DIAGNÓSTICO E TERAPÊUTICA BASEADOS

INTRODUÇÃO

A primeira observação de que substâncias produzidas pelo coração seriam capazes de pro- mover natriurese surgiu em 1981, em experimen- tos utilizando extratos de corações de roedores

. Tal descoberta levou a uma série de experimen- tos subseqüentes, que vieram a reconhecer uma família de peptídeos produzidos pelo coração e outros tecidos com potente efeito natriurético, diurético e vasodilatador. Faz parte desse gru- po de substâncias o peptídeo natriurético cere- bral.

Gradativamente tais substâncias, em espe-

E ^DIMAR A ^LCIDES B ^OCCHI , V ^ICTOR S ^ARLI I ^SSA , F ^ERNANDO B ^ACAL

Laboratório de Insuficiência Cardíaca — Instituto do Coração (InCor) — HC-FMUSP

Endereço para correspondência: Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 — CEP 05403-000 — São Paulo — SP

O peptídeo natriurético cerebral é parte de uma família de peptídeos produzidos pelo coração e outros tecidos que possuem potente efeito natriurético, diurético e vasodilatador. Tais substâncias, em especial o peptídeo natriurético cerebral, vêm sendo relacionadas a mecanismos fisiopatológicos de diferentes condições clínicas, como hemorragia meníngea, hipertensão arterial sistêmica, infarto agu- do do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva.

Na prática clínica, a determinação da presença ou não de doença cardíaca como causa de sinto- mas (dispnéia) é muitas vezes tarefa difícil, que pode demandar grande quantidade de tempo e recur- sos. A diferenciação entre insuficiência cardíaca e outras causas de dispnéia pode ser crítica, especi- almente em pacientes que procuram serviços de emergência.

O peptídeo natriurético cerebral demonstrou ser de grande valor para a avaliação tanto diagnóstica como prognóstica de pacientes com disfunção ventricular com ou sem sintomas. Além disso, vem sendo estudado o papel desse peptídeo para tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca, tanto como parâmetro de monitorização terapêutica como potencial droga a ser utilizada.

Palavras-chave: insuficiência cardíaca, peptídeo natriurético cerebral.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2002;3:450-8) RSCESP (72594)-1231

cial o peptídeo natriurético cerebral, foram sen- do relacionadas aos mecanismos fisiopatológi- cos de diferentes condições clínicas, como he- morragia meníngea, hipertensão arterial sistê- mica, infarto agudo do miocárdio e, em especi- al, insuficiência cardíaca congestiva.

Mais recentemente, vem sendo demonstrado

o valor do peptídeo natriurético cerebral para o

diagnóstico e o prognóstico em pacientes com

insuficiência cardíaca congestiva; além disso, vem

sendo estudado o papel desse peptídeo para tra-

tamento de pacientes com insuficiência cardíaca,

tanto como parâmetro de monitorização terapêu-

tica como potencial droga a ser utilizada.

PAPEL FISIOLÓGICO DOS PEPTÍDEOS NATRIURÉTICOS

Fazem parte da família de peptídeos natriuré- ticos pelo menos quatro diferentes moléculas: o peptídeo natriurético atrial (ANP), o peptídeo natriurético cerebral (BNP), o peptídeo natriuré- tico tipo C (CNP) e o peptídeo natriurético tipo D (DNP), recentemente descoberto, cada um deles codificado por um gene específico.

O peptídeo natriurético atrial é produzido pri- mariamente pelos átrios e o principal estímulo para sua secreção é a distensão das paredes atriais, que ocorre em diferentes condições de aumento do volume intravascular. Vários hormô- nios e neurotransmissores são capazes de esti- mular diretamente sua secreção, como a endo- telina, a vasopressina e as catecolaminas.

O peptídeo natriurético tipo C pode se apre- sentar na forma de duas diferentes moléculas, uma com 22 e outra com 53 aminoácidos, sen- do a primeira forma do peptídeo a que possui efeito fisiológico mais potente. Esses peptídeos são encontrados no sistema nervoso central, na hipófise anterior, nos rins e no endotélio vascu- lar. Suas concentrações no plasma, em condi- ções habituais, costumam ser diminutas.

O peptídeo natriurético cerebral foi original- mente identificado em cérebros de porcinos, vin- do daí sua denominação. Também está presen- te no cérebro humano, porém sua maior con- centração se dá nos ventrículos cardíacos. O peptídeo natriurético cerebral é produzido na forma de um pró-peptídeo com 108 aminoáci- dos, que, após processamento, libera a forma final do hormônio com 32 aminoácidos e um frag- mento aminoterminal. Ambos circulam no plas- ma e, assim como o peptídeo natriurético atrial, são encontrados em altas concentrações em pa- cientes com diferentes condições clínicas, como na hipertrofia ventricular

, após infarto agudo do miocárdio

e na insuficiência cardíaca con- gestiva

.

O papel fisiológico dos peptídeos natriuréti- cos é, claramente, a manutenção da homeosta- se volêmica do organismo e a proteção contra o excesso de retenção hídrica e salina. Para tan- to, os peptídeos natriuréticos atuam em diferen- tes pontos do sistema cardiovascular e sobre os rins. Os peptídeos são capazes de promover deslocamento de fluidos do intravascular para o espaço intersticial, por meio do aumento da per- meabilidade vascular e da pressão hidráulica em

capilares. Além disso, promovem aumento da capacitância venosa e natriurese, resultado tanto de efeito direto sobre os rins como por supres- são do eixo renina-angiotensina-aldosterona.

São capazes, ainda, de reduzir o tônus simpáti- co em vasos periféricos por supressão de ba- rorreceptores

.

O efeito dos peptídeos natriuréticos se dá por sua ação em receptores de membrana. Até o momento, são conhecidos e já foram clona- dos três receptores de peptídeos natriuréticos (NPR). O NPR-A e o NPR-B atuam via guanila- to ciclase e utilizam o GMP cíclico como men- sageiro intracelular. Um terceiro receptor, conhe- cido como NPR-C, não atua via guanilato cicla- se e presume-se que tenha função de retirar os peptídeos da circulação sanguínea. O achado de receptores de peptídeos natriuréticos no te- cido miocárdico sugere que essas substâncias possam ter efeitos parácrinos ou autócrinos, re- gulando mecanismos como hipertrofia miocár- dica, fibrose e apoptose.

PEPTÍDEO NATRIURÉTICO CEREBRAL NA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

A hipertrofia e a dilatação miocárdicas, que ocorrem na insuficiência cardíaca, promovem aumento da secreção do peptídeo natriurético cerebral. Os principais mecanismos envolvidos em sua secreção são o estiramento de fibras musculares ventriculares e a ação de hormôni- os como a angiotensina II e a endotelina, cujos níveis séricos costumam estar elevados em pa- cientes com insuficiência cardíaca.

Em conseqüência da redução do volume in- travascular efetivo e da vasodilatação promovi- das pelo peptídeo natriurético cerebral, ocorrem, no organismo, redução da resistência vascular periférica, redução das pressões de enchimen- to das câmaras cardíacas, e melhora do desem- penho cardíaco. Além desses efeitos hemodi- nâmicos, os peptídeos natriuréticos têm sido envolvidos no controle da proliferação de fibro- blastos

, potencialmente limitando a dilatação ventricular por remodelamento e deposição de colágeno. O peptídeo natriurético atrial, por exemplo, é capaz de inibir a síntese de coláge- no por fibroblastos cardíacos

, de inibir a hi- pertrofia de miócitos ao estímulo adrenérgico

e de induzir apoptose

.

Durante o período inicial da disfunção ven-

tricular, os efeitos dos peptídeos natriuréticos

tendem a contrabalancear a ação dos sistemas renina-angiotensina-aldosterona e simpático, retardando, assim, o surgimento de sinais e sin- tomas de insuficiência cardíaca. Entretanto, a efetividade dos peptídeos é reduzida com a evo- lução da doença, apesar da elevação progres- siva dos níveis séricos de tais substâncias. Esse fenômeno de tolerância renal permite que pre- dominem os efeitos do sistema adrenérgico e do sistema renina-angiotensina-aldosterona, re- sultando em retenção de sal e água, com piora progressiva da função cardíaca e aparecimento de sintomas. A interação entre os peptídeos na- triuréticos e os sistemas neuroendócrino e in- flamatório ativados na insuficiência cardíaca é mostrada na Figura 1.

USO DO PEPTÍDEO NATRIURÉTICO CEREBRAL PARA O DIAGNÓSTICO E O PROGNÓSTICO DE PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

A presença de disfunção sistólica sintomáti- ca ou assintomática na população em geral é condição freqüente

. Na prática clínica, entre-

Figura 1. Interação entre os peptídeos natriuréticos e os sistemas neuroendócrino e inflamatório ativa- dos na insuficiência cardíaca.

tanto, a determinação da presença ou não de doença cardíaca como causa de sintomas (disp- néia) é, muitas vezes, tarefa difícil, e pode de- mandar grande quantidade de tempo e de re- cursos. Os sintomas, muitas vezes, são pouco específicos, e os achados semiológicos são du- vidosos, mesmo para clínicos experimentados.

Especificamente na insuficiência cardíaca, há diferentes fatores que podem dificultar o proces- so diagnóstico, como intensidade, duração e caracterização de sintomas, grau de disfunção ventricular, e presença de condições clínicas como obesidade, doença pulmonar, doença ti- reoidiana, infecções, anemia e senilidade, entre outras. Acrescenta-se a isso o fato de que, mes- mo em situações clínicas nas quais é possível

se assegurar a ausência de dilatação e disfun- ção ventricular sistólicas, pode ainda restar a possibilidade de disfunção diastólica como cau- sa das manifestações.

A capacidade de se determinar a presença

ou não de insuficiência cardíaca de maneira rá-

pida e confiável possui influência tanto na deci-

são terapêutica imediata como em questões

prognósticas de longo prazo, haja vista a maior mortalidade de pacientes portadores de disfun- ção ventricular, mesmo assintomáticos, em com- paração à população geral

.

Tem sido proposto o uso do peptídeo na- triurético cerebral para o diagnóstico da insufici- ência cardíaca, especialmente por ter-se de- monstrado ser mais sensível, específico e está- vel que os outros peptídeos. Diferentes estudos têm evidenciado boa correlação dos níveis ele- vados do peptídeo natriurético cerebral com anormalidade em diversas variáveis hemodinâ- micas, como aumento da pressão de capilar pulmonar, aumento da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e redução da fração de ejeção

. Níveis elevados do peptídeo na- triurético cerebral têm sido também relaciona- dos com o achado de disfunção ventricular di- astólica

.

Estudos clínicos que avaliaram a capacida- de de o peptídeo natriurético cerebral detectar disfunção ventricular na população demonstra- ram bons níveis de sensibilidade e especificida-

de

. Os resultados de estudo com 1.252 pa-

cientes avaliados para a presença de disfunção ventricular usando como parâmetro o peptídeo natriurético cerebral são mostrados no Tabela 1

. Nesse estudo, o peptídeo natriurético cere- bral foi capaz de identificar, numa amostra da população geral, os portadores de disfunção ventricular. Dentre os que possuíam disfunção ventricular, o peptídeo estava elevado tanto nos que apresentavam sintomas como nos assinto- máticos.

Além de ser capaz de detectar a presença de disfunção ventricular em populações gerais de pacientes, o peptídeo natriurético cerebral

pode colaborar para o diagnóstico da causa de dispnéia em pacientes que procuram auxílio mé- dico. Um estudo

analisou 122 pacientes en- caminhados para serviço especializado de car- diologia pela suspeita clínica de insuficiência car- díaca. Os pacientes foram submetidos a avalia- ção clínica, eletrocardiograma, radiografia de tórax e ecocardiografia. Um grupo de três cardi- ologistas, com base nesses achados, encontrou critérios para se estabelecer a presença de in- suficiência cardíaca em 35% dos pacientes en- caminhados. Os resultados dessa avaliação clí- nica foram comparados com a capacidade de o peptídeo natriurético identificar os pacientes com insuficiência cardíaca nessa mesma amostra. A sensibilidade, a especificidade e o valor prediti- vo positivo do peptídeo natriurético cerebral fo- ram, respectivamente, de 97%, 84% e 77%.

Outros estudos têm validado o peptídeo natriuré- tico cerebral como método diagnóstico de im- portância em pacientes que procuram serviços de emergência por dispnéia

.

Estudo realizado recentemente com 63 pa- cientes com insuficiência cardíaca, sendo 28 deles portadores de cardiomiopatia chagásica, demonstrou existência de relação entre os ní- veis séricos do peptídeo natriurético cerebral e a capacidade funcional do indivíduo, tanto ava- liada pela classe funcional, por meio da classifi- cação da New York Heart Association, como por medida do consumo máximo de oxigênio em prova ergoespirométrica (Figs. 2 e 3)

.

Além de servir para o diagnóstico, o peptí- deo natriurético cerebral vem sendo utilizado para a estratificação de risco em pacientes com insuficiência cardíaca. Os estudos iniciais rela- cionaram níveis elevados de peptídeo natriuré-

Tabela 1. Capacidade do peptídeo natriurético cerebral em detectar disfunção ventricular na popula- ção.

Valor Valor

Sensibili- Especifici- preditivo preditivo

Grupo dade (%) dade (%) positivo negativo

Idade: 25-74 anos

Total 76 87 16 97,5

Cardiomiopatia isquêmica 84 76 30 97,5

Idade: > 55 anos

Total 89 71 18 99,2

Cardiomiopatia isquêmica 92 72 32 98,5

Figura 2. Relação entre nível sérico do peptídeo natriurético cerebral (BNP) e classe funcional da insuficiência cardíaca pela New York Heart Association.

Figura 3. Relação entre nível sérico do peptídeo natriurético cerebral (BNP) e consumo máximo de

oxigênio (VO2), medida por ergoespirometria.

tico cerebral e risco de surgimento de disfunção ventricular após infarto agudo do miocárdio

. Posteriormente, o peptídeo natriurético cerebral mostrou ser marcador independente de prog- nóstico e preditor de mortalidade em pacientes com disfunção ventricular. Em um estudo, foi avaliada a presença de disfunção ventricular em 1.640 pessoas selecionadas aleatoriamente, seguidas por quatro anos

. Disfunção ventri- cular ao ecocardiograma (fração de ejeção me- nor que 40%) foi encontrada em 2,9% da popu- lação e a mortalidade global da população foi de 4,9%. Os pacientes com disfunção ventricu- lar e níveis elevados de peptídeo natriurético cerebral tiveram mortalidade de 17%, compara- tivamente a 6,8% dentre os que possuíam bai- xos níveis plasmáticos do peptídeo. Mesmo nos indivíduos com função ventricular normal ao ecocardiograma, a mortalidade foi maior entre os que apresentavam elevação do nível plas- mático de peptídeo natriurético cerebral (8,5%

“versus” 2%).

Estudos sugerem que o valor prognóstico do peptídeo natriurético cerebral se mantém a des- peito da terapêutica. Mesmo quando pacientes com insuficiência cardíaca são medicados com inibidores da enzima de conversão de angioten- sina, diuréticos e betabloqueadores

, o pep- tídeo natriurético cerebral mostrou ser marca- dor de pior prognóstico.

Dessa forma, os dados disponíveis atualmen- te são suficientes para assegurar o peptídeo na- triurético cerebral como método diagnóstico efi- ciente em diferentes situações clínicas: na de- tecção de disfunção ventricular em população geral; no auxílio ao diagnóstico de pacientes com dispnéia e suspeita clínica de insuficiência car- díaca; e para a estratificação de risco de paci- entes com disfunção ventricular com ou sem sin- tomas.

USO DO PEPTÍDEO NATRIURÉTICO CEREBRAL PARA MONITORIZAÇÃO DE TRATAMENTO EM PACIENTES COM INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

Mesmo com tratamento máximo e intensivo, a mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca é alta. Persistem dúvidas a respeito da presença de efeitos benéficos adicionais das medicações correntemente utilizadas para o tra- tamento da insuficiência cardíaca, quando usa- das em doses superiores às atualmente reco-

mendadas. Tem-se sugerido, por exemplo, que doses de betabloqueadores sejam aumentadas até a freqüência cardíaca de 60 batimentos por minuto, independentemente da dose total utili- zada. Há controvérsia, também, quanto ao em- prego de diuréticos: não está claro se a dose de diurético deve ser a menor possível, para se evitar hipotensão e insuficiência renal, ou a maior dose tolerada, para que se reduzam ao máximo as pressões de enchimento cardíaco.

Recentemente vem sendo atribuído ao pep- tídeo natriurético atrial papel na monitorização do tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca. Alguns autores têm sugerido que o peptídeo poderia servir como parâmetro tera- pêutico, e propõem o retorno do peptídeo aos níveis séricos basais como objetivo final do tra- tamento, e não mais apenas a melhora dos sin- tomas. Tal proposição baseia-se no fato de os níveis plasmáticos do peptídeo natriurético ce- rebral se relacionarem a pior prognóstico em pacientes com insuficiência cardíaca, bem como ao fato de se poder reduzir esses níveis após introdução de medicações

.

Estudo com 112 pacientes com insuficiência cardíaca classe funcional III e IV comparou os níveis do peptídeo natriurético cerebral e de in- terleucina-6 antes e três meses depois de ajus- te clínico máximo da medicação para o trata- mento da insuficiência cardíaca. O tratamento incluiu o uso de digital, diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina e beta- bloqueadores. A persistência de valores eleva- dos de interleucina 2 e do peptídeo natriurético cerebral três meses após ajuste do tratamento correlacionou-se, de maneira independente, com maior risco de morte

.

Estudo randomizado

, em que foram anali- sados 69 pacientes com disfunção ventricular (fração de ejeção menor que 40%) e insuficiên- cia cardíaca classe funcional II-IV (NYHA), com- parou o tratamento da insuficiência cardíaca gui- ado pelos níveis de peptídeo natriurético cere- bral (33 pacientes) com o tratamento baseado em dados clínicos convencionais (36 pacientes).

Apenas pequena parcela dos pacientes recebia

betabloqueador como forma de tratamento. Os

autores observaram que o tratamento guiado

pelo nível plasmático do peptídeo natriurético ce-

rebral (cujo objetivo era o de se manter os ní-

veis do peptídeo abaixo de 200 pmol/l) foi ca-

paz de reduzir o parâmetro combinado de mor-

te por causa cardiovascular, internação hospi-

talar e descompensação ambulatorial da insufi- ciência cardíaca (19 “versus” 54 eventos; p = 0,02) (Tab. 2).

O uso do peptídeo natriurético desponta, por- tanto, com grande potencial para se sedimentar como parâmetro importante no seguimento e na programação terapêutica de pacientes com in- suficiência cardíaca.

CONCLUSÕES

As informações disponíveis atualmente de- monstram que o peptídeo natriurético cerebral possui importância como método diagnóstico tan- to para detecção de disfunção ventricular em po- pulação geral como para auxiliar o diagnóstico de

Tabela 2. Tratamento da insuficiência cardíaca, guiado pelo nível plasmático do peptídeo natriurético cerebral.

Peptídeo natriurético

cerebral < 200 (em pmol/l) Clínico p

Mortes 1 7 0,06

Internações 7 21 0,83

Descompensações 11 26 0,03

Total de eventos 19 54 0,02

pacientes com dispnéia e suspeita clínica de in- suficiência cardíaca. A determinação do nível sé- rico desse peptídeo mostrou, ainda, ter valor prog- nóstico em pacientes com disfunção ventricular, sintomáticos ou não, passando a ter papel de re- levância na estratificação de risco desses paci- entes.

Além disso, alguns autores têm proposto o uso

do peptídeo natriurético cerebral como parâme-

tro para o tratamento de pacientes com insufici-

ência cardíaca. Nesse sentido, os resultados ob-

tidos até o momento sugerem que o peptídeo

natriurético cerebral possa ser de real importân-

cia para a programação e o ajuste terapêutico,

possivelmente com repercussões sobre o prog-

nóstico de pacientes com insuficiência cardíaca.

T HE ROLE OF BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE IN THE DIAGNOSIS AND THERAPY OF PATIENTS

WITH CONGESTIVE HEART FAILURE

E ^DIMAR A ^LCIDES B ^OCCHI , V ^ICTOR S ^ARLI I ^SSA , F ^ERNANDO B ^ACAL

The brain natriuretic peptide is part of a set of peptides produced by the heart and others tissues, that share a potent natriuretic, diuretic and vasorelaxant effect. Such substances, and specially the brain natriuretic peptide, have been implicated in the pathophysiology of different conditions, such as brain hemorrhage, acute myocardial infarction and heart failure.

In current practice, the precise determination of the presence of ventricular dysfunction on clinical grounds may prove to be a challenging task, usually demanding considerable amounts of time and resources.

The measurement of the serum levels of brain natriuretic peptide has proven to be a good indicator of the presence of ventricular dysfunction, adding important data to the diagnosis of heart failure.

Moreover, high levels of serum brain natriuretic peptide are nowadays considered an indicator of worse prognosis in patients with congestive heart failure.

More recently, the return of the serum brain natriuretic peptide to normal levels has been proposed as the ultimate aim in the treatment of patients with congestive heart failure.

Key words: congestive heart failure, brain natriuretic peptide.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 2002;3:450-8) RSCESP (72594)-1231

REFERÊNCIAS

1. de Bold AJ, Borestein HB, Veress AT, Son- nenberg H. A rapid and potent natriuretic res- ponse to intravenous injection of atrial myo- cardial extracts in rats. Life Sci 1981;28:89- 94.

2. Suzuki M, Yamamoto K, Watanabe S, Iwata T, Hamada M, Hiwada K. Association between elevated brain natriuretic peptide levels and the development of left ventricular hypertro- phy in patients with hypertension. Am J Med 2000;108:627-33.

3. Bettencourt P, Ferreira A, Sousa T, Ribeiro L, Brandão F, Polónia J, et al. Brain natriuretic peptide as a marker of cardiac involvement in hypertension. Int J Cardiol 1999;69:169- 77.

4. Arakawa H. Brain natriuretic peptide and myo-

cardial infarction. J Am Coll Cardiol 1996;27 (7):1656-61.

5. Crilley JG, Farrer M. Left ventricular remode- ling and brain natriuretic peptide after first myocardial infarction. Heart 2001;86:638-42.

6. Koglin J, Pehlivanli S, Schwaiblimair M, Voge- ser M, Cremer P, von Scheidt W. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of pa- tients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;38:1934-41.

7. McDonagh TA, Robb SD, Murdoch DR, Mor- ton JJ, Morrison CE, Tunstall-Pedoe H, et al.

Biochemical detection of left-ventricular sys- tolic dysfunction. Lancet 1998;351:9-13.

8. Levin ER, Gardner DG, Samsom WK. Natriuretic peptides. N Engl J Med 1998;339(5): 321-8.

9. Cao L, Gardner DG. Natriuretic peptides inhi-

bit DNA synthesis in cardiac fibroblast. Hyper-

tension 1995;25:227-34.

10. Redondo J, Bishop JE, Wilkins MR. Effect of atrial natriuretic peptide and cyclic GMP phos- phodiesterase inhibition on collagen synthe- sis by adult cardiac fybroblasts. Br J Phar- macol 1998;124:1455-62.

11. Horio T, Nikishimi T, Yoshihara F, et al. Inhibi- tory regulation of hypertophy by endogenous atrial natriuretic peptide in cultured cardiac myocites. Hypertension 2000;35:19-24.

12. Wu CF, Bishopric NH, Pratt RE. Atrial natriu- retic peptide induces apoptosis in neonatal rat cardiac myocites. J Biol Chem 1997;272:

14860-6.

13. Mocelin AO. Mediadores inflamatórios e de apoptose na miocardiopatia chagásica. (Tese de doutorado) Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, 2001.

14. McDonagh TA, Morrison CE, Lawrence A, et al. Symptomatic and asymptomatic left-ven- tricular systolic dysfunction in an urban po- pulation. Lancet 1997;350:829-33.

15. McKee PA, Castelli WP, McNamara PM, et al. The natural history of congestive heart failure: the Famingham Study. N Engl J Med 1971;285:1441-6.

16. Haug C, Metzele A, Kochs M, Hombach V, Grunert A. Plasma brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide concentrations correlate with left-ventricular end-diastolic pressure. Clin Cardiol 1993;16:553-7.

17. Omland T, Aakvaag A, Vik-Mo H. Plasma cardiac natriuretic peptide determination as a screening test for the detection of patients with mild left ventricular impairment. Heart 1996;76:232-7.

18. Motwani JG, McAlpine H, Kennedy N, Stru- thers A. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-converting-enzi- me inhibition after myocardial infarction. Lan- cet 1993;341:1109-13.

19. Cabanes L, Richaud-Thiriez B, Fulla Y, He- loire F, Vuillemard C, Weber S, et al. Brain

natriuretic peptide blood levels in the diffe- rential diagnosis of dispnea. Chest 2001;120:

2047-50.

20. Cowie M, Struthers AD, Wood DA, Coats AJS, Thompson SG, Poole-Wilson PA, et al. Value of natriuretic peptides in assessment of pati- ents with new heart failure in primary care.

Lancet 1997;350:1347-51.

21. McDonagh TA, Cunningham AD, Morrison CE, McMurray JJV, Ford I, Morton JJ, et al.

Left-ventricular dysfunction, natriuretic pep- tides, and mortality in an urban population.

Heart 2001;86:21-6.

22. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Hisanaga T, Maeda Y, Fukai D, et al. Attenuation of com- pensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure. Cir- culation 1997;96:509-16.

23. Kawai K, Hata K, Takaoka H, Kawai H, Yokoyama M. Plasma brain natriuretic pepti- de as a novel therapeutic indicator in idiopa- thic dilated cardiomyopathy during beta-blo- cker therapy: a potential of hormone-guided treatment. Am Heart J 2001;141:925-32.

24. Tsutamoto TR, Wada A, Maeda K, Mabuchi N, Hayashi M, Tsutsui T, et al. Effect of spiro- nolactone on plasma brain natriuretic pepti- de and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. J Am Coll Car- diol 2001;37:1228-33.

25. Maeda K, Tsutamoto T, Wada A, Mabuchi N, Hayashi M, Tsutsui T, et al. High levels of plas- ma brain natriuretic peptide and interleukin- 6 after optimized treatment for heart failure are independent risk factors for morbidity and mortality in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2000;36:1587-93.

26. Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, Es-

piner EA, Nicholls MG, Richards MA. Treat-

ment of heart failure guided by plasma ami-

noterminal brain natriuretic peptide con-

centrations. Lancet 2000;355:1126-30.