PROBIÓTICOS E LACTULOSE NO TRATAMENTO DA ENCEFALOPATIA
HEPÁTICA - UMA REVISÃO SISTEMÁTICA
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Resumo: Tendo isso em vista, o objetivo do presente trabalho foi avaliar a eficácia do uso de probióticos e lactulose em pacientes portadores de EH. Foi realizada busca pelos artigos em bases eletrônicas de dados, limitando-se ao período de 2014-2018. A estratégia de busca utilizou os termos: “hepatic encephalopathy”, “probiotics” e “lactulose”. Os critérios de inclusão determinados foram grupos de indivíduos sob uso de probióticos e/ou lactulose como terapia e controle(placebo). Dos 200 artigos levantados nas plataformas de pesquisa, apenas cinco trabalhos foram selecionados. De acordo com os estudos analisados, observou-se melhora significativa na recuperação, efeitos adversos e qualidade de vida dos indivíduos sob tratamento à base de probióticos em comparação ao uso de placebos ou à ausência de tratamento. Além disso, a concentração de amônia plasmática foi menor em pacientes tratados com probióticos comparados aos pacientes que fizeram uso de lactulose.
Descritores: Amônia, Neurotransmissor, tratamento.
Probiotics and lactulose in the treatment of hepatic encephalopathy - a systematic review
Abstract: With this in mind, the objective of this study was to evaluate the efficacy of probiotics and lactulose in patients with HS. A search for articles was conducted on electronic data bases, limiting the period of 2014-2018. The search strategy used the terms: "Hepatic encephalopathy", "Probiotics" and "lactulose". The inclusion criteria were groups of individuals under the use of probiotics and/or lactulose as therapy and control (placebo). Of the 200 articles raised on the research platforms, only five papers were selected. According to the studies analyzed, there was a significant improvement in the recovery, adverse effects and quality of life of the individuals under treatment based on probiotics compared to the use of placebos or the absence of treatment. In addition, plasma ammonia concentration was lower in patients treated with probiotics compared to patients who made use of lactulose.
Descriptors: Ammonia, Neurotransmitter, Treatment.
Probióticos y lactulose en el tratamiento de la encefalopatía hepática - una revisión sistemática
Resumen: Con esto en mente, el objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia de los probióticos y lactulosa en pacientes con HS. Se realizó una búsqueda de artículos sobre bases de datos electrónicas, limitando el período de 2014-2018. La estrategia de búsqueda utiliza los términos: "encefalopatía hepática", "probióticos" y "lactulose". Los criterios de inclusión fueron grupos de individuos bajo el uso de probióticos y/o lactulosa como terapia y control (placebo). De los 200 artículos planteados en las plataformas de investigación, sólo se seleccionaron cinco artículos. De acuerdo con los estudios analizados, hubo una mejora significativa en la recuperación, efectos adversos y calidad de vida de los individuos bajo tratamiento basado en probióticos en comparación con el uso de placebos o la ausencia de tratamiento. Además, la concentración plasmática de amoníaco fue menor en los pacientes tratados con probióticos en comparación con los pacientes que hicieron uso de lactulose.
Descriptores: Amoníaco, Neurotransmisor, Tratamiento.
Ricardo Silva Tavares
Graduação em Medicina - Faculdade Morgana Potrich (FAMP)- Mineiros, GO, Brasil e Participantes do Programa de Iniciação Científica da FAMP. Biomédico(a) da Pontifícia Universidade Católica de Goiás, Goiânia, Goiás, Brasil. E-mail: ricardobiomd@gmail.com
Barbara Rocha Gonçalves
Graduação em Medicina- Faculdade Morgana Potrich (FAMP) - Mineiros, GO, Brasil e Participantes do Programa de Iniciação Científica da FAMP. E-mail: barbararocha28@hotmail.com
Stanrley Viali Gomes
Graduação em Medicina na Universidade do Extremo Sul Catarinense (UNESC), Criciúma. SC, Brasil. Residência Médica em Clínica Médica pelo Hospital César Leite. Residência Médica em Cardiologia pelo Hospital Samaritano- GV. E-mail: stanrleyvgomes@bol.com.br
Pauliana Sousa Oliveira
Médica pelo Centro Universitário Serra dos Órgãos - UNIFESO, Teresópolis, Rio de Janeiro, Brasil. Anestesiologista, Hospital Alberto Rassi, Goiânia, Goiás. E-mail: paulianasousa@yahoo.com.br
Camila Botelho Miguel
Biomédico(a), Doutor(a) em Ciências da Saúde pela Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, Minas Gerais, Brasil. E-mail: camilabotelho@unifimes.edu.br
Wellington Francisco Rodrigues
Biomédico(a), Doutor(a) em Ciências da Saúde pela Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, Minas Gerais, Brasil. E-mail: wellington.frodrigues@hotmail.com
Submissão: 25/02/2019 Aprovação: 25/05/2019
I n t r o d u ç ã o
Encefalopatia é o vocábulo empregado para elucidar qualquer doença difusa cerebral com alteração de estrutura e ou atividade. A etiologia da doença de base é diversa mas, neste estudo enfoca-se na hepática, uma manifestação metabólico-sistêmica que é grave e frequente em indivíduos com: doença hepática aguda, ou associada ao bypass porto-sistêmico na ausência de doença hepática intrínseca ou ligada a cirrose, sintetizando tipos A, B e C1.
Portanto, a Encefalopatia Hepática (EH), uma afecção que não possui fisiologia claramente esclarecida. É causada pela incapacidade do fígado metabolizar substâncias que atingirão o cérebro e causarão lesão ao parênquima. Estudos sugerem que a amônia continua sendo o principal fator responsável pela patogênese da encefalopatia. Uma via neurotransmissora acometida pelo excesso de amônia é a gabaérgica, sua ativação excessiva é característica
de alguns dos sintomas neurológicos na EH2,3.
A amônia é originada no intestino via
componentes nitrogenados da dieta, por
desaminação da glutamina, bem como pela quebra da ureia presente na flora local, têm-se o foco terapêutico na doença cérebro-hepático: por exemplo probióticos e a lactulose (beta-galactosidofructose) - enfoques desta revisão. O primeiro favorece a redução dos níveis de amônia no sangue, e o segundo
age através da redução do pH do cólon, colabora-se assim a conversão da amônia em forma inabsorvível (NH4+). Ademais, exacerba o peristaltismo e o volume fecal, acresce sobremaneira a excreção de nitrogênio fecal em até quatro vezes4.
Com isso, percebe-se que o excesso de amônia afeta diretamente as sinapses glutamatérgicas,
causando diversos sintomas atribuídos à EH5. Por
conseguinte, o objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia dos probióticos em pacientes portadores de encefalopatia hepática, bem como discutir alguns pontos referentes ao seu manuseio clínico.
M a t e r i a l e M é t o d o
A busca pelos artigos foi realizada nas seguintes bases de dados: Medline (via PubMed), Scopus, Scientific Eletronic Library Online (SciELO) e Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs) limitando-se no período de 2014 a 2018. A estratégia de busca utilizou os termos: hepatic encephalopathy [MeSH] Probiotics [MeSH] lactulose [MeSH], obtendo-se o número de 200 artigos no total.
Apenas cinco estudos preencheram o critério de inclusão, baseado em revisões de literatura contendo dados ou ensaios randomizados que compararam probióticos em qualquer dosagem com placebo ou nenhuma intervenção, ou com qualquer outro
tratamento para pacientes portadores de
Figura 1. Fluxograma com os critérios de exclusão para a seleção dos artigos para o trabalho.
R e s u l t a d o s
Os estudos analisados no presente artigo utilizaram abordagens metodológicas quantitativas com estudos randomizados controlados e revisão sistemática publicados entre os anos de 2014 e 2017. O Quadro 1 apresenta as características dos cinco artigos selecionados na presente revisão, descrevendo-os segundo autores, ano de publicação, tipo de estudo, número de indivíduos, intervenções terapêuticas, duração do tratamento, além dos grupos de estudos avaliados.
Quadro 1. Artigos da amostra final, por ordem decrescente do ano de publicação.
Autores Tipo de Estudo Número de
Indivíduos
Intervenção terapêutica Tempo de
avaliação Grupo de Estudo 6. Xiaoxue Xia et al. 2018 Estudo randomizado controlado
67 Probiótico/ Placebo 12 semanas EHM
7. Dhiman et al. 2014 Estudo duplo-cego randomizado controlado 130 Probiótico (VSL#3) Placebo 6 meses EH 8. Lunia et al. 2014 Estudo prospectivo randomizado controlado 160 Probiótico (VSL#3) Placebo 6 meses EH 9. Sharma et al. 2014 Estudo randomizado controlado 92 Probiótico/Rifaxima/Placeb o 8 semanas EHM 10. Ahmad Shawakhi et al. 2014 Estudo randomizado controlado 60 Probiótico multistraína / Lactulose/Placebo 8 semanas EHM
Quadro 2. Associação dos autores selecionados diante dos objetivos e conclusão evidenciada.
Autor/ Ano Objetivo Conclusão
6. Xiaoxue Xia. 2018
Analisar o papel dos probióticos (Clostridium butyricum combinado com Bifidobacterium
infantis) no tratamento da encefalopatia hepática mínima (MHE) em pacientes com cirrose
hepática induzida pelo vírus da hepatite B (VHB).
O tratamento com probióticos também foi associado a uma redução na amônia venosa. Além disso, os parâmetros da barreira da mucosa intestinal foram melhorados após o tratamento com probióticos, o que
pode ter contribuído para melhorar a cognição e a diminuição dos níveis de amônia.
7. Dhiman RK et al. 2014
Avaliar a eficácia de um preparado de probiótico na prevenção da recorrência de HE (desfecho primário) em pacientes
cirróticos.
Durante um período de 6 meses, a ingestão diária de VSL # 3 reduziu significativamente o risco
de hospitalização por HE, bem como Child-Turcotte-Pugh e modelo para escores de doença hepática
em estágio final, em pacientes com cirrose. 8. Lunia et al.
2014
Investigar a eficácia dos probióticos para a profilaxia
primária de HE.
Descobrimos que a incidência de HE evidente foi menor em pacientes tratados com probióticos em comparação com pacientes não tratados com probióticos. A lactulose
e os probióticos foram igualmente eficazes na profilaxia secundária de HE.
9. Sharma et al. 2014
Determinar a prevalência de MHE em pacientes com cirrose hepática e descobrir o efeito de
rifaximina, probióticos e l-aspartato de l-ornitina (LOLA) individualmente em reversão de
EHM comparando-o com grupo placebo.
Quando a resposta de três drogas foi comparada com a do grupo placebo, os escores pré e pós-tratamento do CFF foram estatisticamente significativos (P<0,05) para
LOLA, rifaximina e probióticos.
10. Ahmad Shawakhi et al. 2014 Avaliar a eficácia de um composto probiótico multistraína, sozinho e em combinação com lactulose, no
tratamento de MHE.
EHM melhorou significativamente após a medicação em todos os três grupos (Gp-Lactulose+probiótico(Lpr): -3,8 ± 3,9 para -1,6 ± 3,0; Gp lactulsose: -4,8 ± 4,1 para -1,6 ±
2,9; e Gp-Probiótico(pr): -4,9 ± 3,7 para - 2,1 ± 2,5, P <0,001). Após oito semanas de seguimento, a melhora foi mantida em Gp-LPr e Gp-Pr, mas houve deterioração naqueles que não receberam probióticos. Fonte: Dados extraídos dos bancos eletrônicos: PUBMED, Lilacs, Scorpus e Scielo.
Com base nos estudos observados, apesar de alguns vieses nas análises, observou-se uma melhora significativa na recuperação, efeitos adversos (encefalopatia) e qualidade de vida no tratamento à base de probióticos quando comparado ao uso de placebos ou à ausência de tratamento. Além disso, a concentração de amônia plasmática foi menor em pacientes tratados com probióticos em comparação
com os pacientes que fizeram uso de lactulose (Quadro 1 e 2).
O uso de curto prazo não produziu melhoria notável nos vários parâmetros avaliados em pacientes com EHM, mesmo quando comparados com
placebo11. Outro estudo também revelou que,
embora lactulose e probióticos foram eficazes no tratamento de ECH, enquanto os probióticos tiveram
efeito a longo prazo, a lactulose não apresentou essa resposta10.
No estudo de revisão sistemática, baseado em 14 estudos anteriores, o uso de probióticos reduziu taxas de internação (OR: 0,53, 95% CI: 0,33 -0,86, P = 0,01) e diminuição da encefalopatia hepática evidente (OR: 0,40, IC 95%: 0,26-0,60, P <0,0001). No entanto, quando comparados à lactulose, os probióticos não
obteve diferença significativa na melhora do EHM12.
Corroborando com o estudo acima, através de uma pesquisa prospectiva randomizado e controlado no período de janeiro de 2012 a março de 2013, em pacientes com cirrose sem HE evidente (idade 48,6 ± 11,1 anos; 96 homens e 64 mulheres), identificou uma diminuição dos níveis de amônia arterial, após administração de probióticos por intervalo mínimo de três meses8.
D i s c u s s ã o
Alteração da flora intestinal com probiótico ou prebiótico, como a fibra fermentável tem sido associada à melhoria na encefalopatia hepática em estudos piloto. A terapia inibi a síntese da interleucina pró inflamatória IL6 e IL18 em células estreladas efetoras, através da alternância de receptores tool-like presente em células parenquimatosas e não parenquimatosas hepáticas. Também atuam promove diminuição das concentrações de amônia no sangue,
possivelmente na permeabilidade intestinal,
promovendo a translocação patogênica, reduzindo a inflamação sistêmica, bem como a síntese de fator de necrose tumoral e α, interleucina 1β13,14.
Os repositores de flora favorece a redução amônica sérica que atua sobre endotoxemia, na reversão de EHM, e encontrou melhora no teste neuropsicológico após o tratamento15,16,17. De forma
que as interações probióticas e prebióticas aos ácidos graxos de cadeia curta melhoram a saúde neurológica (desenvolvimento de células cerebrais, comunicação celular, regulação da síntese de citocinas, manutenção
da homeostase neurológica) 18.
Diante dos efeitos adversos, dados recentes referem que a suplementação por probiótico não foi observado um dano considerável que necessita a
descontinuidade da terapia8.
C o n c l u s ã o
Com base nos estudos avaliados, é possível concluir que o uso de probióticos diminui a concentração plasmática de amônia e tem efeito significativo na recuperação e diminuição da
sintomatologia, podendo ser dessa forma,
considerada uma importante alternativa terapêutica para EH.
R e f e r ê n c i a s
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