo regulatório que culminou com a publicação da Resolução RDC nº 243, de 2018, que estabeleceu o marco normativo de suplementos alimentares.

Importa ressaltar que nem todas as alegações constantes nesse marco regulatório enquadram-se dentro do conceito de plenamente reconhecidas.

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As alegações de função plenamente reconhecidas para vitaminas e minerais são baseadas na essencialidade do nutriente para o organismo humano. A essencialidade de um nutriente é determinada por sua capacidade única de reverter os sinais e sintomas clínicos de deficiência ou por seu papel mecanicista essencial nas funções metabólicas, baseada em evidência científica robusta (EFSA, 2016).

Para a comprovação científica das alegações com base na essencialidade dos nutrientes, os seguintes princípios científicos devem ser considerados (EFSA, 2016):

✓ o nutriente é necessário para as funções normais do corpo humano, ou seja, tem um papel mecanicista essencial na função metabólica ou tem a capacidade de reverter os sinais e sintomas clínicos de sua deficiência;

✓ o nutriente não pode ser sintetizado pelo corpo ou não pode ser sintetizado em quantidades adequadas para manter as funções normais do corpo; e

✓ o nutriente deve ser obtido de uma fonte alimentar.

Dessa forma, entende-se que as alegações plenamente reconhecidas relativas a vitaminas e minerais e incorporadas ao marco regulatório de suplementos alimentares podem ser extrapoladas para outras categorias de alimentos, desde que o alimento atenda os critérios estabelecidos pela RDC nº 54, de 2012 para ser considerado fonte da respectiva vitamina e/ou mineral. Por exemplo, a alegação “A vitamina A auxilia na visão” poderia ser utilizada como plenamente reconhecida em alimentos convencionais, desde que o produto contenha no mínimo 15% da Ingestão Diária Recomendada (IDR) de vitamina A por porção ou por 100g ou 100ml em pratos preparados, conforme o caso (RDC nº 54, de 2012). As IDR que são aplicáveis à rotulagem nutricional dos alimentos são aquelas previstas no anexo A da RDC nº 360, de 2003.

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3.2.2. ALEGAÇÃO DE PROPRIEDADE DE SAÚDE

Uma alegação de propriedade de saúde é aquela que afirma, sugere ou implica a existência de relação entre o consumo de um alimento ou ingrediente e uma doença ou condição relacionada à saúde, objetivando a redução do risco à doença. Reduzir o risco de uma doença significa a redução significativa de um fator (ou fatores) de risco importante para uma doença ou condição relativa à saúde.

Então, a única possibilidade é que a alegação de saúde esteja associada a uma alegação de redução do risco, sendo sempre de caráter específico.

Destaca-se que as alegações não podem se referir a características curativas e terapêuticas, que são finalidades de um medicamento. As alegações de saúde estão relacionadas a redução do fator de risco para o aparecimento de uma doença humana, no sentido da promoção de saúde.

Exemplos de alegação de redução de risco de doença seriam:

✓ “Cálcio auxilia na redução da perda óssea em mulheres pós-menopausa. Baixa densidade mineral é um fator de risco para fraturas ósseas por osteoporose”;

✓ “Suplementação da ingestão de ácido fólico aumenta o nível de folato materno. Baixos níveis de folato materno é um fator de risco no desenvolvimento de defeitos no tubo neural no feto em desenvolvimento”

✓ “Beta-glucana tem se mostrado como um redutor do colesterol sanguíneo.

Colesterol alto é um fator de risco para o desenvolvimento de doenças coronárias”.

Ressalta-se que as alegações devem estar associadas a um benefício ou efeito específico e mensurável, relevante para a saúde. Reivindicações não específicas ou gerais (por exemplo: “benéficas à saúde” ou “favorecem a saúde imunológica”) estão sujeitas a múltiplas interpretações e são potencialmente enganosas.

4. CRITÉRIOS GERAIS PARA AVALIAÇÃO DE ALEGAÇÕES

A solicitação da aprovação de uma alegação de propriedade funcional ou de saúde (redução de risco) para uma substância bioativa é opcional. Nos casos em que se opte pela utilização de uma alegação, a avaliação de segurança e da eficácia serão

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integradas e deverão comprovar o atendimento de todos os demais critérios aplicáveis contidos nas Resoluções nº 16, de 1999, nº 17, de 1999, nº 18, de 1999 e Resolução-RDC nº 243, de 2018.

Mesmo não tendo sido pleiteada a aprovação de uma alegação, o reconhecimento de um ingrediente como fonte de substância bioativa deve ter sua segurança comprovada (Resolução nº 17, de 1999) e a ação metabólica ou fisiológica específica da substância bioativa no organismo humano demonstrada, conforme o inciso VI do art. 3°da Resolução-RDC nº 243, de 2018, embora não seja necessária a comprovação de benefício com a totalidade da evidência, como nos casos nos quais se pretende veicular uma alegação. Esta demonstração deve ser baseada em ensaios fisiológicos in vivo (item 4.2, Resolução nº 17, de 1999), incluindo estudos de Administração, Distribuição, Metabolização e Excreção (ADME).

Caso haja interesse na veiculação de alegação, a comprovação da eficácia deverá estar embasada em estudos em humanos, principalmente estudos de intervenção, como será detalhado adiante (Resolução nº 18, de 1999, item 4.2), e a conclusão se dará em função da totalidade da evidência descrita nos estudos. A relação de causa e efeito deverá ser estabelecida entre o consumo da substância bioativa e o efeito alegado em humanos, para o grupo-alvo proposto nas condições de uso, através de estudos competentes e confiáveis (item 3.4 da Resolução nº 18, de 1999).

A força de todo o corpo de evidência, incluindo critérios de qualidade, quantidade (tamanho da amostra, tipos de estudo), relevância da exposição, consistência e replicação dos resultados é gerada a partir de toda pesquisa relevante, favorável ou não. Resultados conflitantes ou inconsistentes dificultam a validade da alegação.

É de responsabilidade do requerente a apresentação, estruturação, cálculo e análise de todos os estudos científicos disponíveis (incluindo aqueles com dados contra e a favor, publicados ou não publicados) pertinentes à alegação solicitada, a fim de comprovar a alegação, mediante a avaliação da totalidade da evidência.

Estudos em animais ou in vitro não são suficientes para comprovar uma alegação,

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mas poderão ser avaliados de forma complementar, para sugerir um mecanismo de ação através do qual a substância pode exercer seu efeito, por exemplo.

As avaliações são feitas caso a caso, conforme item 5 da Resolução nº 18, de 1999, de forma em cada processo o peticionante apresentará individualmente para a alegação requerida, o racional adotado, mediante busca estruturada na literatura científica.

A alegação deverá ter a redação proposta pelo requerente (em língua portuguesa), bem como as condições específicas de uso (grupo-alvo, quantidade da substância bioativa para obter o efeito desejado, restrições de uso e advertências).

Para alegações de propriedade funcional, deverá ser identificado e comprovado um efeito benéfico relativo à manutenção ou melhoria da função específica no corpo. Para alegações de redução de risco de uma doença, tanto o fator de risco quanto a doença deverão ser identificados e a redução (ou alteração benéfica) desse fator deverá ser demonstrada.

Para avaliar o efeito da redução de risco, o resultado deverá ser uma medida clínica da condição de saúde; por exemplo: o infarto do miocárdio pode ser selecionado como um desfecho para doença cardíaca. Entretanto, há casos em que essa tarefa fica dificultada quando, por exemplo, o tamanho amostral é grande ou longos períodos são necessários para que o evento clínico seja alcançado, ou seja, pode ser que não haja ensaios clínicos que tenham medido diretamente o efeito na saúde. Nesses casos, desfechos substitutos podem ser utilizados – os chamados biomarcadores - no lugar de medições clínicas do início da doença em um ensaio clínico.

Alguns exemplos de biomarcadores de redução de risco de doença são:

concentração sérica total de colesterol e pressão sanguínea para doença cardiovascular; densidade mineral óssea para osteoporose; glicemia e resistência à insulina para diabetes tipo 2.

Biomarcadores também podem ser usados como indicador ou preditor de uma função corporal.

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Exemplos de biomarcadores de função são: mudanças nos níveis corporais de metabólitos, proteínas, enzimas (tal como a redução nos níveis plasmáticos de homocisteína como resposta à ingestão de folato ou aumento dos níveis de serotonina cerebral como resposta à dieta com triptofano).

O biomarcador deve ser biologicamente válido, a base da sua aceitação deve ser fornecida e deverá ser explicado o papel deste nas vias causais do resultado-alvo.

É relevante que todo efeito alegado seja demonstrado a partir de desfechos bem definidos ou marcadores válidos. Idealmente os desfechos de interesse a serem considerados devem ser aqueles capazes de proporcionar a evidência clínica mais relevante e convincente em relação ao objetivo primário do estudo (desfechos primários).

5. CONSIDERAÇÕES ACERCA DOS ESTUDOS CIENTÍFICOS

As orientações a seguir visam a garantir que as alegações estejam apoiadas na totalidade das evidências científicas, e não somente nas evidências favoráveis.

5.1. TIPOS DOS ESTUDOS CIENTÍFICOS

Os estudos em humanos podem ser divididos em dois tipos: estudos de intervenção e estudos observacionais, sendo que os estudos de intervenção são os que podem fornecer evidências causais para comprovar o efeito de uma substância bioativa em humanos.

5.1.1. ESTUDOS INTERVENCIONAIS

Os estudos intervencionais são estudos individuais que envolvem uma intervenção consciente na dieta de seres humanos objetivando examinar uma relação entre dieta/alimento/substância bioativa e a função do corpo ou saúde.

Nesse tipo de estudo é fornecido o alimento ou o suplemento alimentar contendo a substância bioativa de interesse (para o grupo de intervenção). A qualidade e a quantidade da substância devem ser controladas.

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Em ensaios clínicos randomizados, os sujeitos são designados a um grupo de intervenção ao acaso. Ensaios clínicos randomizados oferecem a melhor avaliação de uma relação causal alimento x doença porque eles controlam fatores de confundimento conhecidos dos resultados (ou seja, outros fatores que podem afetar o risco da doença).

Através da atribuição aleatória de sujeitos aos grupos de intervenção e controle, esses estudos evitam o viés de seleção, ou seja, a possibilidade de que os indivíduos com maior probabilidade de obter um resultado favorável, independentemente da intervenção, sejam preferencialmente selecionados para receber a intervenção. O cegamento do estudo também reduz o viés, porque os sujeitos não sabem se estão recebendo a intervenção e, no caso do duplo cego, nem mesmo o pesquisador sabe quem é do grupo controle e quem é do grupo de intervenção.

Ao controlar o ambiente de teste, incluindo a quantidade e a composição da substância consumida e todos os outros fatores alimentares, esses estudos também minimizam os fatores de confundimento nos resultados.

Os ensaios clínicos randomizados podem ter um desenho paralelo ou cruzado.

Os estudos paralelos envolvem dois grupos de sujeitos, o grupo teste e o grupo controle, que recebem simultaneamente a substância ou servem de controle, respectivamente. O desenho cruzado envolve todos os indivíduos, que ora estão no grupo de intervenção, ora no controle e vice-versa, após um período de tempo definido.

Portanto, os estudos de intervenção, randomizados e controlados, com duplo cego, são considerados o padrão ouro para evidenciar mais fortemente se existe ou não uma relação entre a substância e a função/saúde.

Embora os estudos de intervenção sejam a categoria mais confiável de estudos para determinar uma relação causa x efeito, a generalização dos estudos realizados em populações selecionadas para populações diferentes pode não ser cientificamente válida. Assim, por exemplo, evidências mostrando uma associação

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entre ingestão de uma substância bioativa e o risco reduzido de diabetes juvenil não poderão ser extrapolados para o risco de diabetes em adultos.

5.1.2. ESTUDOS OBSERVACIONAIS

Estudos observacionais medem associações entre um alimento e um desfecho. Estes estudos não têm o ajuste controlado de estudos da intervenção e são frequentemente suscetíveis a fatores de confundimento. Como os sujeitos não são randomizados no início do estudo, os fatores de confundimento precisam ser coletados e ajustados para minimizar o viés.

Estudos observacionais podem ser prospectivos ou retrospectivos. Em estudos prospectivos, os investigadores recrutam sujeitos e os observam antes da ocorrência de um efeito ou desfecho. Estudos observacionais prospectivos medem a incidência de um efeito sanitário e o risco relativo de desenvolver o efeito de saúde associado a alimentos ou outros fatores de risco de interesse. Em estudos retrospectivos, os pesquisadores entrevistam sujeitos após o efeito de saúde.

Estudo de coorte prospectivo se refere a um delineamento de estudo que observa, sem intervenção direta, um grupo de pessoas saudáveis/livres de doenças por um período de tempo, após o qual pode ser avaliado se o desenvolvimento de uma doença neste grupo está relacionado à presença de causas específicas. A incidência de um efeito de saúde naquelas pessoas que tiveram uma exposição específica é comparada com aqueles que não receberam a exposição. O estudo de coorte prospectivo é o tipo de estudo observacional de maior confiança, uma vez que a entrada do alimento de interesse precede o desenvolvimento do desfecho.

Estudos de controle de caso são estudos retrospectivos e são considerados menos confiáveis do que os estudos de coorte. Neste tipo de estudo, os indivíduos com uma doença (casos) são comparados com os que não têm doença (controle). A ingestão prévia da substância é estimada a partir de métodos de avaliação da dieta, tanto para os casos quanto para os controles. Normalmente, as perguntas serão sobre o consumo de alimentos pelo menos um ano antes do diagnóstico da doença, o que dificulta a obtenção de uma estimativa precisa da ingestão. É improvável que

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a alegação possa ser comprovada somente com estudos observacionais do tipo caso- controle.

5.2. QUANTIDADE DE ESTUDOS CIENTÍFICOS

Para comprovar uma alegação de propriedade funcional ou de saúde (redução de risco) é necessário que haja relevante evidência experimental e observacional em humanos. A replicação dos resultados da pesquisa em estudos realizados de forma independente aumenta a probabilidade que a totalidade das evidências apoie uma alegação. A relevância, qualidade e força dos estudos são fatores mais importantes do que a quantidade de estudos.

5.3. QUALIDADE DE ESTUDOS CIENTÍFICOS

Em geral, estudos experimentais randomizados, cegos, controlados com placebo representam o mais alto nível de evidência disponível de estudos individuais.

Dentre os estudos observacionais, os estudos prospectivos são os mais úteis para avaliar uma alegação.

A qualidade dos estudos é baseada em vários critérios, incluindo a população do estudo, desenho, conduta (por exemplo, se há um controle placebo), coleta de dados, análise estatística e medidas do resultado.

Embora a qualidade de cada evidência seja importante, cada uma deve ser considerada no contexto de todas as informações disponíveis, o que significa que a força de todo o corpo da evidência científica é o fator crítico para avaliar se uma alegação está fundamentada.

Estudos em animais têm valor limitado ou desconhecido na previsão do efeito da substância em humanos. A fisiologia dos animais é diferente dos humanos.

Portanto eles só poderão ser considerados de forma complementar, não sendo suficientes por si só para fundamentar uma alegação.

Estudos in vitro podem examinar o efeito de uma substância em células ou tecidos isolados e têm um valor limitado na previsão do efeito da substância quando consumida por seres humanos. Os estudos in vitro são conduzidos em um ambiente artificial e, portanto, não podem responder por diversos processos fisiológicos

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normais como digestão, absorção, distribuição e metabolismo que afetam a forma como os seres humanos respondem ao consumo de substâncias alimentares. Testes in vitro não são suficientes para fundamentar uma alegação.

Da mesma forma, demais estudos como evidências anedóticas, artigos de revisão, monografias, entre outros, só possuem a função de complementar a informação.

5.3.1. CRITÉRIOS DE AVALIAÇAO DA QUALIDADE DE UM ESTUDO

Um estudo de boa qualidade responderá positivamente às seguintes perguntas:

Adequação e clareza do desenho:

✓ As perguntas a serem respondidas pelo estudo estão claramente descritas desde o início?

✓ A metodologia utilizada no estudo é claramente descrita e apropriada para responder às perguntas colocadas pelo estudo?

✓ Foi utilizado um biomarcador adequado?

✓ No caso de estudos de intervenção, os estudos foram randomizados e cegos?

Foi fornecido um placebo?

✓ Potenciais fatores de confundimento foram identificados, avaliados e/ou controlados? (Esse é um ponto bem relevante para os estudos observacionais já que diversos outros fatores de risco para doença que não sejam da dieta, como por exemplo o tabagismo e a idade, podem estar presentes).

✓ No caso de estudos observacionais, foi usado questionário validado de frequência alimentar? (Questionários validados são mais confiáveis na estimativa da ingestão usual de alimentos do que os registros de dieta ou métodos de recordação).

✓ A duração da intervenção do estudo ou do período de acompanhamento é suficiente para detectar o efeito no resultado de interesse?

✓ A desistência de indivíduos que saíram antes da conclusão do estudo foi avaliada, explicada e é razoável?

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✓ Os experimentos foram realizados em laboratórios competentes para executá-los, possuindo certificado de controle de qualidade como Boas Práticas de Laboratório?

População estudada:

✓ O tamanho da amostra é grande o suficiente para fornecer poder estatístico adequado que detecte um efeito significativo (que não seja um acaso)?

✓ A população do estudo é representativa daquela para qual a alegação está direcionada? (Observar fatores como a idade, distribuição de gênero, raça, status socioeconômico, localização geográfica, histórico familiar, status de saúde e motivação)

✓ Os critérios de inclusão e exclusão dos indivíduos do estudo foram claramente estabelecidos e apropriados?

✓ No caso de estudos randomizados: a randomização foi bem sucedida na produção de grupos controle e intervenção semelhantes?

Avaliação da intervenção ou da exposição e resultados:

✓ A metodologia analítica e os procedimentos de controle de qualidade para avaliar a ingestão da substância bioativa foram adequados?

✓ A quantidade da substância bioativa foi bem definida e medida adequadamente?

✓ As dietas básicas ou dietas-controle e intervencionista foram adequadamente descritas e mensuradas?

✓ Em estudos de desenhos cruzados, o período de “wash out” (período em que os indivíduos não recebem uma intervenção) entre as exposições à substância bioativa foi apropriado?

✓ A matriz alimentar da substância bioativa é representativa da maneira como ela será normalmente consumida? ⁴

4 O efeito da substância bioativa depende largamente da capacidade desta de alcançar o sítio alvo de ação no organismo humano. Para gerar efeitos sistêmicos, a substância necessita ser absorvida pela mucosa do trato gastrintestinal, transferida para dentro do corpo e distribuída

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✓ Os desfechos do estudo foram bem definidos e mensurados?

✓ Foram detectados efeitos nocivos e benéficos?

Análise e Avaliação dos Dados:

✓ Foram feitas análises estatísticas apropriadas?

✓ A significância estatística foi interpretada adequadamente?

6. ROTEIRO PARA ELABORAÇÃO DO PEDIDO DE AVALIAÇÃO DE ALEGAÇÃO DE PROPRIEDADE FUNCIONAL OU DE SAÚDE

A seguir constam recomendações sobre o que se espera que seja observado quando uma alegação de propriedade funcional ou de saúde (redução de risco) for solicitada para uma substância bioativa, com vistas a dar cumprimento ao art. 20, inciso I, alínea “e” da Resolução-RDC nº 243, de 2018. O objetivo do roteiro é auxiliar o requerente a qualificar as informações a serem apresentadas na petição para que a alegação seja comprovada de maneira transparente, compreensiva e sistemática.

O processo de avaliação envolve uma série de etapas para analisar os estudos científicos e outros dados, eliminar aqueles a partir dos quais não se pode tirar conclusões sobre a relação entre a substância bioativa e o efeito produzido, classificar os demais estudos pela qualidade metodológica e avaliar a força da totalidade das evidências científicas, considerando o tipo de estudo, qualidade metodológica, quantidade de evidências a favor e contra a alegação (levando em consideração os vários tipos de estudos e tamanhos de amostras do estudo), relevância para a

para os respectivos sítios de ação em que os efeitos se darão. A eficiência desse processo, que normalmente é expressa em termos percentuais, se chama biodisponibilidade. A biodisponibilidade de uma substância é fortemente influenciada pela matriz alimentar onde ela se encontra. Dessa forma, os estudos clínicos apresentados para substanciar um pedido de alegação deverão ter sido realizados com a mesma matriz que de fato será consumida ou matriz equivalente. Uma diferença mínima, como, por exemplo, mudança no aromatizante pode não prejudicar a equivalência da matriz.

Seguindo o mesmo raciocínio, caso a alegação for para a substância bioativa em uma formulação específica ou combinação fixa de constituintes, os estudos apresentados deverão ser feitos considerando essas formulações/combinações.

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população, replicação dos resultados do estudo que sustentam a alegação proposta e consistência geral das evidências.

A documentação apresentada deverá conter as demais informações do Relatório técnico científico, em consonância com as Resoluções nº 16, de 1999, 17, de 1999, 18, de 1999 e Resolução-RDC nº 243, de 2018, caso o peticionante opte por reivindicar uma alegação funcional ou de saúde para a substância bioativa.

6.1. PRINCÍPIOS ORIENTADORES

É necessário considerar os seguintes princípios orientadores para apresentação das informações que subsidiam um pedido de alegação de propriedade funcional ou de saúde:

✓ Abordagem sistemática: utilização de abordagem metódica e consistente;

✓ Transparência e compreensão: Informação clara e precisa de toda estratégia de busca (busca estruturada), seleção de palavras-chave, lista de documentos pertinentes à alegação (sendo eles contra ou a favor da alegação), definição dos critérios de inclusão e exclusão dos documentos levantados, categorização dos estudos encontrados, conclusão acerca da totalidade da evidência científica, garantindo a transparência e permitindo a reprodutibilidade;

✓ Significância estatística: estudos com p ≤ 0,05 possuem alta significância estatística. Um pequeno valor de p (p ≤ 0,05, ou seja, probabilidade menor ou igual a 5%) indica que há uma pequena probabilidade de que a diferença observada entre os grupos seja ao acaso, então, pode se considerar que há diferença significativa entre os grupos;

✓ Demonstração de causalidade: a demonstração da causalidade leva em conta a qualidade e quantidade de estudos clínicos em humanos que embasam o efeito benéfico da substância bioativa no organismo, a força da associação (a significância estatística), a consistência da associação e o efeito dose- resposta. Na figura 1 estão relacionados os critérios de Hill, que são relevantes para a avaliação da causalidade.

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✓ Os estudos que são considerados para comprovação de uma alegação são os estudos de intervenção em humanos e os observacionais prospectivos.

Estudos observacionais retrospectivos e estudos descritivos não permitem a comprovação da causalidade.

Figura 1- Critérios de Bradford Hill para avaliação da causalidade

Relação temporal A causa precede o efeito (doença)?

Plausibilidade

A associação é consistente com o conhecimento existente?

(mecanismo de ação; evidências de estudos experimentais com animais)

Consistência Outros estudos encontraram resultados similares?

Força Qual é a força da associação entre a causa e o efeito (desfecho)? (risco relativo)

Relação dose-resposta O aumento na exposição está associado a um aumento na ocorrência do desfecho?

Reversibilidade A retirada da exposição leva a uma mudança nos indicadores de risco da doença?

Delineamento do estudo As evidências estão baseadas em estudos com um delineamento robusto?

Julgamento das evidências Quantas evidências embasam essa conclusão?

Fonte: Bonita R, Epidemiologia Básica. 2010

6.2. ANÁLISE DA ALEGAÇÃO A PARTIR DOS ESTUDOS PRIMÁRIOS - TOTALIDADE DA EVIDÊNCIA CIENTÍFICA. ETAPAS A SEREM CUMPRIDAS

Quando houver interesse em solicitar o uso de uma alegação de propriedade funcional ou de saúde, sugere-se a apresentação, de maneira organizada, das seguintes informações:

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SEÇÃO 1: INFORMAÇOES GERAIS ACERCA DA ALEGAÇÃO PROPOSTA Informações a serem fornecidaspelo requerente:

1.1- Substância bioativa de interesse;

1.2- Proposta da redação da alegação;

1.3- Informar se a alegação se refere a uma propriedade funcional ou de saúde (redução de risco de doenças);

1.4- Informar o biomarcador ou o desfecho clínico utilizado;

1.5- Dose proposta para o efeito alegado;

1.6- População-alvo da alegação proposta;

1.7- Restrições de uso.

SEÇÃO 2: INFORMAÇOES ACERCA DO STATUS REGULATÓRIO DA ALEGAÇÃO EM OUTROS PAÍSES

Conforme estabelece o item 4.3 da Resolução nº 18, de 1999, devem ser apresentadas informações documentadas sobre aprovação de uso do alimento ou ingrediente em outros países, blocos econômicos, Codex Alimentarius e outros organismos internacionalmente reconhecidos. Adicionalmente, pode ser apresentado um resumo do status regulatório da alegação de propriedade funcional ou de saúde para a substância bioativa objeto da análise em outros países, conforme modelo de formulário 1:

Formulário 1. - Status Regulatório da Alegação em Outros Países

País Órgão Regulador

Data da submissão

Status do pedido de Alegação

Alegações Aprovadas

Redação Condição de uso*

Data da autorização

*(dose, público-alvo, tipo de alimento)

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SEÇÃO 3: CARACTERIZAÇÃO DO EFEITO ALEGADO E O RESPECTIVO MARCADOR Nesta seção, recomenda-se que seja descrito o efeito funcional ou de saúde e o biomarcador ou desfecho clínico utilizado na avaliação, justificando o racional e a validade biológica desta escolha, de maneira a comprovar o atendimento do item 3.4 da Resolução nº 18, de 1999.

No caso de alegação de propriedade de função, recomenda-se especificar qual é a função corporal do efeito alegado e porque se trata de um efeito fisiológico benéfico para a população-alvo.

No caso de alegação de redução de risco de doenças, recomenda-se especificar o fator de risco do desenvolvimento da doença e como esse fator específico pode ser avaliado in vivo em seres humanos, bem como o critério utilizado para o diagnóstico da doença (critério amplamente aceito pela comunidade médica e que pode ser verificado por um profissional da área médica).

SEÇÃO 4: INFORMAÇÕES DE SUPORTE ADICIONAL

Espaço para fornecer evidências adicionais disponíveis acerca da biodisponibilidade e mecanismo de ação da substância bioativa no corpo humano.

SEÇÃO 5: ANÁLISE DA VALIDADE DA ALEGAÇÃO

Essa seção visa construir uma metodologia para orientar o requerente sobre a forma de avaliar e apresentar a totalidade da evidência científica.

O passo a passo a seguir foi adaptado do documento “Guidance Document for Preparing a Submission for Food Health Claims”.⁵

As etapas estão resumidas na Figura 2, abaixo:

5 Health Canada. Guidance Document for Preparing a Submission for Food Health Claims. Bureau of Nutritional Sciences Food Directorate, Health Products and Food Branch Health Canada. Mar, 2009.

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Figura 2 – Etapas para avaliação da totalidade da evidência científica

*É importante anexar cópia do documento completo de cada estudo incluído na avaliação.

Seção 5.1 - Estratégia de busca para o levantamento da literatura com uso de palavras chaves e bases eletrônicas

Para desenvolver uma boa e reprodutível estratégia a ser usada para recuperar a totalidade da evidência científica de estudos em humanos acerca da relação entre a substância bioativa e o efeito no corpo, sugere-se, primeiramente, que as palavras-chave (e combinações entre elas) sejam definidas para serem utilizadas na pesquisa. A recuperação inicial da literatura deve fornecer a base de evidência mais ampla possível.

As principais base de dados para pesquisa de artigos científicos são PuBMeD e MEDLINE. No entanto, é relevante a complementação por, pelo menos, outra base de dados eletrônica como a biblioteca Cochrane, BIREME, LILACS, entre outras.

Documentos adicionais também podem ser incluídos, como revisões sistemáticas ou meta-análises e estudos não publicados. Dados não publicados podem ser de difícil localização. Uma maneira possível é através da busca em base de dados específicos que registram protocolos de estudo que serão conduzidos.

Como exemplo: Clinical Trials e o Registro Brasileiro de Ensaios Clínicos. Os estudos não publicados, caso sejam apresentados, devem passar pelas mesmas etapas de 5.1 Descrever a estratégia de busca para o levantamento da literatura com

uso de palavras chaves e bases eletrônicas

5.2 Relacionar os critérios de inclusão e exclusão de estudos

5.3 Filtrar a literatura e elaborar a lista dos estudos incluídos e a dos excluídos, justificando a exclusão

5.4 Resumir em uma tabela os achados dos estudos individuais incluídos*

5.5 Analisar a qualidade dos estudos incluídos 5.6 Tabelar os achados por desfecho

5.7 Avaliar a causalidade 5.8 Discussão

5.9 Conclusão

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filtragem, extração de dados e avaliação da qualidade. Se forem incluídos, devem ser fornecidos em texto completo. É recomendável que o nível de detalhamento fornecido em relatórios de estudos não publicados seja pelo menos equivalente ao dos estudos publicados.

Também é recomendável que a pesquisa esteja delimitada por alguns fatores, tais como: limite de data inicial e final, idioma das publicações, se limitará a pesquisa em seres humanos ou não.

Resumindo, nesta seção é recomendável informar em relação ao levantamento efetuado:

✓ Palavras-chave acerca da substância bioativa (sinônimos)

✓ Palavras-chave do efeito final alegado (exemplo: heart disease)

✓ Palavras-chave sobre o desfecho ou biomarcador (exemplo: LDL cholesterol)

✓ Combinação das palavras-chave com seus boleanos (“AND”, “OR”)

✓ Identificar as bases de dados utilizadas na pesquisa

✓ Período de busca (data inicial e final)

✓ Idiomas considerados na busca

✓ Qualquer outro filtro de restrição que porventura tenha utilizado na busca É recomendável imprimir, diretamente das bases eletrônicas utilizadas, uma cópia do “search history” realizado e incluir na documentação apresentada. Essa memória deverá conter os dados descritos nos tópicos acima.

Observa-se que alguns estudos poderão retornar em duplicata, já que a pesquisa ocorrerá em mais de uma base de dados. As duplicatas deverão ser descartadas, mantendo apenas um exemplar de cada estudo.

Seção 5.2 - Relacionar os critérios de inclusão e exclusão de estudos

Estipular os critérios para inclusão ou exclusão dos estudos recuperados nas bases de dados eletrônicas e não eletrônicas, a fim de excluir as referências sem relevância ou que não serão úteis para a avaliação. Na Figura 3 abaixo, serão exemplificados alguns critérios possíveis de inclusão e exclusão para filtrar a literatura recuperada.

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Figura 3: Exemplos de critérios de inclusão e exclusão para filtrar a literatura recuperada

Fator Critério de Inclusão Critério de Exclusão

Fonte Publicada em jornais revisados por pares ou não publicada

Publicada em fontes sem revisão por pares (revistas, websites)

Tipo de

documento

Estudos de intervenção em humanos ou observacionais prospectivos;

Revisões sistemáticas meta análises de pesquisas realizadas em humanos;

Posicionamento de autoridades com credibilidade científica reconhecida como OMS, por exemplo.

Estudos observacionais retrospectivos em humanos;

Estudos em animais ou in vitro;

Notas técnicas, cartas, opiniões, testemunhos.

Idioma Inglês, português, espanhol Todos com exceção de inglês, espanhol e português

Ano de publicação Início do banco de dados até o momento

da pesquisa (datar) Não se aplica

Duplicata Não se aplica Publicação duplicada

Substância bioativa

Substância de interesse quantificada:

dose conhecida;

Substância administrada de forma independente de outras intervenções como farmacológica

Substância de interesse não quantificada, dose desconhecida;

Outras intervenções

farmacológicas ou nutricionais incluídas no contexto;

Doses distintas das recomendadas;

Substância de interesse não analisada isoladamente ou adicionadas de ingredientes que possam causar confundimento quanto ao efeito

Biomarcadores Biomarcador biologicamente ou metodologicamente relevante

Biomarcador biologicamente ou metodologicamente irrelevante

Grupo controle Grupo controle incluído no estudo;

Uso adequado do placebo

Sem grupo controle ou grupo de comparação ou controle inapropriado

(Continua)

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(Conclusão)

Fator Critério de Inclusão Critério de Exclusão

Via de exposição Oral Não oral (expl.: intravenosa)

Efeito no corpo Efeito de interesse mensurado Efeito de interesse não mensurado

População estudada

Grupo representativo da população-alvo.

Exemplo: adultos saudáveis

Grupo diferente da população- alvo

Exemplo: pacientes

hospitalizados, doentes Significância

estatística Reportada Não reportada

Fonte: Health Canada. Guidance Document for Preparing a Submission for Food Health Claims. Mar, 2009.

Seção 5.3 – Filtrar a literatura e elaborar a lista dos estudos excluídos, justificando a exclusão

O próximo passo é excluir os estudos que atenderam aos critérios pré- definidos de exclusão na etapa anterior.

Recomenda-se o preenchimento do Formulário 2 (modelo abaixo) contendo a identificação de cada um dos “estudos excluídos” e a correspondente justificativa de exclusão, além das outras duas tabelas com os dados resumidos dos estudos incluídos, detalhados conforme explicitado no item 5.4 adiante.

É altamente recomendado que duas pessoas, de forma independente, apliquem o critério de inclusão / exclusão, de forma a comparar, discutir e acordar eventuais diferenças encontradas. Os resultados deverão ser comparados e eventuais diferenças discutidas e acordadas.

Formulário 2 - Estudos excluídos e a respectiva motivação

Autor, Ano Título Motivo da exclusão

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28

Seção 5.4 - Resumir em uma tabela os achados dos estudos individuais incluídos Após a aplicação do critério de inclusão da seção 5.2, recomenda-se tabelar as informações relevantes acerca dos “estudos incluídos” conforme modelo do Anexo I (para os estudos intervencionais) e modelo do Anexo II (para os estudos observacionais).

Adicionalmente, recomenda-se certificar-se de que está encaminhando cópia do documento completo referente a cada um dos estudos incluídos. Serão aceitos, sem necessidade de tradução, os estudos cujo idioma original seja inglês ou espanhol, conforme estabelece o artigo 4º da Resolução - RDC nº 25, de 2011. Solicita-se que estudos em outros idiomas sejam traduzidos da língua original para o português, bem como que seja fornecida cópia na língua original, além da tradução.

Seção 5.5 - Analisar a qualidade dos estudos incluídos

O objetivo desta etapa é discriminar os estudos com qualidade satisfatória (estudos com pouco viés) dos estudos com qualidade inadequada, através do uso da ferramenta de avaliação de qualidade. Sugere-se a utilização do modelo constante nos Anexos III e IV.

“Risco de viés” se refere à probabilidade de que os resultados e inferências do estudo se desviem da verdade. Como o viés pode afetar a magnitude e /ou direção de um efeito, é importante identificar os estudos com maior risco de relatar resultados enganosos.

A classificação da qualidade não se destina a excluir os estudos da consideração total. Em vez disso, uma vez que a qualidade tenha sido avaliada para cada estudo, é importante incorporar a classificação da qualidade nas etapas subsequentes desse guia, para concluir a avaliação da validade da alegação.

Para cada estudo incluído, é recomendável que seja preenchida a tabela, baseada em um critério dicotômico (sim e não), com intuito de facilitar a conclusão sobre a qualidade do estudo avaliado, que se dará através do somatório dos pontos avaliados.

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Seção 5.6 - Tabelar os achados por desfecho

O objetivo desta etapa é relatar o efeito da exposição à substância bioativa de acordo com o desfecho, de maneira consistente entre os estudos e resumir elementos importante do mesmo, examinando a magnitude do efeito e a força da significância científica. Para tanto, recomenda-se preencher uma tabela conforme o Anexo V (para estudos de intervenção) e conforme o Anexo VI (para estudos observacionais prospectivos).

Relatar a magnitude do efeito como um número e como uma porcentagem pode exigir cálculos do requerente. É recomendável adotar um sistema para diferenciar os valores calculados X os valores obtidos diretamente dos estudos, por exemplo, colocando em itálico todos os valores calculados.

Sugere-se seguir métodos sistemáticos para reunir e interpretar os dados de estudos relevantes. Se possível, fornecer uma representação visual por gráfico ou realizar uma meta-análise dos resultados, considerando a quantidade de exposição (por exemplo: a exposição diária e a magnitude do efeito), incluindo o gráfico e a meta-análise em um apêndice.

Seção 5.7 - Avaliar a causalidade

As associações causais necessitam aplicação de técnicas estatísticas. Mas as associações estatísticas por si só não bastam para que se estabeleça o nexo causal entre uma determinada exposição e um desfecho. Nas próximas etapas, sugere-se a efetuação de cálculos, a fim de que se investigue a existência da associação causal, através da análise da consistência da associação, da força da associação e do efeito dose resposta.

Seção 5.7.1 – Consistência da Associação

Recomenda-se classificar a consistência dos achados entre os estudos por desfecho, com relação à direção do efeito da substância bioativa na função/saúde, considerando a qualidade do estudo. Nessa parte, é considerado se os estudos similares e diferentes possuem os mesmos achados.

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Para tanto, sugere-se preencher uma tabela conforme modelo do Anexo VII (para os estudos intervencionais). Essa tabela requer a consideração de todos os estudos com relação à significância estatística (com base no corte de p<0,05), direção do efeito (favorável, desfavorável ou neutro) e a qualidade do estudo. Obter a classificação da consistência de acordo com a direção do efeito isoladamente [(C1 + C3) / A] e considerando a qualidade do estudo [(D1 + D5) / (D1 + D3 + D5 + D7)].

Ademais, recomenda-se preencher uma tabela conforme modelo do Anexo VIII (para os estudos observacionais). Essa tabela exige considerar se a tendência foi estatisticamente significativa (p<0,05) em cada estudo, bem como a direção do efeito (aumento, diminuição ou nenhum risco) e a qualidade do estudo.

Conforme indicado nos Anexos VII e VIII, classificar a consistência de acordo com a direção de efeito favorável e com relação a direção do efeito favorável e a qualidade do estudo.

Sugerir explicações plausíveis para consistência baixa ou moderada.

Comparar os estudos de intervenção com os observacionais.

Seção 5.7.2 – Força da Associação

Nesta etapa é avaliada a força da associação entre a substância bioativa e o desfecho, considerando a proporção dos estudos que demonstraram significância estatística (p < 0,05) dentre todos os estudos incluídos.

Para tanto, recomenda-se considerar os estudos de alta e baixa qualidade a partir da tabela do Anexo VII [(D1 + D2) /A] e comentar se todos ou pelo menos a maioria dos estudos demonstraram um efeito favorável estatisticamente significativo. Levar em conta as características dos estudos e discutir os fatores que podem ter contribuído para que a significância estatística não seja alcançada (cálculos, tamanho da amostra, duração, entre outros).

Recomenda-se considerar os estudos de maior qualidade da tabela do Anexo VII [D1/(D1+D3+D5+D7)] e comentar se todos ou a maioria dos estudos de alta qualidade demonstraram um efeito favorável significativamente estatístico.

Ainda, sugere-se avaliar os estudos de alta e baixa qualidade da Tabela do Anexo VIII [B1/A] e comentar se todos ou a maioria deles apresentaram um efeito

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favorável estatisticamente significativo. Considerar as características dos estudos e discutir os fatores que podem ter contribuído para que a significância estatística não seja alcançada (cálculos, tamanho da amostra, duração, entre outros).

Por fim, recomenda-se considerar os estudos de maior qualidade da Tabela do Anexo VIII [C1 / (C1 + C3 + C5)] e comentar se todos ou a maioria dos estudos de alta qualidade evidenciaram um efeito favorável estatisticamente significativo.

Seção 5.7.3 – Relação dose x resposta

O objetivo dessa etapa é discutir se há uma relação entre a exposição à substância bioativa e o efeito de propriedade de função ou de saúde e entender se existe uma relação dose-resposta e se há dose mínima efetiva.

Para os estudos de intervenção, recomenda-se utilizar a Tabela do Anexo V e porventura gráficos visuais produzidos para discutir a variedade de tamanhos de efeito observado (número e porcentagem) com diferentes exposições ao bioativo.

Sugere-se discutir a relação existente entre a exposição e seu efeito, verificando se um maior efeito é alcançado quando uma exposição à substância bioativa é maior (resposta à dose) e se a evidência indica uma dose mínima eficaz da ingestão alimentar.

Para avaliar a relação dose x resposta em estudos observacionais, utilizar a Tabela do Anexo VI e do Anexo VIII (especificamente B1/A) como guias e comentar se existe uma relação de resposta à dose.

Seção 5.8 – Discussão

Recomenda-se discutir a viabilidade de generalizar os resultados encontrados nos estudos favoráveis, para a população-alvo, observando se a população-alvo está representada nos estudos de alta qualidade usados para classificar a consistência (idade, gênero, condição de saúde, entre outros).

A população-alvo refere-se ao grupo de pessoas para as quais a alegação foi direcionada. As evidências obtidas nas populações estudadas devem ser generalizáveis para a população-alvo. Normalmente apenas estudos com adultos em