TOXICOLOGIA: histórico. Toxicologia Moderna ( )

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TOXICOLOGIA: histórico

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Evolução do faturamento líquido da industria química no Brasil (1995-2006)

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Evolução da produção da industria química no Brasil (1990-2006)

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Produção da industria química

Estamos cercados por substâncias químicas

11 milhões de substâncias químicas catalogadas no CAS 80.000 usadas quotidianamente

Slogan comemorativo do 75 aniversário da Associação Americana de Química foi:

“Chemistry, key to better living” Assim…

Fibras sintéticas para vestuário

Alimentos – fertlizantes e pesticidas Embalagens plásticas

Veículos componentes sintéticos Combustíveis orgânicos

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Interação químico-biológico

Por outro lado….

Informações toxicológicas 7.000

Incorporamos outras 1.000 a cada ano

Intoxicações vem ganhando mais espaço dentro das estruturas da saúde pública

São apenas uma fração do problema Efeitos crônicos Efeitos reprodutivos Efeitos imunológicos Efeitos teratogênicos Efeitos genotóxicos Efeitos carcinogênicos

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Metais - Chumbo

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Uso de agrotóxicos no Brasil e no Mundo

Vendas de agrotóxicos no Brasil, 1992-2004.

R2 = 0,7401 -500.000 1.000.000 1.500.000 2.000.000 2.500.000 3.000.000 3.500.000 4.000.000 4.500.000 5.000.000 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 ANO U S $ x 1 .0 0 0 US$ 4,5 bilhões

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Uso de agrotóxicos no Brasil e no Mundo

Levando-se em conta apenas o volume de vendas, o Brasil é hoje o 4° cosumidor mundial de agrotóxicos. 1° na América Latina, onde responde por 50% do consumo

Consumo mundial de defensivos agrícolas - kg/ha

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Hol anda Bel gica Itália Gré cia Ale man ha Fran ça Rei no U nido Bra sil Luxe mbu rgo Esp anha Din am arca Irlan da Por tuga l Países Q u ilo s kg/há

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Agrotóxicos: efeitos sobre a saúde humana

•Intoxicações agudas no mundo e no Brasil

•OMS: 3 milhões de intoxicações a cada ano •2/3 intencionais (suicídios e homicídios) •1/3 não intencionais (70% ocupacionais) •220.000 mortes

• Limitações: somente casos mais severos e com acesso a rede hospitalar

Folha do Amapá (folhadoamapa.com.br) 24/11/03 | 22:14

Dos 42 milhões de casos de Aids no mundo, 30 milhões estão concentrados na áfrica. Os números não param de crescer e a situação no continente é um

exemplo para o resto do mundo do que acontece quando o controle da doençaa não é priorizado pelos governos.

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Agrotóxicos: efeitos sobre a saúde humana

•Intoxicações agudas no mundo e no Brasil

•Estudos epidemiológicos

•Agricultores de países em desenvolvimento •Ásia, América Central, América do Sul

•Incidência anual de intoxicação: 3 a 10%

•Considerando-se 840 milhões de trabalhadores agrícolas

•Aplicando-se a menor incidência, 3%, estima-se cerca de 25 milhões de intoxicações anuais, decorrentes da exposição a agrotóxicos

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Inseticidas são neurotóxicos! Organoclorados Piretróides Retardam o fechamento de canais de Na+ Organofosforados Carbamatos Inibem a enzima de degradação da acetilcolina Neonicotinóides Agonistas nAChR

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• aspectos toxicológicos : ação sobre o sistema nervoso central em casos agudos.

• Estimulante das enzimas microssomais hepáticas em casos crônicos

• Armazenamento em tecidos adiposos e compostos altamente cumulativos.

ORGANOCLORADOS QUADRO CLÍNICO

• Convulsões são as manifestações mais importantes

• Cefaléia persistente, contrações musculares, tremores, convulsões. Parestesias ( língua, lábio, face e mãos), perturbações no equilíbrio. Perda do apetite, mal-estar geral. Hepatomegalia, lesões hepáticas e renais. Pneumonite química.

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ORGANOFOSFORADOS e CARBAMATOS:

• Usos: inseticidas e acaridas

• Vias de absorção: oral, respiratória e dérmica.

• Aspectos toxicológicos: inibidores da colinesterase_.

• Seis subclasses: fosfatos, fosfonatos, fosforotioatos, fosforoditioatos,

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ORGANOFOSFORADOS QUADRO CLÍNICO

Manifestações muscarínicas:

• broncoespasmo, dificuldade respiratória, aumento de secreção brônquica, cianose, edema pulmonar

• falta de apetite, náuseas, vômitos, cólicas abdominais, diarréia, incontinência fecal

• suor excessivo, salivação, lacrimejamento

• pupilas contraídas (miose), visão borrada • incontinência urinária

• bradicardia (diminuição dos batimentos cardíacos)

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ORGANOFOSFORADOS QUADRO CLÍNICO

Manifestações nicotínicas:

• fasciculações musculares (pequenas contrações

musculares), câimbras, fraqueza, ausência de reflexos, paralisia muscular;

• hipertensão, taquicardia (aumento dos batimentos cardíacos), palidez, pupilas dilatadas.

Manifestações do Sistema Nervoso Central:

• inquietação, dor de cabeça, tremores, confusão, marcha incoordenada (ataxia), coma, convulsões, depressão do centro respiratório.

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AGENTE QUÍMICO no AR ÁGUA ALIMENTOS VIAS DE INTRODUÇÃO

FASE DE EXPOSIÇÃO AVALIAÇÃO

AMBIENTAL FASE TOXICOCINÉTICA FASE TOXICODINÁMICA FASE CLÍNICA AVALIAÇÃO BIOLÓGICA VIGILÂNCIA DA SAÚDE ABSORÇÃO ELIMINAÇÃO DISTRIBUIÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO LIGAÇÃO EM MOLÉCULAS CRÍTICAS LIGAÇÃO EM MOLÉCULAS NÃO-CRÍTICAS

EFEITOS NÃO ADVERSOS EFEITOS ADVERSOS

LESÕES PRÉ-CLINICA

LESÕES CLINICA

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Estratégias de monitoramento

ocupacional de caráter preventivo

•Monitoramento Ambiental •Monitoramento Biológico

Outras estaratégias

•Monitoramento pré-clinico •Monitoramento clinico

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MONITORIZAÇÃO AMBIENTAL:

• Preferível

• Estabelecer limites de tolerância

• No Brasil: Portaria 3.214 (MT e Previ, 1978) • NR15, anexo 11

• EUA: Threshold Limit Value (TLV), ACGIH • Substâncias no ar;

• Valores medianos, trabalhadores susceptíveis • Trabalhadores: adultos “saudáveis”

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MONITORIZAÇÃO AMBIENTAL:

•TLV-TWA (Time Weighted Average)

• Média ponderada pelo tempo; Para substâncias com efeitos de médio e longo prazo. A exposição pode

ultrapassar a TLV por curto intervalo de tempo. • TLV-STEL (Short Term Exposure Limit)

• Limite de exposição de curto prazo; Exposições de curto prazo sem ocorrência de: 1) Irritação; 2) lesão tecidual e 3) Narcose

• TLV-C (Ceiling)

• Teto; Substâncias de elevada toxicidade. Concentração não pode ser ultrapassada

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Monitorização Biológica

Atividade sistemática destinada a quantificar os níveis de agentes químicos e/ou seus produtos de biotransformação, ou ainda, alterações biológicas (bioquímica, fiosiológica, morfológica) que ainda não tem relação com agravo a saúde, em tecidos, fluidos, excreções, ar exalado, com o objetivo de caracterizar os riscos a saúde decorrentes da exposição a substâncias químicas

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Existem 3 categorias de IBE

•Indicadores biológicos de dose interna

•Indicadores biológicos de efeito •Indicadores biológicos de

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Existem 3 categorias de IBE

•Indicadores biológicos de dose interna

•Indicadores biológicos de efeito •Indicadores biológicos de

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Indicadores Biológicos de Dose Interna

Substância e/ou seus produtos de

biotransformação em fluidos (sangue), excreções (urina, fezes), tecidos, outros (ar exalado, cabelo). Ex.: Chumbo no

Sangue, Mercúrio na Urina, Benzeno no Ar exalado, Ác. Fórmico na urina,

Chumbo em cabelo, Organoclorados em leite materno

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Quadro I da NR-7

Parâmetros para Controle da Exposição Ocupacional a Alguns Agentes Químicos

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Indicadores Biológicos de Dose Interna – Exemplos METAIS

•Arsênio (As) – arsênio na urina •Cádmio (Cd) – cádmio na urina •Cromo (Cr) – Cromo na urina

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Indicadores Biológicos de Dose Interna – Exemplos METAIS

•Mercúrio metálico (Hg0) – mercúrio na urina

•Mercúrio inorgânico (Hg2+_{) – mercúrio na urina}

•Mercúrio orgânico (metilmercúrio MeHg) – mercúrio no cabelo

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IBE - Dose Interna

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IBE

Dose Interna Exemplos

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Indicadores Biológicos de Efeito

Quantificação das alterações biológicas

(Bioquímicas, fisiológicas, morfológicas) produzidas pela interação do agente químico com o organismo. Ex.: Atividade da Acetilcolinesterase eritrocitária,

Atividade da Ácido Delta-Aminolevulínico

desidratase no sangue, níveis de ácido delta-aminolevulínico na urina.

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Anilina Benzocaína

Cloratos

Nitratos y nitritos Nitrofenol

Plaguicidas como el propanil Nitrito de sodio

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Indicadores de Susceptibilidade

Diferenças (variabilidade) biológicas que confere à diferentes populações habilidades distintas de

responder a exposições a agentes tóxicos. Ex.: expressão de diferentes subtipos da enzima

paraoxonase, polimorfismos genéticos

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Indicadores de Susceptibilidade - exemplos

Polimorfismos gênicos

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Enzima paraoxonase – intoxicação por inseticidas organofosforados

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Enzima Glutationa-S-Transferase – intoxicação por metais

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Monitoramento pré-clinico

•Biomarcadores de nefrotoxicidade

•marcadores funcionais (por exemplo, creatinina

sérica e b2 — microglobulina);

•proteínas de baixo ou alto peso molecular (por

exemplo, albumina, transferina, globulina ligada ao retinol);

•marcadores de citotoxicidade (por exemplo,

antígenos tubulares);

•enzimas urinárias (por exemplo,

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•Biomarcadores de neurotoxicidade

•Neurofisilogicos – condução nervosa,

eletroencefalograma

•Neurocomportamentais – testes para

funçoes motoras, cognitivas, humor e afeição

•Neuroquímicos – atividade de enzimas de

metabolismo de neurotransmissores, níveis de neurotransmissores

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•Biomarcadores de genotoxicidade

•micronucleo

•Aberrações cromossômicas •Ensaio cometa

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Testes para mutagênese

•Testes….

ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS

Mais um ensaio in vitro de curta duração

Detecta mutações estruturais Cultura Linfócitos mamíferos (roedores)

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Testes para mutagênese

•Testes…. MICRONÚCLEO

Teste in vivo

Eritrócitos policromático medula óssea de camundongos (ratos também)

Divisão celular (telófase) Perda de fragmentos ou cromossomos inteiros

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Testes para mutagênese

•Testes….

ENSAIO COMETA

Grande variedade de material celular

Linfócitos Eletroforese

Rápido e sensível