UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA CENTRO DE CIÊNCIAS FÍSICAS E MATEMÁTICAS
DEPARTAMENTO DE QUÍMICA
APLICAÇÃO DO ÉSTER DE HANTZSCH EM FOTORREDUÇÕES DE SUBSTRATOS ORGÂNICOS
BÁRBARA MAGNUS
Florianópolis Dezembro/2019
Bárbara Magnus
APLICAÇÃO DO ÉSTER DE HANTZSCH EM FOTORREDUÇÕES DE SUBSTRATOS ORGÂNICOS
Projeto de Estágio Supervisionado II (QMC 5512) efetuado no Laboratório de Catálise e Fenômenos Interfaciais, sob orientação do Prof. Dr. Ricardo F. Affeldt e apresentado ao Departamento de Química da Universidade Federal de Santa Catarina
__________________
OrientadorFlorianópolis Dezembro/2019
Agradecimentos
A meu irmão, Cícero por ter insistido para eu fazer uma graduação e sair da minha cidade e sempre me incentivar a continuar no curso, mesmo quando eu estava no meu limite e não queria mais.
Aos meus amigos que eu conheci na Química, em especial à Bea, por ser tão teimosa igual eu e me fazer sentir falta dela até hoje; ao Maicon por ser tão insuportável e me mandar aúdios da aula dele às 7:30, mesmo sabendo que eu odeio receber áudio; à Ju, por me aturar até hoje; à Anne, por ser tão viajona; à Bruna, por tentar estar sempre que possível presente; à Gre, que foi o presente que a Bruna me deu, por incentivar nós a não desistirmos, dar conselhos, falar besteira e beber; ao Ricardo por conseguir me tirar do sério sempre e ser parceiro; e a todos os churrascos que uniu esse grupo ♥ .
Ao Cleiton, por ser retardado o suficiente e mesmo assim me ajudar em muitas de reações. Além de ter me feito parcelar em 3x o whisky dele, o qual tive que pagar porque não passei em Física 3. Ao Roberth, por me ouvir em muitos momentos e me dar conselhos. Ao Bernardo pela parceria. Ao Daniel, por me falar em todas manhãs de monitoria que eu tenho muita raiva no meu coração; e à Andressa, por me ouvir reclamar sempre. À Sara, por me fazer acreditar em muitas coisas e tentar me ajudar a passar por alguns momentos díficeis.
Às pessoas especiais que conheci na UFSC, entre elas a Roberta e a Laís, e a todos que participaram de alguma forma da minha vida acadêmica. À Profª Maria da Graça por todo o conhecimento que me passou e pelo apoio em alguns momentos. Ao Prof. Ricardo Affeldt pela orientação e compreensão em alguns momentos.
À UFSC, ao Departamento de Química, Central de Análises, Capes e Cnpq por possibilitarem a realização deste trabalho.
Sumário
1. INTRODUÇÃO ... 10 2. REVISÃO DA LITERATURA... 11 2.1. Compostos nitrogenados ... 11 2.1.1. Aminas ... 11 2.1.2. Aminação redutiva ... 11 2.2. Chalconas ... 13 2.2.1. Reações de Redução ... 13 2.3. Éster de Hantzsch ... 15 3. OBJETIVOS ... 20 3.1. Objetivos específicos ... 20 4. MATERIAIS E MÉTODOS ... 21 4.1. Materiais e reagentes ... 214.2. Síntese do éster de Hantzsch ... 22
4.3. Síntese da imina ... 22
4.4. Reação de Fotorredução a partir de iminas ... 23
4.5. Reação de Fotorredução a partir de chalcona ... 23
4.6. Medidas de cinéticas ... 24
4.7. Identificação de produtos através de técnicas espectroscópicas ... 25
4.8. Segurança no laboratório ... 26
5. RESULTADOS E DISCUSSÕES ... 27
5.1. Síntese do éster de Hantzsch ... 27
5.2. Reação síntese de aminas ... 28
5.3. Reação de Fotorredução a partir de iminas ... 29
5.4. Reação de Fotorredução a partir de chalcona na presença de HEH ... 31
5.5. Medidas cinéticas ... 34
6. CONCLUSÃO ... 39
7. PERSPECTIVAS ... 39
LISTA DE FIGURAS Figura 1. Estrutura molecular da chalcona.
Figura 2. Mecanismo de aldeído biológico e reduções de cetonas pela coenzima NADH. Figura 3. 1,4-dihidropiridinas comercializadas como fármacos.
Figura 4. Diferença do NAD+ e NADH na adição do íon hidreto no anel da molécula de nicotidinamida. A absorção de luz por NADH causa mudança na deslocalização da carga (exposto em azul).
Figura 5. Diagrama de Jablonski simplificado.
Figura 6. Espectro de emissão de quatro diferentes lâmpadas no visível usada como fonte de energia.
Figura 7. Esquema de montagem do fotorreator.
Figura 8. Espectrofotômetro de UV-Vis Cary HP adaptado.
Figura 9. Cromatograma obtido por GC-MS para a análise da imina.
Figura 10. Cromatograma realizado para a fotorreação de imina na presença de HEH, utilizando EtOH na reação e na análise CHCl3.
Figura 11. Espectro de RMN 1H para a fotorredução da chalcona [CDCl3, 400MHz]
Figura 12. Espectro de RMN 13C para a fotorredução da chalcona [CDCl3, 400MHz]
Figura 13. Espectro de Infravermelho para a reação de redução com NaBH4.
Figura 14. Gráfico de absorbância vs. Comprimento de onda para a fotorreação na presença de HEH e chalcona, acompanhada por UV-Vis. O gráfico (a) mostra o comportamento chalcona e (b) o HEH na presença de i-PrOH.
Figura 15. Espectro de varredura da chalcona em solução de i-PrOH. Figura 16. Espectro de varredura do HEH em solução de i-PrOH.
LISTA DE ESQUEMAS Esquema 1. Reação de aminação redutiva.
Esquema 2. Redução enzimática do glutamato. Esquema 3. Redução de chalcona com NaBH4.
Esquema 4. Redução de chalcona com Saccharomyces cerevisiae em sistema bifásico. Esquema 5. Síntese multicomponente do éster de Hantzsch.
Esquema 6. Fotorredução de α-Halocetonas.
Esquema 7. Desbromação para formação de alcenos. Esquema 8. Síntese do éster de Hantzsch.
Esquema 9. Síntese de iminas por ultrassom.
Esquema 10. Fotorredução de imina na presença de HEH. Esquema 11. Fotorredução de chalcona na presença de HEH. Esquema 12. Etapas de síntese do éster de Hantzsch.
Esquema 13. Síntese de iminas por ultrassom.
Esquema 14. Fotorredução de imina na presença de HEH. Esquema 15. Rredução de chalcona com NaBH4.
Esquema 16. Isomerismo cis-trans da chalcona.
Esquema 17. Mecanismo proposto para a fotoproteção do HEH em solução de i-PrOH. Esquema 18. Mecanismo proposto para fotoxidação de HEH em solução de CHCl3.
LISTA DE TABELAS
Tabela 1. Linha do tempo das principais reações multicomponentes. Tabela 2. Otimização da síntese do HEH catalisada com maghemita. Tabela 3. Investigação das condições reacionais.
LISTA DE ABREVIATURAS CCD - Cromatografia em Camada Delgada
DHP- Dihidropiridina DMF- Dimetilformamida EtOH - Etanol
GC-MS - Cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas HEH- Éster de Hantzsch
IV - Infravermelho i-PrOH - Isopropanol
LaCFI- Laboratório de Catálise e Fenômenos Interfaciais MeOH - Metanol
NADH - Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo
RMN-1H - Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio RMN-13C- Ressonância Magnética Nuclear de Carbono-13
RESUMO
A utilização de catalisadores na síntese orgânica tem sido relacionada a problemas de toxicidade e alto custo, portanto, novas alternativas catalíticas estão sendo exploradas, como por exemplo a fotocatálise e uso de catalisadores biológicos, como enzimas. O presente trabalho reporta
reações de fotorreduções a partir do éster de Hantzsch (HEH) e dois compostos com grupos funcionais diferentes, mas com grande aplicação biológica. Se sabe que o HEH é um doador de hidreto e um bom agente redutor, características similares ao seu análogo Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo (NADH). Para a realização da fotorreação, foi necessário realizar a síntese de dois reagentes, sendo eles a Imina e o HEH. Na síntese dessas reações, se buscou alternativas mais verdes. As reações de fotorredução passaram por testes de solvente e luz, com a finalidade de se estudar as melhores condições. Com o objetivo de validar alguns dados encontrados se realizou uma cinética com luz LED acoplada ao espectrofotômetro para irradiar a reação. A partir da cinética e por análises em espectros de IV, RMN de 1H e 13C e
cromatogramas feitos por GC-MS, foram realizados os estudos das reações e caracterização dos substratos.
10 1. INTRODUÇÃO
Atualmente vem se desenvolvendo sínteses alternativas (mais brandas e mais verdes), por conta de questões ambientais. Neste cenário mais sustentável, a síntese de aminas vem sendo reportada em condições sem solventes e a temperatura ambiente, com o uso de micro-ondas, ultrassom e luz como fonte de energia. Por ter grande aplicação pelas suas excelentes propriedades, a otimização da técnica de síntese é um dos focos desse trabalho.
Neste contexto, o uso de agentes redutores sem a presença de metal é um processo importante e um objetivo de pesquisa. Pelo fato de alguns metais serem tóxicos, caros ou até a baixa seletividade e baixo rendimento, se torna desvantajoso seu uso. Em compensação, o uso de reações biológicas de oxirredução, é um método de baixo custo e fácil de obtenção. A partir disso, aparentou-se desejável estudar um pouco mais das reações de dihidropiridinas, molécula análoga ao NADH, no sentido de obter conhecimento na fotoquímica de seus derivados.
O uso de luz como fonte de energia em reações torna-se além de uma técnica mais sustentável, uma ferramenta considerada versátil e sensível. A implementação é ainda uma perspectiva de mudança na físico-orgânica pelas propriedades emissivas de pequenas moléculas orgânicas, levando à um grande avanço na área.
11 2. REVISÃO DA LITERATURA
2.1. Compostos nitrogenados
2.1.1. Aminas
As aminas são uma classe de substâncias orgânicas derivadas da amônia, em que o átomo de nitrogênio apresenta um ou mais substituintes. O interesse no estudo de compostos nitrogenados é consequência da abundância no universo biológico. Aminas secundárias opticamente ativas tem aplicação em síntese orgânica assimétrica como auxiliares quirais ou catalisadores. Os heterociclos são uma classe importante e muito abrangente por possuir metade de suas substâncias conhecidas, exemplos de substâncias são drogas, a maioria das vitaminas e muitos produtos naturais. 1,2
Os aminoácidos são exemplos desse grupo fundamental de biomoléculas a partir da qual as proteínas são preparadas, e as bases nitrogenados que constituem os ácidos nucleicos. Aminoácidos quirais são moléculas muito importantes e encontradas no sistema biológico. Aminoácidos são também usados em grande escala na academia, na farmácia, biotecnologia e indústrias químicas.3,4
2.1.2. Aminação redutiva
Iminas são substâncias orgânicas que possuem uma ligação dupla entre carbono e nitrogênio. O orbital molecular da imina é semelhante ao da carbonila, o que confere a ela reatividade e participação em inúmeras transformações orgânicas, como em reduções envolvendo a adição de hidreto.
Uma das metodologias existentes para a obtenção de aminas substituídas é a reação de aminação redutiva. Essa reação consiste na condensação entre um aldeído e uma amina primária para a formação de uma imina, que é posteriormente reduzida levando a uma amina, conforme ilustrado no Esquema 1.
12 Nesse contexto, iminas surgem como materiais de partida de fácil preparação para a obtenção de aminas e são importantes intermediários na síntese de compostos N-heterocíclicos. Nas últimas décadas, vem se aperfeiçoando os métodos sintéticos a fim de se obter processos sustentáveis. A síntese de iminas é um exemplo notável de otimização de técnica, pois estão sendo reportadas em condições sem solventes, com fontes de energia alternativa como micro-ondas ou ultrassom, entre outras técnicas.5
Métodos iniciais para a reação de aminação redutiva usavam borano ativo, níquel Raney ou compostos com estanho. Devido a pobre estabilidade e pelas grandes questões ambientais, foram implementadas novas técnicas utilizando metais de transição como sistemas catalíticos homogêneos.6
A aminação redutiva de aldeídos e cetonas, originalmente reportada por Schiff, é um método adequado para a preparação de aminas secundárias e terciárias devido à simples produção e aplicação. No geral, o processo envolve a formação de imina ou imínio intermediário pela condensação de aldeídos ou cetonas com aminas, seguido de uma redução in situ para a alquilamina.
Como agente redutor, vários derivados de borohidreto eram utilizados. Por sua vez, moléculas orgânicas pequenas como ésteres de Hantzsch (HEH) têm sido muito usados em aminação redutiva. As reações de HEH são fáceis de manusear e são reagentes redutivos seguros em transformações orgânicas. Porém, para a aminação redutiva por HEH é necessário um ácido de Lewis, tiouréia e um catalisador. 6.7
Além das aplicações sintéticas mencionadas acima, as reações de aminação redutiva em meio biológico são responsáveis por uma série de processos, dentre eles a redução enzimática que ocorre no ciclo de Krebs para a biossíntese de aminoácidos, como exemplificado no Esquema 2, para a obtenção do glutamato, um aminoácido essencial, partindo de uma substância carbonilada.
13 2.2. Chalconas
As chalconas são sistemas carbonílicos α,β- insaturados ligados a dois anéis aromáticos. Sua fórmula molecular é 1,3-diaril-2-propen-1-ona, possui dois isômeros, cis (Z) e trans (E), que são reportados sobre a carbonila α,β- insaturada (enona), conforme ilustrado na figura 1. São compostos de ocorrência natural encontrados em diversos vegetais, frutas, chás e outras plantas. 8,9,10
Figura 1. Estrutura molecular da chalcona.
A estrutura π-conjugada deste grupo de moléculas favorece a deslocalização da distribuição de carga eletrônica, garantindo assim, efeitos ópticos com considerável magnitude. A partir da análise de simetria e planaridade de sua forma estrutural, é possível prever se um determinado derivado irá apresentar fluorescência.11
As chalconas pertencem a uma ampla classe de compostos orgânicos sintéticos que apresentam propriedades farmacológicas e uma grande variedade de aplicações na área medicinal, incluindo tratamento de câncer, diabetes e inflamações. Estão presentes em uma gama imensa de vegetais, pois são considerados precursores de flavonóides e isoflavonóides e, em plantas, servem como mecanismo de defesa para combater ou neutralizar espécies de oxigênio reativo para sobreviver e previnir danos moleculares e danos por microorganismos, insetos e animais.8,11
2.2.1. Reações de Redução
Há diversas reações para redução de compostos orgânicos disponíveis, como reações de redução de aldeídos e cetonas que são reduzidas para formar álcoois primários e secundários. Agentes redutores, tais como o LiAlH4 e NaBH4, são os mais utilizados em laboratórios de
14 orgânica para reações de reduções de grupos funcionais. O LiAlH4 é um agente redutor
extremamente poderoso, capaz de reduzir praticamente todos os grupos funcionais orgânicos. Consequentemente, é bastante difícil de aplicar este reagente para a redução seletiva de moléculas multifuncionais. Contudo, o NaBH4 é um agente redutor relativamente brando e
utilizado principalmente para a redução de grupos funcionais reativos em solventes próticos. Por consequência, a taxa de redução às vezes é baixa, assim como a quimiosseletividade.12 As reações com NaBH4 vem sendootimizadas em razão de tempo e temperaturas e apresentam
bons rendimentos. A reação abaixo, Esquema 3, ilustra o emprego de NaBH4 como agente
redutor quimiosseletivo para a obtenção de um álcool secundário utilizando uma chalcona como material de partida.
Esquema 3. Redução de chalcona com NaBH4.13
Nos organismos vivos, as reduções de aldeídos e cetonas são executadas pelas coenzimas NADH ou NADPH. Embora esses “reagentes” biológicos sejam estruturalmente muito mais complexos que o LiAlH4 e NaBH4, os mecanismos das reações em laboratório e
biológica são similares. A coenzima age como doador de hidreto e o ânion intermediário é então protonado pelo ácido, conforme ilustrado na Figura 3.12
15 A partir de estudos de reduções por enzimas em meio biológico, foram desenvolvidas técnicas de imobilização de enzimas e/ou microorganismos visando minimizar os efeitos causados pelo seu uso em ambientes adversos, tais como solventes orgânicos, variações no pH e/ou altas temperaturas e, ao mesmo tempo, melhorar as propriedades das enzimas como a seletividade e especificidade.14 O esquema 4 ilustra uma redução de uma chalcona utilizando
uma enzima proveniente de um microorganismo, no qual, diferentemente do resultado obtido com NaBH4, a redução quimiosseletiva se dá apenas na ligação dupla.
Esquema 4. Redução de chalcona com Saccharomyces cerevisiae em sistema bifásico.15
2.3. Éster de Hantzsch
A química verde tem atraído uma atenção considerável nas últimas décadas pelo tratamento das questões que se referem a problemas ambientais, a propriedades biológicas e farmacológicas. Neste contexto, desde a década de 50, as reações multicomponentes são vistas na literatura, mas a exploração das mesmas foram a partir da década de 80, devido à falta de interesse comercial em relação a seus produtos de síntese, conforme exposto na Tabela 1.16,17
16
Fonte: CABRERA, 2018.
A síntese do éster de Hantzsch (HEH) é uma antigo achado (1882), que se destacou em 1980 com a descoberta que os produtos da reação com aldeídos aromáticos são agentes bloqueadores dos canais de cálcio e, portanto, drogas valiosas para doenças do cardiovasculares e efeitos úteis na angina e hipertensão arterial, exemplos de compostos 1,4-dihidropiridina com diferentes substituintes disponilizados na indústria farmaceútica são representados na Figura 3.
17 A reação é simples, realizada por uma mistura de componentes. Qualquer aldeído pode ser usado e os rendimentos de dihidropiridinas normalmente são bons. Reações para obtenção do HEH, Esquema 5, mostram eficiência na presença de ácido de Lewis, usado como catalisador.19
Esquema 5. Síntese multicomponente do éster de Hantzsch.16
Há muito tempo é conhecida a aminação redutiva in vivo. Apesar da estrutura da 1,4-dihidropiridina ser análoga ao NADH, seu papel como redutor tem sido pouco relatado em comparação aos outros análogos do NADH. A semelhança estrutural da 1,4-dihidropiridina com o NADH confere aplicações semelhantes como eficientes agentes doadores de hidrogênio em reações organocatalisadas.16,20,21
O HEH é um importante doador de hidreto orgânico e vem sendo explorado como redutor em várias reações de reduções catalisadas e não catalisadas. Em reações fotoinduzidas, é usado como um quencher redutor. Há muitas pesquisas com a utilização de luz como fonte de energia em reações, sendo a desalogenação um tipo de reação (Esquemas 6 e 7). Uma vez que os grupos funcionais comumente encontrados em moléculas orgânicas não absorvem luz visível, estas reações requerem um fotocatalisador.22,23
Esquema 6. Fotorredução de α-Halocetonas.22
18 As 1,4-dihidropiridinas, estrutura base do HEH, são consideradas interessantes para estudo por suas altas propriedades em aplicações farmacêuticas, conforme exposto na Figura 3, além da fotorreatividade. A fotoquímica desses compostos está sendo investigadas a fundo pela alta instabilidade de seus derivados, que são usados como drogas cardíacas. No corpo humano, por exemplo, tem sido observado que estes compostos geralmente são oxidados para seus correspondentes derivados de piridina que se tornam inativos biologicamente. A mesma tem sido empregada como intermediário para uma ampla variedade de compostos tais como produtos naturais, bloqueadores dos canais de cálcio e modelos de NADH.24,25 Na Figura 4 é mostrado a diferença do NAD+ e NADH na adição do íon hidreto no anel da molécula de nicotidinamida.
Figura 4. Diferença do NAD+ e NADH na adição do íon hidreto no anel da molécula de nicotidinamida. A
absorção de luz por NADH causa mudança na deslocalização da carga (exposto em azul).26
Moléculas conjugadas são capazes de absorver radiação proveniente de uma fonte externa, como o sol, e perder esta energia sob várias formas. A fluorescência é um dos vários processos fotofísicos que ocorrem a partir da desativação de uma espécie fundamental, quando esta não é capaz de dissipar energia absorvida de forma não radiativa. No diagrama de Jablonski simplificado (Figura 5) são ilustradas alguns desses caminhos.16
19
Figura 5. Diagrama de Jablonski simplificado.28
As transições eletrônicas são verticais dentro de sistemas de mesma multiplicidade. Os processos de decaimento ou desativação que ocorrem após a absorção de fóton são classificados como não radiativos (relaxação, conversão interna (IC), cruzamento entre sistemas (ISC)) e radiativos (fluorescência e fosforescência). Diferentemente da fosforescência, a fluorescência é um processo permitido por spin no qual o estado singlete eletronicamente excitado (S1) decai
ao estado fundamental singlete (S0). Na fosforescência a espécie excitada que retorna do estado
fundamental singlete (S0) é uma espécie triplete (T1) , caracterizando uma transição proibida
por spin. A diferença entre espécies singlete e triplete reside no fato de que as espécies singletes apresentam elétrons com mesma multiplicidade, o que justifica a rapidez do processo de emissão de fluorescência.16
Um quimiossensor fluorescente é um sistema molecular para qual as propriedades físico-químicas mudam com a interação química, produz fluorescência, ou ainda, um complexo supramolecular com capacidade de sinalizar presença de matéria. Devido à alta seletividade e sensibilidade junto ao avanço temporal, se tornou possível utilizar quimiossensores fluorescentes como uma ferramenta para análises de espécies. A variedade de quimiossensores fluorescentes com base de Schiff tem sido desenvolvidas e tem sido confirmada que a restrição da isomerização é responsável pelo mecanismo de detecção.28 Além disso, é importante salientar que as dihidropiridinas também são compostos fluorescentes, podendo ser exploradas no monitoramento de reações nas quais participam como agentes redutores, por exemplo, uma vez que suas espécies reduzida e oxidada possuem diferentes espectros de absorção e emissão.
20 3. OBJETIVOS
O presente trabalho tem com objetivo geral avaliar fotorreduções em iminas e chalcona na presença de éster de Hantzsch.
3.1. Objetivos específicos
• Realizar a síntese de iminas e do éster de Hantzsch;
• Acompanhar a reação de fotorredução com a finalidade de investigar parâmetros (i) solvente, (ii) tempo, (iii) tipo de luz;
• Identificar os produtos da reação utilizando técnicas espectroscópicas de UV-Vis, RMN, GC-MS;
• Obtenção dos álcoois, que serão usados como padrões através da redução das carbonilas com borohidreto de sódio (NaBH4) e caracterização por RMN de 1H, IV e pureza por
CCD;
21 4. MATERIAIS E MÉTODOS
4.1. Materiais e reagentes
As lâmpadas utilizadas foram fluorescente branca, UVA e o LED azul. Este último foi o mais empregado nas reações por apresentar compatibilidade na região de absorção do substrato e por fatores como temperatura e solvente. Se utilizou uma ampla variedade de solventes, descritos nas Tabelas 2 e 3. A figura 6, apresenta as faixas do espectro de emissão dos diferentes tipos de lâmpada. Lâmpadas halógenas comuns abrangem uma grande área do espectro, entretanto, geram muito calor por cobrir também a faixa do infravermelho (>700 nm), sendo estas não adequadas para este trabalho. A utilização do LED azul se deu pela estreita faixa de emissão em torno de 450 nm, comprimento de onda no qual a maior parte dos reagentes utilizados apresenta absorção. Alem disso, a lâmpada fluorescente branca foi também utilizada por abranger toda a região do visível.
Figura 6. Espectro de emissão de quatro diferentes lâmpadas no visível, usadas como fonte de energia. (KÖNIG, 2017)1
22 A chalcona usada nas reações foi doada pela Profª Dra Maria da Graça Nascimento, a mesma foi sintetizada pelo seu grupo de pesquisa.
4.2. Síntese do éster de Hantzsch
A síntese do HEH se fez de forma catalisada e não catalisada. Na catalisada (Esquema 8) se usou 0,5 mmol de maghemita, 2 mmol de acetoacetato de etila, 1 mmol de formaldeído e 4 mmol de acetato de amônio. Os mesmos ficaram sob agitação e aquecimento, em uma temperatura de 70°C por 1 hora. O sólido foi dissolvido em AcOEt, sob agitação, logo após foi removido o catalisador com imã e em seguida rotaevaporado o solvente. O produto foi deixado em repouso por algumas horas para secar e em uma das sínteses se notou a presença de ácido acético e se fez necessário uma extração com H2O/AcOEt. Após a extração, se evaporou o
solvente, obtendo assim o produto.
Esquema 8. Síntese do éster de Hantzsch.
Na síntese não catalisada se usou as mesmas proporções de reagentes. Os mesmos ficaram sob agitação e aquecimento, em uma temperatura de 70°C por 1 hora. Após esta etapa, o sistema foi resfriado a temperatura ambiente, e em seguida o sólido foi filtrado a vácuo, lavado com água e logo após EtOH gelado.
4.3. Síntese da imina
A partir de 3 mmol de aldeído e etoxianilina, 900 mg de sílica em 5 ml de etanol e irradiada com ultrassom (Esquema 9) em banho com água deionizada a temperatura ambiente. A sonificação foi executada no Ultrasom Qsonica, na frequência de 20 Hz, com 100% de amplitude e pulso 50:10 em um tempo de 10 minutos. Após o término da reação, a mistura foi filtrada para a remoção da sílica e em seguida rotaevaporada, o produto foi deixado em repouso por algumas horas até a formação de cristais. Os cristais foram “lavados” com hexano e
23 deixados para secar em alto vácuo. Em seguida, foram realizadas análises por CCD, GC-MS e RMN.
Esquema 9. Síntese de iminas por ultrassom. (Adaptado: GUZEN et al., 2007).
Os espectros de GC-MS e de RMN encontram-se em Anexo. Os dados espectrocópicos são apresentados a seguir.
N-Benzilideno-4-etoxianilina
RMN 1H: δ 8,48 (s, 1H, CH), 7,18 (d, 2H, Ar), 7,47 - 6,91 (m, Ar) 4,05 (q, 5H, OEt)
MS (m/z.%): 225,10 (M+ , 60,40), 197,10 (M+ , 23,83), 90,03 (M+ , 4,77), 77,04 (M+ , 3,07)
4.4. Reação de Fotorredução a partir de iminas
A reação foi realizada com 1 mmol de HEH e imina e uma porção de 2 ml de solvente. A mistura reacional foi adicionada ao reator, sob luz e agitação, por 24 horas, conforme Esquema 10. Por fim, a mistura foi rotevaporada e em seguida foram realizadas análises por CCD, GC-MS. O Esquema 10 ilustra a reação utilizada.
Esquema 10. Fotorredução de Imina na presença de HEH.
4.5. Reação de Fotorredução a partir de chalcona
A reação foi realizada com 1mmol de HEH e chalcona e uma porção de 2ml de solvente. A mistura reacional foi adicionada ao reator, sob luz e agitação por 24 horas, , conforme a
24 Figura 7, sendo retroevaporada em seguida. Por fim, da reação a mistura foi rotevaporada e em seguida foram realizada análises por GC-MS e RMN. O Esquema 11 ilustra a reação utilizada.
Esquema 11.Fotorredução de chalcona na presença de HEH.
Figura 7. Esquema de montagem do fotorreator.
4.6. Medidas de cinéticas
As soluções para as medidas cinética foram feitas a partir de uma concentração 0,1 mMolL-1 de HEH e 0,1 mMolL-1 de chalcona para um volume de 5 mL de isopropanol. Para
todas as medidas, foram utilizadas cubetas de quartzo termostatizadas com capacidade de 2,0 mL e 1,0 cm de caminho óptico.
As leituras de absorção do HEH e da chalcona foram realizadas com uma cubeta de quartzo com duas faces polidas. Já para a medida da reação com irradiação de luz, se usou cubetas de quatro lados de quartzo.
As medidas cinéticas foram realizadas em um espectrofotômetro de UV-Vis Cary HP adaptado com LEDs azuis para a irradiação da solução em cubeta de quartzo, conforme ilustrado na figura 8. O espectrofotômetro é acoplado a um computador contendo software de sistemas de aquisição e tratamentos de dados Origin Pro 9.
25
Figura 8. Espectrofotômetro de UV-Vis Cary HP adaptado. (GHOSH; SLANINA; KÖNIG, 2015).2
4.7. Identificação de produtos através de técnicas espectroscópicas
Os experimentos de identificação foram realizados através da coleta dos espectros de Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio e carbono-13 nos espectrômetros Bruker AC 200 e DX 400 MHz, disponibilizados na Central de Análises da Universidade Federal de Santa Catarina. As análises foram realizadas com soluções em solventes deuterados (CDCl3) das
reações brutas ou dos produtos purificados, sendo o sinal do tetrametilsilano utilizado como calibração do espectro em 0,00 ppm e os demais sinais expressos como simpletos (s), dupleto (d), tripleto (t) ou multipleto (m).
O cromatógrafo a gás acoplado a um espectrômetro de massas (GCMS Agilent) foi disponibilizado em parceria com o LabEC, sob a supervisão do Prof. Gutavo Micke. Os parâmetros utilizados foram coluna HP5 (apolar), mantida incialmente a 60ºC por 4 minutos, seguido de aquecimento de 30º/min até 280ºC com fluxo de gás de arraste de 1mL/min. As amostras dos brutos de reação foram preparadas na faixa de ppm em vials de 1,0 mL contendo acetonitrila grau espectroscópico. Os espectrofotômetros de UV (Varian Cary e HP) disponibilizados pelo LaCFI foram utilizados para a obtenção dos espectros de absorção na região do UV-visível dos reagentes e produtos em diferentes solventes com concentração na faixa de 10-3 M
26 4.8. Segurança no laboratório
Para a realização do projeto, é feito primeiramente uma capacitação com o aluno para manusear de forma adequada e segura os equipamentos presentes no laboratório e solventes com a finalidade de prevenir acidentes. Os resíduos são separados em três categorias: aquosos, clorados e não clorados, alguns resíduos foram neutralizados. Os materias descartáveis (eppendorfs e luvas que não foram mais utilizadas) são depositadas em caixas de papelão para futuro descarte por terceiros.
27 5. RESULTADOS E DISCUSSÕES
5.1. Síntese do éster de Hantzsch
O HEH sintetizado apresentou coloração amarelo-esverdeado e possui fluorescência em 230 e 375 nm , logo a sua detecção é fácil com o uso de luz UV (254 nm). O Esquema 12 baixo mostra as etapas da reação multicomponente para a obtenção dos intermediários de reação e posterior ciclização ao Éster de Hantzsch.
Esquema 12. Etapas da síntese do éster de Hantzsch.19
Etapa 1. Reação aldol entre o aldeído e o ceto-éster.
Etapa 2. Adição de Michael à enona, em seguida a adição e amônia à cetona e ciclização da imina ou enamina para outra cetona.
Foi possível observar que os rendimentos variam quando não se utiliza um catalisador e quando a reação é catalisada pelo ácido de Lewis maghemita (Fe2O3), um material magnético
utilizado por ser de fácil recuperação do meio reacional pela aproximação de um ímã, além de ser passível de reutilização. Para uma reação não catalisada os rendimentos médios são de 14% e para uma reação catalisada, os rendimentos chegam a 85%, e mesmo com a reutilização do catalisador os rendimentos são satisfatórios. A Tabela 1, mostra a otimização da síntese do HEH com a reutilização do mesmo catalisador, uma alternativa mais verde para essa síntese.
28
Tabela 2. Otimização da síntese do HEH catalisada com maghemita.
Nº de reutilizações da Maghemita Rendimento (%)
1 85
2 51
3 15
5.2. Síntese de iminas
A imina sintetizada, N-Benzilideno-4-etoxianilina, se apresentou como um cristal incolor. Os redimentos obtidos foram bons (média de 70%) e os produtos obtidos sob condições brandas em curtos tempos reacionais. A fim de avaliar sua pureza, foi realizado CCD em Hexano:AcOEt (95:5), a qual apresentou apenas uma mancha, indicando assim sua pureza. Foi aferido o ponto de fusão em 66°C e comparado com o valor presente na literatura32, se
mostrando condizente.
Esquema 13. Síntese de iminas por ultrassom. (Adaptado: GUZEN et al., 2007).
A imina foi analisada por GC-MS e RMN-1H (400 MHz), como citado na parte experimental. Se pode observar no cromatograma (Figura 9), a alta pureza do produto em 12,8 minutos, sendo este confirmado pela espectrometria de massas, onde o pico em 225,1 m/z corresponde ao íon molecular [M+] e o pico base em 196,0 m/z ao fragmento com a perda da
etila [M+-29,0]. O pico em 77,0 m/z corresponde ao íon arênio, comum em compostos
aromáticos.
29 5.3. Reação de Fotorredução a partir de iminas na presença de HEH
As fotorreações inicialmente foram realizadas com diferentes tipos de luz, incluído também a luz UVB mais energética, a fim investigar as melhores condições a serem realizadas, conforme apresentado na Tabela 2.
Esquema 14. Fotorredução de imina na presença de HEH.
Tabela 3. Investigação das condições reacionais.
Tipo de luz solvente
led azul (400-600 nm) EtOH led azul (400-600 nm) CH3CN
30 Fluorescente branca CH3CN
Fluorescente branca EtOH
UVB (200-350 nm) EtOH
UVB (200-350 nm) CH3CN
As fotorreduções com iminas não apresentaram o produto esperado. Conforme exposto no cromatograma da Figura 10, há presença de HEH na sua forma oxidada em 11,3 minutos, corroborado pelo espectro de massas com íon molecular 251,1 m/z. Além do intenso sinal referente à imina de partida em 12,8 minutos, foi observado que algumas reações sofreram hidrólise, sendo o pico em 106 m/z que se caracteriza como o benzaldeído.
Figura 10. Cromatograma realizado para a fotorreação de imina na presença de HEH, utilizando EtOH na reação
e na análise CHCl3.
A utlização de luz branca se mostrou ineficiente para os métodos adotados, pois ocorria um superaquecimento em que o solvente evaporava e, por esta razão, a luz foi descartada por não se mostrar adequada para o estudo.
31 5.4. Reação de Fotorredução a partir de chalcona na presença de HEH
As reduções de chalcona na presença de HEH foram realizadas com luz LED azul (400-600 nm), pois é o comprimento de onda que mais se adapta para esses reagentes. Para a determinação do solvente mais adequado, se realizou inúmeros testes reacionais, de acordo com a Tabela 4.
Esquema 15. Fotorredução de chalcona na presença de HEH.
Tabela 4. Investigação das condições reacionais.
Solvente Conversão (%)
1 CH3CN -
2 EtOH 15
3 MeOH 4
4 Isopropanol 25
5 CH3CN (utilizado fotocatalisador Trióxido de Bismuto) -
6 CH3CN (utilizado fotocatalisador Eosina Y) -
7 CH3CN -
8 CHCl3 8
9 CHCl3/isopropanol 10
10 Isopropanol/ AcOH 10
A Tabela 4 apresenta valores de conversão, os mesmos foram obtidos de forma quantitativa pela razão de integrais de área de sinais do espectro de RMN 1H. É válido destacar que as análises foram feitas sem procedimentos de extração, apenas foi evaporado o solvente
32 para que assim a determinação relativa, na qual a razão molar de dois compostos (chalcona de partida, com sinal característico em 8,0 ppm e produto esperado com sinal em 6,7 ppm) conseguisse ser calculada. O espectro de RMN 1H para uma amostra bruta de reação contendo
indícios de formação de produto pode ser observada na figura 11. A sobreposição dos espectros da reação com o espectro da chalcona de partida se encontra em anexo.
Figura 11. Espectro de RMN 1H para a fotorredução da chalcona [CDCl
3, 400MHz].
A possibilidade de formação de produto se deu pela presença do dubleto em 6,7 ppm, referente ao hidrogênio 19 e o dubleto em 4,5 ppm referente ao hidrogênio 17, caso a redução ocorra seletivamente na carbonila e não na ligação dupla. O que se observa no espectro é que há uma grande porcentagem dos reagentes, a exemplo disso se observa em 8,6 ppm um sinal caracteristo de piridinas, que se refere ao HEH oxidado. Foi realizado RMN 13C para avaliar
melhor, pois se sabe que álcoois estão presentes na região de campo baixo entre 80-40 ppm. Na Figura 12, se observa em 61,41 um simpleto referente ao carbono do álcool.
33
Figura 12.Espectro de RMN 13C para a fotorredução da chalcona [CDCl3, 400MHz].
A fim de se obter um padrão, se realizou a redução da chalcona com NaBH4, utilizando
a metodologiapresente na literatura, conforme apresentado no Esquema 15 e a partir do produto obtido foram realizadas análises de IV, Figura 13, e RMN se encontra em Anexo. As análises feitas foram bem sucedidas, pois mostra a banda de álcool presente em 3300 cm-1 e os sinais de RMN encontradas coincidem com os valores presentes na literatura13. As análises na amostra chalcona com NaBH4 revelou que os sinais encontrados no espectro de RMN da reação de
fotorredução não coincidem e que os sinais presentes são de grupos funcionais presentes nos reagentes.
34
Figura 13. Espectro de Infravermelho para a reação de redução com NaBH4.
5.5. Medidas cinéticas
A partir dos dados obtidos por RMN, se fez necessário uma medida cinética da fotorredução para otimizar o tempo de reação e avaliar em quanto tempo o HEH se oxida na presença do solvente evidenciado como o melhor para a reação.
Figura 14. Gráfico de absorbância vs. Comprimento de onda para a fotorreação na presença de HEH e chalcona,
35 Sabendo que o comprimento de onda da lâmpada de LED azul é de 480nm, se fez necessário uma varredura para encontrar o melhor comprimento de onda. A cinética da chalcona mostrou que o produto apresentado no RMN 1H não se refere a redução a álcool, e sim ao isomerismo cis-trans que ocorre na reação na presença de luz.
O isomerismo cis-trans foi constatado pelo sinal em 6,67 ppm presente no RMN 1H, Figura 11. O valor presente na literatura para o isomêro cis32 da chalcona é de 6,64 ppm, próximo ao valor encontrado no espectro da Figura 11, e trans33 7,84 ppm. Assim, a partir dos espectros de RMN e pelo espectro de varredura, que mostra o quanto a chalcona variou em 300nm em uma solução de i-PrOH , Figura 15, constata-se a presença do isomerismo cis-trans. No esquema 16 é apresentado um equilíbrio entre os isômeros na presença de luz e do solvente i-PrOH.
36 Esquema 16. Isomerismo cis-trans da chalcona.
Figura 15. Espectro de varredura da Chalcona em solução de i-PrOH
37 Na cinética do HEH se notou que o solvente utilizado atuou como um fotoprotetor, de modo que o HEH não se oxidava, pois se nota que o HEH não varia muito nos comprimentos de onda de 230 e 375nm. Por essa razão se propôs um mecanismo de fotoproteção reversível via formação de par iônico-radicalar, Esquema 17, visto que não há na literatura. Existe na literatura um mecanismo de degradação rápida na presença de clorofórmio (CHCl3), como
apresentado no Esquema 18.
Esquema 17. Mecanismo proposto para a fotoproteção do HEH em solução de i-PrOH.
Esquema 18. Mecanismo proposto para fotoxidação de HEH em solução de CHCl3. (adaptado MEMARIAN; ABDOLI-SENEJANI, 2008)
38 De acordo com o mecanismo proposto, o estado excitado singlete ou triplete do HEH doa elétrons para o clorofórmio para a formação de PyH2.+ (onde PyH2.+ é a HEH radicalar) +
CHCl3. -. A eliminação de ambos os intermediários leva à formação de um par radicalar,
chamado de Hidropiridil (PyH.) e diclorometil (.CHCl). O hidrogênio é abstraído por .CHCl para a reação de formação de piridina e diclorometano.
Na presença de i-PrOH o efeito observado é o contrário, há um atraso na oxidação do HEH devido a formação de i-PrOH radicalar, um radical estabilizado localizado sobre o carbono terciário. Os resultados da fotoproteção do HEH em isopropanol, bem como da isomerização cis-trans da chalcona foram comprovados com a realização do mesmo experimento no espectrofotômetro com a irradiação de LEDs azuis para ambos os compostos em solução de isopropanol separadamente.
39 6. CONCLUSÃO
Neste projeto foi estudado fotorreduções de iminas e chalconas na presença do HEH. Os resultados obtidos não foram satisfatórios visto que a redução não aconteceu. Porém, durante todas as tentativas de aprimorar a reação, se descobriu que alguns solventes não são adequados para essa classe de reações, tais como clorofórmio, pois o HEH fotooxida muito rápido e isopropanol que fotoprotege. Em virtude da utilização de uma molécula fotoativa na reação se fez necessário um estudo de luz e solvente.
Nas sínteses dos reagentes se buscou alternativas mais verdes, visto que a reação principal já tem esse objetivo. A síntese de iminas demonstrou ser adequada para o uso, pois a sua síntese é simples e adequa-se ao contexto de química verde. Na síntese do HEH, se buscou um melhor rendimento, pois já era reportado na literatura que reações catalisadas de HEH tinham melhores rendimentos, logo se reutilizou a maghemita.
7. PERSPECTIVAS
A partir dos resultados, se faz necessário uma continuação do trabalho visto que fotorreações vem sendo cada vez mais estudadas. Alguns trabalhos usados como referências neste, usam um catalisador e luz nas reações de reduções, o que acaba desvalorizando a parte de fotocatálise, pois é uma ideia mais limpa quando tratamos como uma química verde. Portanto, otimizar reações como essa se torna viável.
40 8. REFERÊNCIAS
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1 ANEXO
Figura 17. Espectro de RMN 1H da N-Benzilideno-4-etoxianilina
2 Figura 19. Espectro de RMN 1H (CDCl
3, 200 MHz) do Éster de Hantzsch (HEH) oxidado.
Figura 20. Espectro de RMN 1H reação de redução com NaBH
3 Figura 21. Sobreposição de espectros de RMN 1H da Chalcona e da reação de fotorredução.
