TÍTULO: A INFLUÊNCIA DOS RETROVÍRUS ENDÓGENOS HUMANOS (HERVS) NA PATOGÊNESE DA ESCLEROSE MÚLTIPLA
TÍTULO:
CATEGORIA: CONCLUÍDO
CATEGORIA:
ÁREA: CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E SAÚDE
ÁREA:
SUBÁREA: BIOMEDICINA
SUBÁREA:
INSTITUIÇÃO: CENTRO UNIVERSITÁRIO DAS FACULDADES METROPOLITANAS UNIDAS
INSTITUIÇÃO:
AUTOR(ES): GABRIELA FONSECA SILVA
AUTOR(ES):
ORIENTADOR(ES): FELIPE SCASSI SALVADROR
ORIENTADOR(ES):
COLABORADOR(ES): KAREN TIAGO DOS SANTOS
1. Resumo:
Os retrovírus endógenos (ERVs) são sequências parciais ou totais de retrovírus exógenos, integrados ao genoma de seus hospedeiros através de infecções retrovirais ancestrais. Encontrados em todos os vertebrados, os ERVs foram integrados às células germinativas de seus hospedeiros, permitindo assim, sua transmissão vertical. Os ERVs são defeituosos geneticamente, e podem ser suprimidos pelo organismo de seus hospedeiros, ou expressos e replicados. Possuem material genético semelhante ao dos retrovírus exógenos, que permitem sua retrotranscrição. Um dos padrões de classificação dos ERVs é a inclusão de uma letra antes da sigla ERV, que indica a espécie em que foi identificado, sendo assim, os retrovírus endógenos humanos (HERVs), são ERVs identificados em humanos. Os HERVs compõem cerca de 8% do genoma humano, e causam consequências benéficas ou deletérias em seus hospedeiros. Uma das ações benéficas dos HERVs é a ação da sua glicoproteína Sincitina-1 na placenta humana, auxiliando na implantação do embrião. Em contrapartida, HERVs estão envolvidos em diversas doenças neurodegenerativas, como a Esclerose Múltipla. A Esclerose Múltipla é uma doença neurodegenerativa crônica de caráter inflamatório, caracterizada por desmielinização, danos axonais, e lesões multifocais, cuja etiologia é desconhecida. O presente trabalho tem como objetivo discorrer sobre a influência dos HERVs na patogênese da Esclerose Múltipla, e para tal foram utilizados materiais disponíveis em repositórios eletrônicos como PubMed e Scielo. É possível constatar que o HERV da família W é o principal envolvido na patogênese da EM, através de seus produtos MSRV e Sincitina-1 codificados, que ativam a resposta imune do hospedeiro, levando a autoimunidade. Palavras Chaves: Autoimunidade, Esclerose Múltipla, HERV, MSRV, Sincitina-1.
2. Introdução
Os retrovírus Endógenos Humanos (HERVs) compõem cerca de 8% do genoma humano, adquiridos através de infecções retrovirais em células gaméticas e herdados por padrão mendeliano. Grande parte dos HERVs são defeituosos, inativados por seleção negativa e mutações genéticas como deleções e códons de terminação, tendo
Os HERVS são classificados em famílias, sendo que o fator que determina esta classificação é a especificidade de seu RNA transportador, utilizado para transcrição reversa privilegiada. É adicionando o código de uma letra para o aminoácido
correspondente ao HERV (HERV-H, -T, -W, K, etc).3
A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença autoimune caracterizada pela intolerância do organismo a antígenos, com a consequente geração de auto-anticorpos. Os pacientes acometidos pela doença podem apresentar distúrbios motores, visuais e sensitivos. Há evidências sugestivas de que a doença tem um gene relacionado ao cromossomo X, o que faz com que a prevalência da patologia seja
mais comum em mulheres.4,5
Infecções causadas por vírus exógenos como Herpes Vírus Humano 6 e 7, Epstein-Barr e Varicela Zoster, agem como fatores ambientais na progressão da Esclerose Múltipla.1
3. Objetivo
O presente trabalho tem como objetivo descrever a importância dos HERVs na patogênese da Esclerose Múltipla, através de revisão bibliográfica. Devido a pequena quantidade de artigos que reúnam todas as informações sobre o tema, facilitando a comunidade científica, viemos por meio deste fazer esse compêndio de informações através da revisão bibliográfica desse tema.
4. Metodologia
Levantamento bibliográfico da literatura presente em repositórios eletrônicos nacionais e internacionais como Scielo e PubMed.
5. Desenvolvimento
5.1 Os Retrovírus Endógenos Humanos
Embora sejam encontrados em abundância no genoma de seus hospedeiros, os ERVs são inativos ou defeituosos funcionalmente, por mutações geradas em suas Regiões Abertas de Leitura (ORF – Open Reading Frame), e podem ser suprimidos pelo organismo hospedeiros através de processo que medeia o silenciamento do
Estes retrovírus endógenos possuem organização genética semelhante à dos retrovírus exógenos, com duas repetições terminais longas (LTRs), que sinalizam a codificação de quatro genes de base retroviral: Gag, Pro, Pol e Env. O gene Gag codifica as proteínas estruturais virais, Pro codifica a protease viral, Pol codifica a transcriptase reversa, a ribonuclease e a integrase, e Env codifica as proteínas de envelope viral.8,7,9
Os ERVs possuem também sinalização para poliadenilação do RNA, splicing, encapsidação do retrovírus e um sítio de ligação de primer (PBS), onde o tRNA se ligará para iniciar a retrotranscrição. Quando estes genes são transcritos, são
expostos ao hospedeiro.8,9
Os Retrovírus Endógenos Humanos (HERVs) foram descobertos a mais de 30 anos, e compõem cerca de 8% do genoma humano e estima-se que 31 famílias de HERVs foram integradas ao genoma humano durante a evolução, classificadas com seu pró-vírus de origem, como os Gama-retrovírus (famílias HERV-W, HERV-H, HERV-F, HERV-I, HERV-E), os Beta-retrovírus (HERV-K: HML-1 a 10) e os Spuma-retrovírus (HERV-S, HERV -L). Grupos de Gama e Beta-Spuma-retrovírus estão associados
com doenças neurológicas, como a Esclerose Múltipla.10,11
As consequências causadas pela sua expressão e ativação destes retrovírus podem ser neutras, positivas/benéficas ou negativas/deletérias, dependendo de cada HERV em particular, e seu local de integração, regulação de expressão de genes ou expressão e função de suas proteínas.10,12,13
Dentro das ações benéficas dos HERVs no ser humano encontramos: auxílio na implantação do embrião (glicoproteína Sincitina-1), variabilidade genética, splicing alternativo, imunossupressão materna para assegurar o enxerto fetal e proteção contra superinfecções de retrovírus exógenos. Já os efeitos deletérios estão associados a patologias, como doenças autoimunes, em razão de sua variabilidade e instabilidade genética.13
Embora os retrovírus endógenos não sejam reconhecidos geralmente como estruturas não próprias, eles podem induzir respostas imunes mediadas por células T, como nas doenças autoimunes, que podem ser resultado da ativação dos retrovírus pelo fenótipo da doença, pois os fatores de restrição do hospedeiro que normalmente
5.2 Esclerose Múltipla
A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença neurodegenerativa do sistema nervoso central (SNC), de caráter inflamatório, cuja etiologia é desconhecida, assim como a cura, que ainda não foi descoberta. A neurodegeneração é caracterizada por
desmielinização, danos axonais, além de ocasionar lesões multifocais.14
Os danos causados aos axônios podem ser assintomáticos inicialmente, silenciosos clinicamente, pois o SNC apresenta capacidade compensatória de sua atividade, porém essa capacidade se perde dentro de anos, não podendo mais compensar os danos axonais, causando incapacidade neurológica irreversível. Quando sintomático, seus principais quadros são: fraqueza, distúrbios sensoriais,
visão dupla, fadiga, vertigem, espasmos, entre outros.14,15
A sintomatologia da EM compromete a qualidade de vida do indivíduo, uma vez que o sistema de cognição é comprometido, sendo uma característica típica da doença. Falta de atenção, dificuldade de memorização, dificuldade de processamento de informações, dificuldades visuais e sensoriais, tornam o paciente dependente,
impedindo-o, muitas vezes, realizar suas atividades ocupacionais e sociais.16
A doença acomete, em sua grande maioria, jovens adultos, principalmente do sexo feminino, pois há evidências sugestivas de que a doença tem um gene relacionado ao cromossomo X, o que faz com que a prevalência da patologia seja
mais comum em mulheres.4,5
A manifestação da doença depende de fatores genéticos pré-estabelecidos pelo indivíduo, e fatores ambientais como agentes infecciosos, dieta pobre em sal e ácidos graxos de cadeia longa, toxinas ambientais e baixa exposição à luz solar. Mesmo sendo fatores desencadeantes da doença, nenhum deles foram
definitivamente associados à doença.14
A esclerose múltipla possui 3 principais classificações: Esclerose Múltipla Remitente-recorrente, que é caracterizada por surtos neurológicos recorrentes, com recuperação parcial ou completa, sem progressão da doença; Progressivo-Primária: apresenta progressividade desde o seu aparecimento, com surtos ocasionais e pouca melhoria dos sintomas; Esclerose Múltipla Secundária Progressiva: início
O tipo mais comum de EM é a Esclerose Remitente-Recorrente, caracterizada por processo inflamatório, mediado por células T, células B e macrófagos. Os mediadores inflamatórios e imunoglobulinas liberados pelas células B e T, e os radicais livres liberados por macrófagos, levam a degeneração da bainha de mielina. Os oligodendrócitos são alvos principais de ataque das células T.15,19
O diagnóstico da doença é caracterizado por déficits do sistema neurológico e ataques ao mesmo, que variam em tempo e espaço. Déficits neurológicos como fraqueza e distúrbios sensoriais, sem apresentação de febre ou infecções são considerados como alguns dos diagnósticos da doença, em conjunto com a ressonância magnética, que possibilita a visualização de lesões multifocais (placas escleróticas).19
A formação de placas escleróticas se dá por processo infeccioso da doença e é uma das principais características observadas no diagnóstico da doença. Estas placas podem ser formadas por degradação da mielina, astrogliose, lesão de
oligodendrócitos, neurodegeneração, perda axonal, e remielinização.20
Uma vez que a esclerose múltipla não tem cura, são feitos tratamentos com imunossupressores como Fingolimode, Teriflunomida,Fumarato de dimetila, Natalizumab, e Mitoxantrona, e corticosteróides, usados para sintomas agudos da doença, todos a fim de melhorar a função neurológica após os surtos da doença e
evitar a progressão de novos surtos.19,21
5.3 O envolvimento dos HERVs na Esclerose Múltipla
Os HERVs estão associados a diversas doenças do SNC, como a Esclerose Lateral Amiotrófica, Esquizofrenia e a Esclerose Múltipla, sua expressão depende de vários fatores, sendo eles relacionados ao local de inserção dos retrovírus, suas
sequências, resposta imune do indivíduo e fatores ambientais.11,22
A família de HERVs mais comumente envolvida na patogênese da EM é a família HERV-W, pois a expressão de seus genes Env leva a síntese de Sincitina-1 e MSRV (Retrovírus Associado a Esclerose Múltipla), que estão intimamente
relacionados aos processos patológicos da doença.13
A Infecção pelos vírus do grupo do herpes, como o Epstein-Barr, herpes vírus humano 6 (HHV 6A / HHV 6B) e vírus da Varicela-Zoster (VZV), é considerada muitas
vezes como um dos gatilhos ambientais para patogênese da EM, uma vez que
impulsiona a atividade dos HERVs da família W.1
Segundo Fierz (2017), há um conceito de que HHV-6A infecta astrócitos em doentes com EM, cuja replicação ativa do vírus está relacionada a um polimorfismo denominado MHC2TA que funciona como um ativador de moléculas do MHC de classe II, pelos astrócitos.23
Se adquirido na infância, EBV pode ser assintomático, porém, quando adquirido na fase adulta, pode causar mononucleose sintomática aguda. Pacientes com histórico de mononucleose infecciosa aguda, têm um aumento de risco em cerca de
duas vezes maior de desenvolver Esclerose Múltipla do que os pacientes saudáveis.24
Assim como a maioria das famílias de HERVs, os membros da família HERV-W são defeituosos, devido às mutações e deleções de seus genes. Apenas o lócus ERVWE1, localizado na região cromossômica 7q21.2, codifica uma proteína de envelope completa, a Sincitina-1, que está envolvida no desenvolvimento da placenta e na patogênese da EM. O locus ERVWE2 localizado no cromossomo Xq22.3,
expressa o Retrovírus Associado a Esclerose Múltipla (MSRV).25,26
Além da função no desenvolvimento placentário, a Sincitina-1 foi detectada no cérebro de pacientes com EM, com alta expressão em astrócitos e células da micróglia e lesões cerebrais desmielinizantes. 13,26
MSRV é um vírus completo, capaz de formar virions infecciosos ao hospedeiro, e foram identificados em células leptomeníngeas de pacientes com EM. O MSRV ativa a resposta imune no hospedeiro, liberando citocinas pró-inflamatórias que levam a
neurodegeneração mediada por linfócitos T.25,26
Tanto o MSRV como a proteína Sincitina-1 possuem propriedades pró-inflamatórias, causando efeitos neurotóxicos que resultam em neuroinflamação, neurodegeneração e alterações no sistema imunitário. Esses processos, ao ativarem a resposta imune no SNC, desenvolvem autoimunidade contra as células da glia, e, consequentemente, a patogênese da EM. A expressão destes produtos está presente
em lesões de astrócitos, bem como em células endoteliais e células da micróglia.13
5.4 Resposta Imune
O sistema imune possui diversos pontos de checagem para combater respostas inflamatórias causadas por auto antígenos, e quando há a perda do
equilíbrio efetivo e regulador deste sistema, desenvolve-se doenças autoimunes, que
compromete o reconhecimento entre antígenos próprios e antígenos estranhos.27
Muito provavelmente, esses auto-antígenos não são apresentados aos linfócitos T durante o processo de maturação no timo, devido à uma característica denominada de sequestro antigênico, onde estes auto antígenos são mantidos em órgãos denominados "imunoprivilegiados", como o cérebro, olhos e placenta, onde se
tornam inacessíveis aos Sistema Imune.28
Apesar da incapacidade dos HERVs em se replicar, eles são considerados retroelementos capazes de influenciar funções celulares. Tanto a função pró-inflamatória da Sincitina-1 quanto os fatores com caráter imunogênico associados ao MSRV estimulam a resposta imune do hospedeiro quando expressas. Esta correlação fica mais evidenciado devido à presença de partículas MSRV em macrófagos e micróglias presentes nas placas escleróticas. 4,29
Dependendo do estímulo dado à micróglia por citocinas e por ativação de receptores Toll-like (TLR), esta célula terá uma atividade pró-inflamatória ou anti-inflamatória. Os linfócitos T e produtos de degradação de mielina promovem a ativação destas células, resultando na expressão de citocinas e quimiocinas, que
regulam o processo de neurodegeneração na esclerose múltilpla.30
A patogênese da EM é mediada e regulada por células TCD4+ e células T helper
1 e 17 (Th1 e Th17). Estas células promovem ativação de células da micróglia, macrófagos, astrócitos e linfócitos B, através de suas citocinas pró-inflamatórias,
exacerbando a neuroinflamação.27,30
Produtos expressados por células TCD8+ como TNF-α e IFN-γ estão envolvidos
na neurodegeneração, onde o TNFα altera a estrutura e a função da membrana dos neurônios, podendo levar a célula a apoptose e o IFN-γ causa morte celular por excitotoxicidade, uma vez que regula a atividade do receptor AMPA GluR1, aumentando excessivamente sua afinidade pelo Glutamato, que em excesso, causa
danos as células do sistema nervoso central.30
6. Resultados
Através do levantamento bibliográfico feito, foi possível constatar que os HERVs possuem papel fundamental na patogênese da Esclerose Múltipla, através da produção de proteínas Sincitina-1 e MSRV, que levam a um quadro autoimune quando
sintetizadas em regiões do sistema nervoso central, estimulando a secreção de citocinas pró-inflamatárias, gerando inflamação e consequente degeneração do sistema nervoso central. A ativação dos HERVs depende da interação com outros patógenos infecciosos, como por exemplo Herpes vírus.
7. Considerações Finais
Os Retrovírus Endógenos Humanos (HERVs) são responsáveis por diversas ações no genoma, como o splicing, ou funções orgânicas, como a indução da produção placentária. Foram inseridos nos gametas humanos a milhares de anos e são propagados de forma hereditária. A princípio não são patogênicos, sendo silenciados pelo organismo hospedeiro, contudo, algumas famílias de HERV estão intimamente associadas aos processos da patogênese da Esclerose Múltipla.
Para que sejam ativados e desencadeiem papel neurodegenerativo no sistema
nervoso central, os HERVs da família W, aparentemente são induzidos a propagar suas partículas virais pela ação de partículas de vírus exógenos, principalmente pela interação com os Vírus do Herpes.
Os produtos codificados pelos HERV-W, que são MSRV e Sincitina-1 e são responsáveis por ativar a resposta imune do hospedeiro, exercendo funções pró-inflamatórias e citotóxicas sobre as células SNC, levando à apresentação de auto antígenos sequestrados, levando a autoimunidade mediada por células T.
O estudo dos HERVs é importante para compreender as causas genéticas que desencadeiam a patogênese da Esclerose Múltipla, uma que sua expressão depende de predisposição genética e interação com fatores ambientais, como a interação com vírus exógenos, possibilitando maior precisão em estudos para desenvolvimento de novas terapias para o tratamento da doença.
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