Fígado Gordo Não-Alcoólico e a Infeção por VIH.

Texto

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Laboratório de Nutrição

Fígado Gordo Não-Alcoólico e a Infeção por VIH.

Orientado por:

Professora Doutora Helena Cortez Pinto

Co-Orientado por:

Mestre Sara Policarpo

Julho’2021

Patrícia Portela de Oliveira Mota Saraiva

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Resumo

O Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) continua a ser um problema a nível de mundial, existindo cerca de 37.6 milhões de pessoas infetadas em 2020. Atualmente, há um esforço para a prevenção, diagnóstico e tratamento precoce com terapêutica antirretroviral combinada (TARc) que se traduz numa redução da mortalidade.

Contudo, tem-se verificado um aumento de morbimortalidade por outras etiologias não diretamente relacionadas com o VIH, nomeadamente o Fígado Gordo Não-Alcoólico (FGNA).

O FGNA surge como patologia de interesse, principalmente após o aparecimento de uma terapêutica eficaz para a Hepatite C. Nesta população, a sua prevalência é de 35%, muito superior aos 25% da população em geral. Para esta discrepância, contribuem os mecanismos inerentes à população em que se destacam os componentes do Síndrome Metabólico. Para além destes, a própria infeção por VIH é fator de risco que leva a um estado pró-inflamatório e de fibrose permanente e a uma a disfunção da barreira endotelial. Apesar dos elementos da TARc estarem cada vez menos hepatotóxicos, estes ainda estão associados a um risco aumentado de desenvolvimento e progressão de FGNA, principalmente os Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reversa e os Inibidores da Protease, através de mecanismos de disfunção celular e de alterações metabólicas ainda não totalmente esclarecidos.

O gold standard para o diagnóstico de FGNA é a Biopsia Hepática. Contudo, deve preferir-se uma abordagem inicial por métodos imagiológicos não invasivos ou por métodos bioquímicos/scores de variáveis combinadas que permitem estratificar o grau e prognóstico da doença.

Na abordagem terapêutica, a abordagem primordial é a alteração dos estilos de vida. Para além disso, os elementos constituintes da TARc devem ser cuidadosamente selecionados. Em estudo, encontram-se fármacos dirigidos para o FGNA que, no futuro, talvez possam ser utilizados nesta na população VIH.

Palavras-chave: FGNA, VIH, TARc, Síndrome Metabólico, Obesidade O Trabalho Final é da exclusiva responsabilidade do seu autor, não cabendo

responsabilidade à FMUL pelos conteúdos nele apresentados.

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Abstract

The Human Immunodeficiency Virus (HIV) remains a worldwide problem, with an estimated 37.6 million people infected in 2020. Currently, there has been an effort to prevent, and early diagnose and treat HIV infection with combined antiretroviral therapy (cART), which has resulted in a reduction in global mortalilty.

However, there has been an increasing morbidity and mortality rates due to other causes not directly related to HIV, such as Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD).

NAFLD has gained increased interest in this population due to its prevalence and, mainly because of development of an effective therapy for Hepatitis C. In this population, the prevalence of NAFLD is 35%, significantly higher than the 25% in the general population. This discrepancy may be explained by, not also by the higher prevalence of Metabolic Syndrome, but also with mecanisms associated with HIV infection itself, a risk factor that leads to a pro inflammatory state, permanent fibrosis and dysfunction of the endothelial barrier.

Despite the elements of cART being less hepatotoxic, an association its use implies an increased risk of NAFLD development and progression, specially the Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors and Protease Inhibitors classes, through mechanisms of cell dysfunction and metabolic disorders not yet fully clarified.

The gold standard for the diagnosis of NAFLD is Liver Biopsy. However, an initial approach by non-invasive imaging methods or by biochemical methods/scores, which allow stratifying the disease status and determine its prognosis risk, are preferable.

The primary approach of these patients is lifestyle modification. Furthermore, the combination of drugs in cART must be carefully selected. There has been some development in drugs that target NAFLD, which may be used, in the future, in patients with HIV.

Keywords: NAFLD, HIV, cART, Obesity

The thesis is the sole responsibility of the author, and FMUL is not responsible for the content presented.

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Abreviaturas

Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH);

Pessoas a viver com VIH (PVIH);

Terapêutica Antirretroviral Combinada (TARc);

Síndrome da Imunodeficiência Humana (SIDA);

Organização Mundial de Saúde (OMS);

Insulinorresistência (IR);

Diabetes Mellitus (DM);

Fígado Gordo Não Alcoólico (FGNA);

Carcinoma Hepatocelular (CHC);

Triglicéridos (TGLs);

Ácidos Gordos (AGs);

Sterol-regulatory element binding protein (SREBP);

Células de Kupffer (CK);

Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR);

Esteato-Hepatite Não Alcoólica (EHNA);

Células Hepáticas Estreladas (CHE);

Lipopolissacarídeos (LPS);

ADN mitocondrial (ADNmt);

European AIDS Clinical Society (EACS);

Inibidores Nucleosideos da Transcriptase Reversa (INTR);

Inibidores da Integrase (IInt);

Inibidores da Transcriptase Reversa Não-Nucleosídeos (ITRNN);

Inibidores da Protease (IP);

Coeficiente de Atenuação Controlada (CAP);

Elastografia Transitória (TE);

Impulso de Força de Radiação Acústica (ARFI);

Elastografia onda 2D-Cisalhamento (2D-SWE);

Ressonância Magnética (RM);

Ressonância Magnética por Imagem (RMI);

Elastografia por Ressonância Magnética (RME);

Espetroscopia por RM (RMS);

Tomografia Computorizada (TC)

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Índice

Introdução ... 6

Metodologia ... 8

Epidemiologia ... 9

... 10

Etiopatogénese ... 11

Abordagem Diagnóstica ... 17

Biópsia Hepática ... 17

Métodos Bioquímicos ... 18

Razão AST/ALT ... 18

Relação AST/Plaquetas (Índice de APRI) ... 18

SCORES – Combinação de variáveis ... 18

Métodos de Imagem Não Invasivos ... 20

Ecografia abdominal ... 20

Coeficiente de Atenuação Controlada (CAP) ... 20

Elastografia Transitória (TE) - Fibroscan® ... 20

Impulso de Força de Radiação Acústica (ARFI) ... 21

Elastografia onda 2D-Cisalhamento (2D-SWE) ... 21

Ressonância Magnética (RM) ... 22

Tomografia computorizada (TC)... 22

Abordagem Terapêutica ... 24

Alterações do Estilo de vida ... 24

Abordagem Farmacológica ... 25

Tesamorelina ... 26

Terapêutica EHNA ... 26

Perspetivas futuras para a terapêutica de EHNA ... 27

Conclusão ... 31

Agradecimentos ... 32

Bibliografia ... 33

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Introdução

O Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) continua a ser um grande problema a nível mundial. O “The Joint United Nations Programme on HIV and AIDS” (UNAIDS) reporta que, em 2019, havia 37.6 milhões de pessoas a viverem com VIH (PVIH), sendo que 1.5 milhões correspondem a novas infeções só nesse mesmo ano. Em 2020, no final de Junho, 27.4 milhões de pessoas tinham acesso a terapêutica antirretroviral combinada (TARc), um aumento significativo face às 6.4 milhões de pessoas que tinham acesso à mesma terapêutica em 2009 (UNAIDS, 2020). Assim, tendo em conta estes números, a UNAIDS estabeleceu o objetivo de erradicar esta epidemia até 2030 (UNAIDS, 2016). Em Portugal, foram notificados 59913 casos de infeção por VIH no período entre 1983 e 2019, tendo ocorrido 973 novos casos de infeção por VIH durante os 6 primeiros meses de 2019. No período entre 2008 e 2017, houve uma redução de novos casos de infeção por VIH de 46%. Contudo, apesar desta redução, Portugal continua a apresentar a taxa mais elevada de incidência da Europa Ocidental (DGS &

INSA, 2019).

Apesar dos esforços para a prevenção, é o diagnóstico e o tratamento precoce com Terapêutica Antirretroviral Combinada (TARc) que leva a uma redução muito significativa da morbimortalidade (Bosho et al., 2018; Weinberger & Akbar, 2016). A TARc leva a uma restauração parcial do sistema imunitário, prevenindo várias condições definidoras da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) (Deeks et al., 2013). A TARc melhora o estado geral do doente, prolonga a sua esperança vida e reduz substancialmente o risco de transmissão de VIH. Assim, após a introdução e a generalização do uso de TARc, o VIH/SIDA passou a ser considerado como uma doença crónica em vez de ser considerada uma doença infeciosa aguda (Deeks et al., 2013).

Contudo, quando comparados com a população geral, as PVIH têm um encurtamento da esperança média de vida contribuindo para isto um diagnóstico tardio, idade avançada ao diagnóstico, difícil acesso aos cuidados de saúde, não adesão à terapêutica e o consumo de drogas injetáveis (Croxford et al., 2017).

Muitos artigos apontam que o excesso de peso e a obesidade são achados frequentes em PVIH que se encontram a realizar TARc (Achhra et al., 2018). A obesidade

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é definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como uma acumulação anormal ou excessiva de gordura corporal que apresenta um risco para a saúde (WHO). Estima- se que a partir de 2020, mais de 60% da população mundial estará acima do seu peso ideal, atingindo um estado de sobrecarga ponderal ou mesmo o estado de obesidade, um aumento significativo face a 2018, onde 30% da população apresentava excesso de peso ou obesidade (Andolfi & Fisichella, 2018). A obesidade é considerada uma patologia por si só, onde um estado inflamatório crónico contribui para alterações metabólicas como insulinorresistência (IR) e o surgimento de patologias endocrinológicas como Diabetes Mellitus (DM) tipo 2 e patologias cardiovasculares, respiratórias e articulares (Bosho et al., 2018; Milić et al., 2014; Smith et al., 2014).

A par do crescimento da prevalência de obesidade, o uso de TARc, a longo prazo, está relacionado com o aparecimento de outras condições não diretamente relacionadas com o VIH como por exemplo doenças cardiovasculares, declínio neurocognitivo, complicações ósseas e metabólicas (liposdistrofia, aterosclerose subclínica e IR) (Bosho et al., 2018; Srinivasa & Grinspoon, 2014; Weinberger & Akbar, 2016). Adicionalmente, o VIH induz uma inflamação crónica per se que, aliado à imunosenecência que induzem ou agravam as comorbilidades preexistentes, levando a um envelhecimento precoce desta população (Weinberger & Akbar, 2016). Dentro das comorbilidades metabólicas, e com o aparecimento de terapêutica eficaz para o tratamento da Hepatite C, o Fígado Gordo Não-Alcoólico (FGNA) tem surgido como a patologia hepática de maior prevalência e relevância na população com VIH (Rosenthal et al., 2015).

O FGNA é uma causa importante de morbilidade relacionada com o VIH, pelas alterações hepáticas e metabólicas associadas quer à fisiologia da doença quer ao tratamento da mesma e relaciona-se cada vez mais com o excesso de peso e com a obesidade, uma vez que são problemas cada vez mais patentes na população mundial (Bosho et al., 2018; Milić et al., 2014; Smith et al., 2014).

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Metodologia

Foi realizada pesquisa bibliográfica na base de dados MEDLINE através da plataforma PubMed, utilizando as palavras-chave "HIV", "NAFLD". Foi realizada uma pesquisa adicional com os termos “NASH”, "cART", "obesity" e “Metabolic Syndrome”.

Foram selecionados os artigos relevantes através da análise do título e/ou abstract. A pesquisa inicial foi complementada com artigos adicionais identificados através da revisão das referências bibliográficas das publicações selecionadas.

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Epidemiologia

O termo FGNA refere-se ao espetro de doenças hepáticas caracterizadas pela presença de esteatose hepática na ausência de abuso de álcool, abuso de drogas ou uso de fármacos que induzam a esteatose hepática e outras doenças hepáticas (Machado &

Cortez-Pinto, 2014; Younossi et al., 2016). Com a progressão da doença, poder-se-á desenvolver cirrose hepática e, em última instância, Carcinoma Hepatocelular (CHC) (Machado & Cortez-Pinto, 2014).

Devido ao aumento global da obesidade e de outros componentes do Síndrome Metabólico, o FGNA tornou-se na doença hepática crónica mais comum em países ocidentais, com uma prevalência estimada de cerca de 25% (Ratziu et al., 2010; Younossi et al., 2016), apontando os últimos dados para uma prevalência de 17% em Portugal (Leitão et al., 2020).

Estima-se que o FGNA em PVIH tenha uma prevalência de 35%, contribuindo para esta diferença comparativamente à população geral a própria infeção por VIH e o uso de TARc (Younossi et al., 2016). Contudo, esta prevalência varia consoante a região geográfica avaliada e o método diagnóstico utilizado, como demonstrado na Tabela 1 (Guaraldi et al., 2020).

Apesar de pouco documentado, antes da introdução da TARc, o FGNA estava presente em 85% das PVIH devido a uma nutrição deficitária. Após a introdução da TARc, a prevalência de FGNA passou para 60%. Atualmente, a prevalência de FGNA é mais baixa devido à introdução de agentes menos hepatotóxicos e com menos efeitos metabólicos (Verna, 2017).

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Tabela 1. Prevalência de FGNA e EHNA em PVIH monoinfetados em vários estudos

Adaptado de Guaraldi et. al, 2020 New Drugs for NASH and HIV Infection: Great Expectations for a Great Need; Lake et. al, 2020 Expert Panel Review on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Persons With HIV

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Etiopatogénese

O FGNA é uma doença metabólica em que o principal mecanismo fisiopatológico que se relaciona com a presença de gordura ectópica sob a forma de Triglicéridos (TGLs) nos hepatócitos (Alkhouri et al., 2019). Os TGLs são sintetizados a partir de ácidos gordos (AGs) livres, sendo provenientes 60% da lipólise, 25% da lipogénese de novo e 15% numa dieta rica nos mesmos (Donnelly et al., 2015; Machado & Cortez-Pinto, 2014). Esta acumulação de TGLs está associada a um desequilíbrio entre os mecanismos de síntese e os de eliminação, que favorece a sua síntese e acumulação. Este desequilíbrio conduz a um aumento de AGs no fígado, com aumento da síntese lipídica e gliconeogénese e, consecutivamente, a ocorrência de IR (Machado & Cortez-Pinto, 2014; Manne et al., 2018). De forma a compensar a IR, há uma hiperinsulinémia que aumenta a lipogénese de novo que leva a um incremento dos níveis de TGLs através da sterol-regulatory element binding protein-1c (SREBP-1c) (Manne et al., 2018). Paralelamente, com a progressão da IR, vai ocorrer hiperglicémia que estimula a expressão de enzimas envolvidas na lipogénese de novo, culminando num aumento de AGs (Manne et al., 2018).

Por sua vez, a eliminação dos AGs ocorre por fenómenos como β-oxidação que ocorrem nas mitocôndrias dos hepatócitos (Machado & Cortez-Pinto, 2014). A β- oxidação pode levar à produção de espécies reativas que oxigénio (ERO) que, na presença de uma grande quantidade de AGs dificilmente serão eliminados, aumentando o stress oxidativo que leva a uma disfunção celular marcada e que pode culminar em apoptose (Manne et al., 2018).

Paralelamente, as Células de Kupffer (CK) têm um papel importante no metabolismo dos TGLs e contêm um subtipo pró-inflamatório que aumenta a sua síntese com potencial progressão da esteatose hepática mas que também reduz a β-oxidação dos AGs, através da inibição do Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α (PPAR α), potenciando a esteatose (Manne et al., 2018).

Inicialmente, a etiopatogénese do FGNA e da Esteato-Hepatite Não Alcoólica (EHNA) foi descrita através da Two Hit Theory (Alukal & Thuluvath, 2019). Numa primeira instância e em consequência de uma hiperinsulinémia e de uma IR, haveria acumulação

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de lípidos nos hepatócitos em resposta a uma suscetibilidade genética, estilo de vida sedentário e também a uma dieta desequilibrada (Alukal & Thuluvath, 2019). Numa segunda fase, haveria stress oxidativo que conduziria a ativação de vias inflamatórias e das Células Estreladas Hepáticas (CEH) e apoptose desregulada de hepatócitos (Alukal &

Thuluvath, 2019). Deste modo, o fígado tornar-se-ia mais suscetível à inflamação e dano celular com posterior fibrose intra-hepática (Alukal & Thuluvath, 2019).

Atualmente, o FGNA é considerado uma doença metabólica e multifatorial que que se pode apresentar desde uma esteatose simples até a uma esteatohepatite, influenciada por fatores genéticos e ambientais e da sua interação com diferentes órgãos e tecidos da qual resulta um processo inflamatório hepático e consequente fibrose que pode progredir para CHC e também no aparecimento de outras comorbilidades como DM2 (Kaplan & Price, 2019).

O paradigma atual do FGNA em PVIH tem vindo a mudar, assemelhando-se cada vez mais à da população em geral, onde se associam fortemente as alterações do estilo de vida e a existência de componentes do Síndrome Metabólico (obesidade central, aumento dos TGLs, colesterol elevado, HTA e DM2) (Guaraldi et al., 2020). Contudo, as PVIH estão sujeitas a outros fatores que podem contribuir para o desenvolvimento e progressão do FGNA como a própria infeção por VIH e a TARc, como se encontra esquematizado na Figura 1 (Kaplan & Price, 2019).

Figura 1 – Fatores que contribuem para o desenvolvimento e progressão de FGNA em PVIH

Adaptado de: Lake et. al, 2020 Expert Panel Review on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Persons With HIV.

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Vários mecanismos podem estar associados a alterações hepáticas em PVIH como é mostrado na Figura 2. (Crane et al., 2012).

Figura 2. Alterações hepáticas em PVIH

Retirada de:Chamroonkul & Bansa, 2019. HIV and the liver.

O VIH leva a uma diminuição de células TCD4+ estabelecendo, a nível hepático, um ambiente fibrogénico (Chamroonkul & Bansal, 2019).

No fígado, o alvo principal são as CK. Esta interação é muito importante uma vez que é independente da carga viral do doente e que gera um estado pró-inflamatório exagerado (Mosoian et al., 2017; Chamroonkul & Bansal, 2019; Zhang et al., 2019).

Paralelamente, o VIH provoca, numa fase muito precoce, lesões do trato gastrointestinal que leva a uma disfunção da barreira epitelial, aumentando a sua permeabilidade, com uma importante translocação de endotoxinas para o Fígado, via Veia Porta, principalmente, de lipopolissacarídeos (LPS) (Brenchley et al., 2006). A exposição continua a grandes concentrações de LPS provoca a produção de, ainda mais, citocinas pró-inflamatórias como o TNF-α, IL-1β e IL-6 pelas CK (Zhang et al., 2019). Para além da

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sua interação com as CK, sabe-se que, ainda por mecanismos pouco compreendidos, os LPS vão interagir com as CEH levando uma sobreativação com aumento da fibrogénese e de colagénio heático (Chen et al., 2017).

Através da GP120, uma proteína própria do VIH, também ocorre um aumento da atividade das CEH, independente dos LPS (Tuyama et al., 2010; Chamroonkul & Bansal, 2019; Zhang et al., 2019).

Outra proteína importante para o desenvolvimento e progressão do FGNA é a Proteína Viral R (Vpr) (Agarwal et al., 2017). Vários estudos comprovam que, mesmo não havendo componentes do Síndrome Metabólico ou uma dieta desequilibrada ou mesmo com uma carga viral detetável, a Vpr causa, per se, alterações a nível do metabolismo hepático que vão culminar no aparecimento de esteatose hepática e de uma liposdistrofia característica dos indivíduos desta população (Agarwal et al., 2017). A Vpr inibe a expressão dos PPARα que são expressos por hepatócitos, CEH e CK e que estão envolvidos na regulação do metabolismo lipídico e da glicose bem como na carcinogénese, inflamação e fibrose (Lemoine et al., 2009). Desta inibição resultará um aumento de fluxo de AGs para o Fígado bem como uma diminuição da sua β-oxidação (Agarwal et al., 2017). Outro papel importante desta proteína na patogénese do FGNA parece estar relacionado com indução de lipogénese de novo por ativação do LXRα

(Agarwal et al., 2017).

Também foram documentadas diminuições das cadeias de ADN mitocondrial (ADNmt) em células mononucleares do sangue periférico em PVIH não tratados com TARc por mecanismos ainda não descritos (Miró et al., 2004; Miura et al., 2003).

Contudo, estudos demonstraram que esta diminuição não parece ser um alvo específico da infeção por VIH, apesar de contribuir para uma disfunção celular (Miró et al., 2004).

Relativamente à TARc, esta deve ser iniciada o mais precocemente possível com o objetivo de suprimir a carga viral, reduzindo quer o dano imunológico quer a probabilidade de transmissão direta (Saag, 2019).

A European AIDS Clinical Society (EACS) recomenda o uso preferencial da combinação de 3 fármacos, em que o esquema atual de primeira linha deverá

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contemplar dois Inibidores Nucleosídeos da Transcriptase Reversa (INTR) (Abacavir, Didanosina, Emtricitabina, Estavudina, Lamivudina, Tenofovir, Zidovudina) e um Inibidor da Integrase (IInt) (Dolutegravir, Raltegravir). Outros agentes são os Inibidores da Transcriptase Reversa Não-Nucleosídeos (ITRNN) (Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Lopinavir, Efavirenza, Nevirapina, Rilpivirina), Inibidores da Protease (IP) (Atazanavir, Darunavir, Indinavir, Ritonavir) e inibidor CCR5 (Maraviroc) (European AIDS Clinical Society (EACS), 2019).

Contudo, a TARc não é isenta de riscos, sendo a hepatotoxicidade um dos danos mais comuns (Kaplan & Price, 2019). Esta terapêutica poderá provocar FGNA através de dois mecanismos: lesão hepática direta, associada a uma toxicidade mitocondrial e indireta, associada a alterações metabólicas (Guaraldi et al., 2013; Haque et al., 2016;

White, 2001). Os IInt, ITRNN e os Inibidores CCR5 são menos associados ao FGNA uma vez que têm um melhor perfil metabólico (Kaplan & Price, 2019).

Os INTRs inibem várias polimerases de DNA para além da transcriptase reversa do VIH-1. A nível hepático, têm como principal efeito a inibição da ADN polimerase, o que levará a uma interferência na síntese de ADNmt e consequentemente haverá uma diminuição da produção de energia e a uma disfunção celular (Kaplan & Price, 2019;

Pérez-Matute et al., 2013). Alguns INTR também limitam os cofatores essenciais para a transcrição do ADNmt e outros vão ter um efeito inibitório direto em alvos mitocondriais específicos não relacionados ao ADNmt. Isto leva uma incapacidade de fosforilação oxidativa e a uma acumulação de EROs (Pérez-Matute et al., 2013). Esta disfunção celular levará a uma incapacidade de β-oxidação de AGs e acumulação de TGL nos hepatócitos e consequente liposdistrofia (Kaplan & Price, 2019).

Importa salientar que nem todos os fármacos integrantes desta classe exercem estes efeitos com a mesma intensidade. Por estarem diretamente relacionados com o desenvolvimento de FGNA devido à sua hepatoxidade e alterações metabólicas que induzem, os INTRs mais antigos, como a Estavudina, não são mais recomendadas como forma terapêutica do VIH (Kaplan & Price, 2019; Pérez-Matute et al., 2013).

Ainda que o papel dos IPs no risco de desenvolvimento e progressão do FGNA não esteja claramente documentado, especula-se que o mecanismo se relacione com as

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alterações metabólicas importantes como, por exemplo, IR e Dislipidemia (Flint et al., 2009). Estudos demonstram que algumas destas alterações metabólicas, podem ser observadas depois de uma dose única de alguns fármacos desta categoria (Flint et al., 2009).

Os IP têm um efeito direto na produção de lipoproteínas de VLDL, ILD e LDL, que são reguladas pela SREBP. Vários estudos demonstraram que os IP ativam os SREBP-1 e SREBP-2 ocorrendo uma acumulação excessiva de TGLs nos adipócitos (Flint et al., 2009).

Adicionalmente, os IP mostraram inibir a atividade dos proteossomas, resultando num aumento da Apoliproteína B com consequente aumento dos níveis de lipoproteínas de baixa e intermédia densidade (Flint et al., 2009).

Paralelamente, os IP têm a capacidade inibir a ação do GLUT-4 (proteína transportadora com afinidade para a Glicose), conduzindo a IR, levando a um estado de hiperglicémia e estimulando também a síntese de AGs nível hepático, favorecendo a ocorrência de esteatose (Flint et al., 2009; Rao et al., 2006).

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Abordagem Diagnóstica

Deve-se suspeitar de FGNA quando há um aumento sérico, inexplicável por outras causas, das enzimas hepato-biliares, principalmente ALT, ou pela presença de esteatose hepática num exame ecográfico (Gholam et al., 2002; Kaplan & Price, 2019).

Devido à falta de estudos específicos para doentes com VIH, para o diagnóstico de FGNA, nesta população, devem ser seguidas as recomendações de diagnóstico para a população geral (Kaplan & Price, 2019).

Para o diagnóstico de FGNA devem ser excluídas outras etiologias de doença hepática que teriam um tratamento dirigido, o uso de fármacos que induzam esteatose hepática, como a Amiodarona, e também deve ser excluído um consumo diário de álcool

≥30g para o sexo masculino e ≥20g para o sexo feminino (Machado & Cortez-Pinto, 2014; Younossi et al., 2016).

Biópsia Hepática

A biópsia hepática é o gold standard para o diagnóstico definitivo e prognóstico de FGNA. Esta fornece informações importantes sobre o estadiamento da lesão, arquitetura hepática, gravidade da inflamação e fibrose, possibilitando a distinção entre uma esteatose simples e EHNA (EASL et al., 2016).

Histologicamente, FGNA é definido pela presença de, pelo menos, 5% de esteatose hepática, sendo que esta se pode apresentar sob a forma de uma esteatose isolada, esteatose com inflamação lobular ou portal sem balonização ou por uma esteatose com balonização sem inflamação (EASL et al., 2016; Kleiner & Brunt, 2012).

Apesar de ser considerada como gold standard, a biópsia hepática não deve ser usada de forma rotineira devido à sua natureza invasiva, por não estar isenta de complicações e ser um exame dispendioso (EASL et al., 2016); Machado & Cortez-Pinto, 2013, 2014). Este método diagnóstico também depende da experiência do operador e é propenso a erros de amostragem uma vez que as lesões estão distribuídas de uma forma heterogénea pelo fígado, levando a que esta patologia possa ser excluída erradamente ou ser incorretamente estadiada (Chalasani et al., 2018; Merriman et al., 2006).

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Métodos Bioquímicos

Associado ao facto da baixa sensibilidade diagnóstica e também de não haver um tratamento efetivo modificador do curso do FGNA, o rastreio bioquímico não está recomendado quer para a população em geral quer para população com alto risco de desenvolver esta patologia (Chalasani et al., 2018; Machado & Cortez-Pinto, 2014).

Razão AST/ALT

Geralmente, os valores séricos de ALT são superiores aos níveis sérios de AST em indivíduos com FGNA. Contudo, uma razão AST/ALT superior a 1 é sugestivo de fibrose avançada. (Alkhouri & McCullough, 2012).

Porém, muitos dos indivíduos com FGNA apresentam valores normais, sendo que em apenas 27% dos casos é expectável valores ligeiramente alterados de AST e ALT (Browning et al., 2004; Gholam et al., 2002; Machado & Cortez-Pinto, 2014). Num estudo de 2004 realizado por Browning et al. conclui-se que, aproximadamente, 54-79%

dos indivíduos estudados apresentavam níveis normais de ALT (Browning et al., 2004).

Assim, os níveis enzimáticos tornam-se pouco sensíveis para o diagnóstico de esteatose hepática (Browning et al., 2004; Gholam et al., 2002; Lemoine et al., 2009).

Relação AST/Plaquetas (Índice de APRI)

Esta relação foi desenvolvida para a avaliação de fibrose hepática em indivíduos com Hepatite C mas estudos demonstram que também é útil na avaliação da fibrose numa população com FGNA (Peleg et al., 2017).

Num estudo efetuado em 2019, com PVIH, esta relação demonstrou ser eficaz na deteção de fibrose moderada a avançada (Kaplan & Price, 2019).

SCORES – Combinação de variáveis

Têm sido desenvolvidos vários métodos não invasivos, recorrendo a parâmetros bioquímicos, com o objetivo de presumir e estratificar o estadio de esteatose e fibrose hepática, sem o recurso a métodos invasivos como a biópsia (Kaplan & Price, 2019).

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Alguns scores baseiam-se em variáveis clínicas e laboratoriais comuns, que se encontram frequentemente disponíveis nos processos clínicos como o índice FIB-4 ou o (Lai & Afdhal, 2019).

O Índice FIB-4 é muito usado na prática clínica e combina a idade, a contagem plaquetária e os níveis de ALT e AST. Apesar de ter sido desenvolvido para a estratificação da fibrose hepática em doentes com Hepatite C, tem mostrado bons resultados no FGNA com um AUROC de 0,802 (Lai & Afdhal, 2019). Recentemente, foi publicado em 2020 um estudo por Torgersen e colaboradores em que PVIH em este método conseguiu avaliar o grau de fibrose com um AUROC de 0,67, um resultado modesto que pode levar a erros de classificação da patologia (Torgersen et al., 2020).

Existem depois testes que se baseiam numa combinação de variáveis clínicas mais específicas para avaliar o grau de esteatose sendo o mais utilizado o SteatoTest que estima o grau de esteatose hepática, combinando a idade, sexo IMC com os valores séricos de colesterol, triglicéridos, glicose, ALT, GGT, bilirrubina total, haptoglobulina, α2-macroglobulina e apolipoproteína A1 (Poynard et al., 2005).

Outro score disponível para a avaliação de fibrose é FibroTest, baseado nos valores de haptoglobina, α2-macroglobulina, apolipoproteína A1, bilirrubina total e GGT. Inicialmente, foi desenvolvido para pacientes com Hepatite C mas desde então que foi validado para outras doenças hepáticas como o FGNA com um AUROC de 0,82-0,88 (Lai & Afdhal, 2019). Num estudo efetuado em 2019, com PVIH, este método demonstrou ser eficaz na deteção de fibrose moderada a avançada (Kaplan & Price, 2019).

Outros scores menos usados para a avaliação da esteatose e da fibrose são Fatty Linver Index, Hepatic Steatosis Index, o NAFALD Liver Fat Score, NAFLD fibroses score, o BARD Score, o Enhanced Liver Fibrosis, o FibroMeter e o HepaScore (Papatheodoridi &

Cholongitas, 2019).

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Métodos de Imagem Não Invasivos

A avaliação imagiológica não invasiva tem como objetivo reduzir o número de biópsias hepáticas, tendo como princípio uma deteção precoce em doentes com alto risco metabólico bem como a avaliação da progressão da doença (EASL et al., 2016).

Ecografia abdominal

A ecografia abdominal deve ser o procedimento diagnóstico de primeira linha para o diagnóstico de FGNA uma vez que é não invasivo, menos dispendioso e mais disponível nos cuidados de saúde (EASL et al., 2016). Tem uma sensibilidade de 60-94%

e uma especificidade de 66-97% (Machado & Cortez-Pinto, 2013). A sensibilidade para o diagnóstico de esteatose diminui com a diminuição do grau da mesma (maior acuidade para mais de 20-30% de esteatose) e em indivíduos com um IMC elevado. A sua especificidade diminui na presença de outros achados como fibrose ou necrose (Association for the Study of the Liver, 2016; Machado & Cortez-Pinto, 2014).

Coeficiente de Atenuação Controlada (CAP)

O CAP é um método imagiológico não invasivo que associado ao Fibroscan®

quantifica a atenuação dos ultrassons durante a medição da rigidez hepática, permitindo a quantificação da esteatose (Machado & Cortez-Pinto, 2013). Este método é de fácil e rápida execução, sem recurso a energia ionizante e os seus resultados são independentes do seu operador. É um método menos suscetível a erros de amostragem pois têm em consideração um tecido cerca de 100 vezes maior que a biópsia hepática.

O CAP tem capacidade de detetar graus de esteatose superiores a 10% sendo que os seus resultados se correlacionam com aqueles obtidos histologicamente (Karlas et al., 2017; Machado & Cortez-Pinto, 2013).

Num estudo realizado em 2019 em PVIH e a realizar TARc, este método obteve um AUROC de 0,88 quando usado para diagnóstico de FGNA (Kaplan & Price,2019).

Elastografia Transitória (TE) - Fibroscan®

O Fibroscan® é um método imagiológico não invasivo, rápido e indolor, que é independente do operador. Este método permite avaliar a fibrose hepática através da rigidez hepática, recorrendo a ondas de ultrassom (Machado & Cortez-Pinto, 2013;

Mandelia et al., 2018).

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Apesar de apresentar um melhor desempenho para o diagnóstico de Hepatite C, também se tornou importante para a avaliação do grau de fibrose em situações como o FGNA (Machado & Cortez-Pinto, 2014). O Fibroscan® tem uma sensibilidade de 60% para a presença de fibrose significativa, tendo contudo um grande número de falsos positivos (Association for the Study of the Liver, 2016; Petta et al., 2011).

Em 2 estudos efetuados em pacientes com VIH, foram reportados AUROCs de 0,91 e 0,93 aquando do diagnóstico de FGNA através desta técnica (Benmassaoud et al., 2018; Morse et al., 2015).

É importante que os resultados obtidos sejam interpretados de acordo com os resultados do CAP, de modo que sejam evitadas sobrestimação dos valores uma vez que o grau de esteatose também aumenta a rigidez hepática (Petta et al., 2011; Petta et al., 2015). Contudo, os valores-ideais em PVIH ainda não estão estabelecidos (European AIDS Clinical Society (EACS), 2019).

Impulso de Força de Radiação Acústica (ARFI)

O ARFI é um método imagiológico não invasivo que avalia de forma quantitativa e qualitativa a elasticidade do tecido hepático através da análise da velocidade de propagação de ondas (Magalhães et al., 2017; Mandelia et al., 2018). Uma das suas grandes vantagens é estar integrada num equipamento ecográfico convencional, permitindo uma ampla disponibilidade deste método na prática clínica. Permite ainda avaliar regiões hepáticas específicas e medir diferentes profundidades o que traz benefícios para pacientes que apresentem um IMC elevado ou ascite. Porém é pouco útil para diferenciar graus intermédios de fibrose (Magalhães et al., 2017; Mandelia et al., 2018).

Elastografia onda 2D-Cisalhamento (2D-SWE)

A 2D-SWE é um método imagiológico acoplado a um ecógrafo convencional que avalia a rigidez tecidular ao capturar, em tempo real, a propagação da onda na área de interesse (Mandelia et al., 2018). Apesar de não existirem estudos dirigidos para o FGNA, esta técnica parece ser equivalente à TE e à ARFI para o estadiamento de fibrose, tendo uma taxa de insucesso menor que a TE (Cassinotto et al., 2014).

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Ressonância Magnética (RM) RM por Imagem (RMI)

A RMI é um método diagnóstico com grande precisão no diagnóstico de esteatose hepática e aquele que apresenta maior correlação com os achados histológicos (Castera et al., 2013; Machado & Cortez-Pinto, 2013). Outra vantagens da RMI são a segurança do método, dado não utilizar radiação ionizante e independente do operador (Castera et al., 2013; Machado & Cortez-Pinto, 2013). Contudo, é um exame dispendioso e o facto de ser realizado num espaço confinado poderá tornar-se intolerável para certos indivíduos (Castera et al., 2013).

Em 2019, foi realizado um estudo com PVIH em que o uso deste meio de diagnóstico obteve um AUROC de 0.98 (Kaplan & Price, 2019).

Elastografia por RM (RME)

A RME é um método que permite deteção de fibrose hepática e a diferenciação entre os vários estadios de fibrose, inclusive a diferenciação entre esteatose e esteatohepatite (Castera et al., 2015; Che net al., 2011). Contudo, é um método muito dispendioso e demorado para uma prática clínica rotineira, sendo mais usada para investigação clínica, ainda que não haja estudos específicos para PVIH (Castera et al., 2015).

Espetroscopia por RM (RMS)

A RMS é considerada um método de referência na avaliação da esteatose hepática, conseguindo quantificar a concentração de TGs nos hepatócitos, tornando-a num método mais sensível que a RMI (Castera et al., 2015). Vários estudos demonstram, ainda que não em PVIH, uma boa relação entre os resultados obtidos com este método e os obtidos por através de biópsia hepática. No entanto, devido ao tempo necessário para a sua realização, a RMS é um método mais direcionado para a investigação clínica (Wei et al., 2015).

Tomografia computorizada (TC)

O recurso a TC não deve ser prática rotineira para o diagnóstico de FGNA uma vez que não tem uma clara vantagem sobre a ecografia abdominal e expõe o paciente a

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radiação ionizante, para além de ser um exame dispendioso (Kaplan & Price, 2019;

Machado & Cortez-Pinto, 2014).

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Abordagem Terapêutica

Atualmente, à semelhança da população em geral, não existe tratamento farmacológico dirigido especificamente para o FGNA em PVIH (Kaplan & Price, 2019).

Assim, recomenda-se que a abordagem seja semelhante à da população em geral, onde o principal objetivo assenta em modificações do estilo de vida, perda ponderal e realização de exercício físico, diminuindo a probabilidade de progressão da doença (European AIDS Clinical Society (EACS), 2019). É de salientar que pessoas com elevado risco de progressão para doença com existência de Síndrome Metabólico ou níveis persistentemente elevados de aminotransferases, devem ser avaliadas e seguidas por um hepatologista (European AIDS Clinical Society (EACS), 2019; Machado & Cortez- Pinto, 2014).

Alterações do Estilo de vida

Relativamente às alterações do estilo de vida, recomenda-se uma perda ponderal de, pelo menos, 7-10% em doentes com obesidade e/ou excesso de peso (European AIDS Clinical Society (EACS), 2019). Esta percentagem de redução ponderal é a mínima necessária para que haja uma melhoria significativa dos achados histológicos, com resolução de até 90% do quadro (Vilar-Gomez et al., 2015).

Adicionalmente, devem ser promovidas alterações do padrão alimentar com aumento da ingestão de ácidos gordos polinsaturados ómega-3 que aumentam a sensibilidade à insulina, reduzem os TGLs e diminuem a esteatose hepática (Romero- Gómez et al., 2017). Assim, deverá ser promovida a adesão ao padrão alimentar da Dieta Mediterrânica, uma dieta rica em ácidos gordos mono e polinsaturados como azeite, hortícolas, fruta e peixe, com um baixo consumo de carne vermelhas e processadas bem como de açúcares e dar preferência a alimentos da época e que tem como principal benefício a diminuição da IR e do risco cardiovascular (Kaplan & Price, 2019; Romero- Gómez et al., 2017). Um estudo realizado em 2013, por Ryan e colaboradores demonstrou que este tipo de dieta levou a uma redução de esteatose e da inflamação hepática e uma melhoria da IR (Ryan et al., 2013). É importante salientar que na Dieta Mediterrânica é defendida a ingestão moderada de vinho mas em doentes com FGNA esta recomendação não é clara uma vez que pode aumentar a progressão da doença,

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sendo formalmente proibida na presença de estadios mais avançados, principalmente em casos de cirrose (Romero-Gómez et al., 2017).

Para além das modificações do estilo de vida, o aumento da prática de exercício físico principalmente aeróbico/treino de resistência e de intensidade média-alta, independentemente da perda ponderal, tende a melhorar os níveis de aminotransferases bem como reduzir os TGLs intrahepáticos e reduzir a esteatose bem como a inflamação e a necrose hepática (Vilar-Gomez et al., 2015). A combinação da prática de exercício físico com uma dieta mais equilibrada tem um efeito sinérgico (Machado & Cortez-Pinto, 2014).

Um estudo português recente elaborado por Policarpo e colaboradores, veio demonstrar a importância destas modificações do estilo de vida serem acompanhadas por especialistas da área, tal como já demonstrado para a população FGNA não infetada.

Na sequência de uma intervenção nutricional estruturada o grupo de PVIH com FGNA apresentou maior perda ponderal. Durante o confinamento por COVID-19, PVIH com FGNA sofreram um aumento generalizado do seu peso, cerca de 3 quilogramas, associado a maior ingestão da ingestão de alimentos processados e a uma diminuição do exercício físico, aumentado a probabilidade de progressão da doença e a um aumento do risco cardiovascular. Contudo, o grupo de intervenção deste estudo, apresentou um menor ganho ponderal, cerca de 1 quilograma, com menores alterações da sua dieta e padrões de atividade física (Policarpo et. al, 2021).

Abordagem Farmacológica

O tratamento específico do FGNA em PVIH passa, também, por selecionar individualmente os agentes constituintes da TARc, optando por aqueles que são mais recentes e com um melhor perfil metabólico, uma vez que uma escolha inadequada pode contribuir para a progressão da doença e consequente fibrose (Kaplan & Price, 2019; Lake et al., 2020). Estudos sugerem que possa haver uma associação entre o uso de Raltegravir e decréscimo da esteatose hepática (Lake et al., 2020). Um estudo recente efetuado por Calza et al. avaliou o impacto do switch de um IP – Ritonavir – para um IInt – Raltegravir – demonstrou uma melhoria no grau da esteatose hepática bem como uma redução significativa no valor de CAP em comparação com aqueles que mantinham a

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TARc previamente instituída e que foram tratados apenas com modificação do estilo de vida (Calza et al., 2019).

Tesamorelina

A Tesamorelina é um análogo sintético do Fator Libertador da Hormona do Crescimento que estimula a síntese e a libertação desta hormona. É o único fármaco aprovado pela FDA indicado para a redução de excesso de gordura abdominal em pacientes com liposdistrofia associada ao VIH, reduzindo o risco progressão de FGNA e o risco cardiovascular associado a esta população (Dhillon, 2011).

Num estudo efetuado com o objetivo de alterar a fração de gordura hepática, as PVIH que receberam Tesamorelina tiveram uma redução significativa da gordura hepática de 32% em relação à linha de base, embora tenha ocorrido um aumento de 5%

em pacientes a realizar placebo. Contudo, é de referir que apesar de prevenir a progressão de fibrose, o uso de Tesamorelina não previne a existência da mesma nem tem efeitos significativos na normalização das enzimas hepáticas (Audsley et al., 2019).

Noutro estudo mais recente, a administração de Tesamorelina aumentou a densidade de tecido adiposo visceral e subcutâneo independentemente das alterações na quantidade de gordura, sugerindo que este fármaco melhora a qualidade do tecido adiposo para além se ter demonstrado que reduz, pelo menos 8%, a quantidade de tecido adiposo visceral (Lake et al., 2021).

Terapêutica EHNA

Segundo a EACS, a farmacoterapia deverá ser imposta apenas em doentes com EHNA, principalmente para aqueles com fibrose significativa ou para aquelas com risco de progressão mais rápida. Apesar de não existirem estudos específicos na população com VIH, têm eficácia comprovada para o tratamento da EHNA por assentarem no tratamento das comorbilidades associadas as seguintes opções: Pioglitazona, Vitamina E e a Cirurgia Bariátrica. As Estatinas poderão ser usadas para tratamento da dislipidemia e redução do risco cardiovascular associado ao VIH mas não há evidência que tenham impacto na doença hepática (European AIDS Clinical Society (EACS), 2019).

A Pioglitazona é uma agonista do PPAR-γ e tem como objetivo aumentar a sensibilidade à insulina (Shah et al., 2018). Em adultos com DM do tipo 2, a sua

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administração demonstrou uma capacidade na diminuição da esteatose bem como da inflamação hepática, da balonização dos hepatócitos e dos valores séricos das transaminases (Harnois, 2010; Lake et al., 2020; Shah et al., 2018). Apesar de não haver estudos em PVIH monoinfetados, foi realizado um estudo em que a amostra contemplava PVIH coinfetados com Hepatite C que demonstrou uma redução da esteatose e da inflamação lobular bem como uma melhoria da tolerância à glicose e dos níveis de transaminases mas não cumpriu o objetivo melhoria significativa/resolução da EHNA (Matthews et al.,2015).

A Vitamina E é um antioxidante que atua como regulador da atividade de genes que controlam a apoptose, inflamação, stress oxidativo e a deposição de colagénio (Lake et al., 2020; Sebastiani et al., 2020). Esta deve ser considerada em pacientes com DM, uma vez que foi documentada uma redução dos níveis de aminotransferases e do grau de esteatose hepática (Harnois, 2010). Num estudo realizado por Sebastiani e colaboradores em 2019, a administração de Vitamina E em PVIH demonstrou-se segura com normalização dos níveis de ALT e redução do grau de esteatose hepática, após 24 semanas de tratamento. Contudo, o seu uso pode estar associado a um aumento de risco de Cancro da Próstata e de AVC Hemorrágico (Sebastiani et al., 2020).

Relativamente à Cirurgia Bariátrica, esta representa uma importante opção terapêutica na população obesa com EHNA. Porém devem ser tentadas, numa primeira fase de tratamento, alterações do estilo de vida . A presença de EHNA não é um critério absoluto para a realização desta cirurgia, estando reservada principalmente para pacientes com um IMC superior a 40 ou superior a 35 com outras comorbilidades como DM tipo 2 (Liam, 2016). Cinco anos após a realização de Cirurgia Bariátrica, observa-se uma resolução da EHNA em 84% dos pacientes, comprovado pela realização de Biópsia Hepática (Lassailly et al., 2020).

Perspetivas futuras para a terapêutica de EHNA

Com a existência de fármacos cada vez menos hepatotóxicos para o tratamento dirigido do VIH e com os fatores de risco nesta população cada vez mais idênticos aos da população geral para o desenvolvimento e progressão de FGNA, é de esperar que os alvos terapêuticos sejam os mesmos. Contudo, apesar do grande número de ensaios

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sobre esta temática que estão a decorrer, estes não abrangem PVIH devido ao risco associado de interações medicamentosas que pode haver com o uso concomitante da TARc (Guaraldi et al., 2020).

Os fármacos em pipeline mais prováveis de serem aprovados para o tratamento dirigido da EHNA são o Aramchol, o Ácido Obeticólico, Dapaglifozina, Oltiparaz e o Resmetirom e que se encontram descritos na Tabela 2 (Guaraldi et al., 2020; Jeong, 2020).O Elafibranor (agonista duplo PPAR-α/δ que regula o metabolismo lipídico e da insulina) e o Cenicriviroc (antagonista dos recetores CCR2 e CCR5 ,envolvidos na patogénese da inflamação hepática e da fibrose com o objetivo de diminuir a inflamação, aterosclerose e dislipidemia) eram considerados potenciais fármacos para o tratamento da EHNA, contudo os seus ensaio clínicos de fase 3, RESOLVE-IT (ClinicalTrials.gov, NCT0204403) e AURORA (ClinicalTrials.gov, NCT03028740), respetivamente, foram cancelados devido à sua falta de eficácia.

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Tabela 2. Fármacos em ensaio clínico fase 3 para EHNA

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Adaptado de Lake et. al, 2020 Expert Panel Review on Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Persons With HIV

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Conclusão

O FGNA é uma importante causa de comorbilidade em PVIH. A sua elevada prevalência, face à população em geral, deve-se a mecanismos da própria infeção por VIH e à terapêutica dirigida que é instituída. Contudo, os principais mecanismos de etiopatogénese têm vindo a mudar, passando a ser o principal mecanismo aquele que também ocorre na população em geral, contribuindo para isso alterações de estilos de vida com o aumento do excesso de peso e obesidade e também de outros componentes do Síndrome Metabólico .

Apesar do rastreio bioquímico não estar recomendado rotineiramente devido à sua baixa sensibilidade, torna-se imperativo que profissionais de saúde estejam alerta para esta problemática a fim de evitar a evolução natural da doença para cirrose hepática ou CHC. Atualmente, há vários métodos não invasivos para estadiamento e monitorização da doença através da combinação de parâmetros bioquímicos e antropométricos e também através de métodos imagiológicos que estão amplamente distribuídos nos cuidados de saúde e podem ser uma boa alterativa à Biópsia Hepática.

Atualmente não existe um tratamento dirigido para a abordagem do FGNA em PVIH, recomendando-se uma abordagem idêntica à da população em geral, onde o principal objetivo assenta em mudanças do estilo de vida e na perda ponderal. Nesta população, o único fármaco aprovado para a redução de gordura abdominal foi a Tesamorelina. Apesar dos ensaios clínicos que estão a decorrer com objetivo de tratamento dirigido, estes não abrangem PVIH devido às possíveis interações medicamentosas que possam advir do uso concomitante com TARc. Assim, para uma melhor a esta população, torna-se necessários estudos que abranjam esta população.

Deste modo, e até haver uma terapêutica dirigida eficaz e que não interfira com o uso da TARc, a terapêutica primordial assenta em alterações dos estilos de vida passando pela adoção da Dieta Mediterrânica, perda ponderal e exercício físico.

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Agradecimentos

Com a realização desta revisão narrativa, concluo de forma quase oficial o meu percurso como estudante do Mestrado Integrado em Medicina, pela Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa. Foram 6 longos e intensos anos dos quais eu tenho muito orgulho porque me fez crescer enquanto profissional e, principalmente, como pessoa.

Primeiramente, quero agradecer à Professora Doutora Helena Cortez-Pinto e à Mestre Sara Policarpo pelas disponibilidades e conselhos bem como pela simpatia e paciência na orientação desta revisão.

Um agradecimento especial aos meus pais, Guida e Joaquim, que mesmo longe, estiveram sempre perto. Acreditaram em mim e apoiaram-me incondicionalmente, tornando todos os impossíveis, possíveis. A eles devo toda a força e determinação que me fizeram lutar para alcançar sempre os meus sonhos.

Quero agradecer aos meus amigos mais próximos, aqueles que fazem parte da família que eu escolhi e que me fazem sentir sempre em casa mesmo a 220 quilómetros de distância.

Por fim, quero agradecer a todos aqueles que se cruzaram ao longo do meu percurso e que deixarão uma marca importante na minha vida.

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