Revisão do Sistema Imunológico:

(1)

Revisão do Sistema Imunológico:

o que o dermatologista deve saber?

Ana Paula Galli Sanchez

Dermatologista e Mestre pela FMUSP

Médica colaboradora do Ambulatório de Psoríase Grave do Hospital Ipiranga – SP

Cedeaps (Cursos Online de Dermatologia)

professor@cedeaps.com.br

(2)

DECLARAÇÃO DE CONFLITOS DE INTERESSE

Palestrante

Elaboração

de material

técnico-científico

Apoio científico

para participar

em eventos

Pesquisa

Clínica

Financiada

Advisory

Board

JANSSEN

_X

ABBVIE

_X

NOVARTIS

_X

PFIZER

_X

LILLY

_X

Norma 1595/ 2000 – CFM Resolução RDC 102/ 2000 - ANVISA

Declaro que realizei as atividades mencionadas abaixo:

(3)

Revisão do Sistema Imunológico:

o que o dermatologista deve saber?

Objetivos da aula:



Rever os principais componentes do sistema imunológico inato (SII) e adaptativo (SIA)



Rever as principais funções e interações entre os componentes do SII e SAI, importantes para

o estudo da imunopatogênese das doenças cutâneas

(4)

“Sua função fisiológica é

defender o organismo de agentes infecciosos. Entretanto, até mesmo

substâncias estranhas não infecciosas podem induzir respostas da imunidade"

“Além disso,

mecanismos que normalmente deveriam proteger

de infecções e eliminar

substâncias estranhas também são capazes de causar dano tecidual e doença em algumas

situações"

Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier

(5)

J Allergy Clin Immunol 2010;125:S24-32

(6)

MΦ

CD

Mastócitos

NKT

LTγδ

ILC

Sistema Imunológico

(7)

Principais Componentes do SII e SIA da pele

Nat Rev Immunol, 2014;14:289-301 Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier

(8)

Células epiteliais produzem peptídeos antimicrobianos

(9)

São produzidas por células epiteliais e alguns leucócitos e têm diversas funções:

 Ação antimicrobiana



Recrutamento de células inflamatórias (

quimiocinas

): monócitos e neutrófilos; defensinas

recrutam também CD, mastócitos e LT e LL-37 recruta LTh)

 Estimulam a angiogênese, proliferação dos queratinócitos, ativação das CD

Exemplos de AMPs produzidas pelos queratinócitos:

 Defensinas

 Catelicidinas (LL-37)

Peptídeos Antimicrobianos - AMPs

Clinics in Dermatology 25:616-24, 2007 Journal of Dermatological Science 65: 4–11, 2012 Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier

(10)

Sistema Complemento

(11)



Ativação de receptores celulares conhecidos como PRR (Patogen Recogtion Receptors):

(exemplos de PRR: receptores do tipo Toll - TLRs e do tipo NOD - NLRs)



Receptores reconhecem os PAMPs (Patogen-Associated Molecular Patterns), ou seja,

padrões moleculares que se repetem em diversos patógenos



Receptores que reconhecem as DAMPs (Damage Associated Molecular Patterns)

moléculas endógenas produzidas ou liberadas de células danificadas ou mortas



Citocinas produzidas por outras células ativadas



As células do SII ativadas produzem citocinas, quimiocinas e AMPs



Algumas fagocitam antígenos (Ag): neutrófilos, macrófagos (Mφ)



Algumas são células apresentadoras de antígeno profissionais (expressam MHC II e são

capazes de ativar LT CD4+): Mφ; CD e LB

Como as células do SII são ativadas?

JEADV 25: 97-1006, 2011 J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003

(12)

Receptores Celulares de Reconhecimento de Padrão (PRR)

(13)

Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier

Receptores Celulares de

Reconhecimento de Padrão (PRR)

(14)

Neutrófilo

Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology, 3rd_{ed, 2008}

 Estão entre as primeiras células a migrarem dos vasos para os tecidos

.

São atraídos por proteínas

liberadas no sítio inflamatório (ex:

IL-8

, TNF-α, IL-1, IL-6) e ativados por diversos estímulos (produtos bacterianos,

proteínas do complemento (C5a), imunocomplexos (IC), quimiocinas e citocinas)

 São fagócitos (capturam e ingerem material do meio extracelular)

 Produzem diversas proteínas líticas que destroem os patógenos, AMPs, citocinas

J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003

(15)

Macrófago (MФ)

(16)

Macrófago (MФ)

(17)

Macrófago (MФ)

Fagócito

Célula Apresentadora de Antígeno (APC) para os LTCD4+ e CD8+ na derme

Produtor de vários mediadores inflamatórios (citocinas, quimiocinas, AMP)

Diferentes funções na dependência, de acordo com o tipo de ativação e consequente tipo de reposta:

classicamente ativado (produtor de citocinas inflamatórias e espécies reativas de oxigênio); reguladores

(produtores de: IL-10 e TGF-β) e associados ao processo de cicatrização de feridas

(18)

There are three subsets of ILCs (group 1, 2 or 3) with common expression of surface markers, transcription factors and cytokines

ILCs are

innate lymphocytes

that are relatively rare in comparison to adaptive lymphocytes in lymphoid

tissues, but they are enriched at barrier surfaces of the mammalian body, such as the skin, lung and

intestine.

ILCs rapidly respond to cytokine and microbial signals and are potent innate cellular sources of

multiple pro-inflammatory and immunoregulatory cytokines

, and recent research has also identified a

crucial role for ILCs in modulating adaptive immunity.

Innate Lymphoid Cell - ILC

(19)

Linfócito NK



Innate Lymphoid Cell



Ativação via citocinas (INF-α e β, IL-12 e IL-15)



Produtores de citocinas como INFγ (ativação

de macrófagos)

e IL-2



Principais

alvos:

células

tumorais

e

infectadas por virus/bactérias intracelulares



Imunomarcadores: CD3-, CD56+, CD16+

(20)

NK mata também via ADCC

ADCC

(Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity):

R de Fc de IgG no NK reconhece Ig aderida à membrana plasmática da célula alvo e libera enzimas

proteolíticas

(lise das célula alvo ou indução de apoptose por enzimas: perforinas e granzimas)

(21)

Outros linfócitos T

(não convencionais)

estão presentes na pele:

NKT

(reconhece glicolipídeo + CD1)

e

LTγδ

(reconhece Ag expressos por células estressadas)

innate-like T cells; sentinelas; são fontes de citocinas

(22)

Mastócito

http://www.moreirajr.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=4053 Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier

(23)

Células Dendríticas (CD)

CD da Pele: Célula de Langerhans (CL) e Células Dendríticas Dérmicas (CDD)

No tecido fagocitam o meio extracelular

Ativadas, migram para linfonodo e apresentam Ag para os LT virgens

Levam a informação aos LT virgens do que acontece na pele

(24)

As CD apresentam Ag para LTCD4+ e LTCD8+ virgens

Ag capturados → processados dentro da célula e apresentados em sua superfície (inseridos em moléculas

do Complexo de Histocompatibilidade Principal - MHC) aos LT (CD4+ e CD8+) virgens no linfonodo

Ag acoplado a MHC I → reconhecido pelos CD8+ Ag acoplado a MHC II → reconhecido pelos CD4+

LT ativados saem do linfonodo, expressando proteínas que se acoplam às da célula endotelial ativada na pele

(25)

Complexo de Histocompatibilidade Principal (MHC)

 O MHC humano é um conjunto de genes altamente polimórficos ↔ complexo HLA (human

leukocyte antigen), divididos em três classes (I, II e III)

 Regula a resposta imune envolvendo os LT ↔ por seu papel na apresentação de antígenos

proteicos aos LT estabelece elo entre a resposta inata e a resposta adaptativa

 A associação entre doenças autoimunes e genes do MHC reflete o importante papel dessas

moléculas no direcionamento da resposta imune

Rev Bras Reumatol 2010;50(4):434-61

(26)

Célula de Langerhans - CL



Presentes na epiderme



Possuem os grânulos de Birbeck



Principais Imunomarcadores: CD207; CD1a



Podem apresentar Ag proteíco (+ MHC- I/II) aos LT- CD8/CD4+



Apresentam Ag lipídico (+ CD1d) aos NKT



Podem apresentar Ag lipídico + CD1a aos LTh22*



Interagem ainda com outras células do SII, modulando a ativação e regulação da resposta

imunológica

Nature Immunology 2010; 11:1079-80* J Clin Exp Dermatol Res 2012, S:2 http://dx.doi.org/10.4172/2155-9554.S2-003

(27)

CDD

Mieloides

 Tipo de CDD mais comum

 Expressam CD1c+ (ou BDCA-1: blood-derived dendritic cell antigen-1)



Há diferentes subtipos, com repertório específico de produção de citocinas (TNF-α, 12,

IL-23...) ↔ regulam resposta imune

Plasmocitoides

 Expressam CD123, BDCA-2 (blood-derived dendritic cell antigen-2), TLR 7 e TLR9



Normalmente ausentes ou muito raras na pele



Origem mieloide ou linfoide*



Presentes quando há infecção viral (pois são grandes produtoras de INF tipo I)



Regulação da resposta imune

(28)

Queratinócito

 Expressam vários PRR

 Ativado produz citocinas, quimiocinas, AMP

↔ regulam a migração de células imunes para

a derme e epiderme

 Em processos inflamatórios e infecciosos podem produzir DAMPs /expressar antígenos não

peptídicos que influenciam a ativação de células do SII

 Em situações especiais podem expressar MHC-II

(e interagir com os LTCD4+)

(29)

(30)

Nat Rev Immunol, 2014;14:289-301

Células do SI interagem entre si,

determinando como será a resposta imune

Myeloid

cells

have

pro-inflammatory

and

anti-inflammatory activities in the skin. The skin is populated by

resident and trafficking myeloid cells.

Langerhans cells

migrate to the epidermis in response to a gradient of

macrophage

colony-stimulating

factor

(M-CSF)

and

interleukin-34 (IL-34) produced by epidermal keratinocytes.

Monocytes migrate from the blood and patrol through the

dermis

.

Epidermis-derived

IL-24

induces

chemokine

production by macrophages, which can attract monocytes to

the skin.

Dendritic cells (DCs) can take up antigen and

transport it to lymph nodes

. Basophils, mast cells and dermal

DCs establish a balance of pro-inflammatory and

anti-inflammatory mechanisms by producing cytokines that

facilitate or dampen inflammatory responses, respectively.

Basophil-derived IL-4 stimulates the differentiation of M1

macrophages into M2 macrophages that produce

anti-inflammatory cytokines such as IL-10 and transforming

growth factor-β (TGFβ), as well as vascular endothelial

growth factor (VEGF), which facilitates the growth of

lymphatic vessels for rapid antigen elimination. In addition,

mast cells and dermal DCs produce IL-2 and IL-10,

respectively, which facilitates the generation of regulatory T

(TReg) cells. Conversely,

mast cells

can release preformed

tumour necrosis factor (TNF), which stimulates

pro-inflammatory IL-1 production by M1 macrophages. Dermal

DCs present antigen to T cells and enable T cell polarization

towards T helper 1 (TH1) or TH17 phenotypes under the

influence of cytokines such as IL-12, TNF and IL-23. CCL,

CC-chemokine ligand.

(31)

(32)

Linfócitos B

Lembre-se:

LB também é APC para LTh (expressa MHC II)

R membrana do LB (BCR) virgem é IgD ou IgM

LB é ativado por reconhecimento Ag via BCR /

interagindo com LTh

(33)

Anticorpos

são glicoproteínas (

imunoglobulinas)

produzidas pelos linfócitos B

(34)

(35)

Ativação dos LT CD4+ e CD8+

Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier (ou CD8)

(36)

Que células expressam moléculas da classe II do MHC?

CD, MΦ e LB

CD, MΦ e LB → apresentam Ag + MHC II aos LT CD4+

LT CD4+ (LT helper - LTh) → reconhece Ag + MHCII

(37)

TNF-α, IL-2

IL-6

TNF-α

LTh0

IL-5, IL-10

J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 701-21

TNF-α e IL-2

_TNF-α

Objetivo do LT CD4+

é produzir citocinas

(38)

LT CD4+ tipo 1 (LTh1), tipo 2 (LTh2) e tipo 17 (LTh17)

(39)

LT CD4+ tipo 1 (LTh1)

Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular, tradução da 8ª ed, 2015 - Elsevier TNF-α e IL-2

(40)

LT CD4+ tipo 2 (LTh2)

(41)

LT CD4+ tipo 17 (LTh17)

(42)

Que células expressam as moléculas da classe I do MHC?

Todas as células nucleadas

podem apresentar

Ag + MHC I

aos

LT CD8+

LT CD8+ (LT citotóxico – LTc)→ reconhece Ag + MHCI

(43)

LTc

induz

apoptose

da

célula-alvo

após

reconhecimento do Ag + MHC I

Como LTc reconhece seu Ag

específico e mata a célula-alvo?

(44)

Morte da célula-alvo pelo LTCD8+ (LTc)

(45)

Memory T cells: central memory T cells (TCM), effector memory T cells (TEM) and tissue resident memory T cells (TRM). TCM express the

chemokine receptor CCR7 and the vascular addressin L selectin (CD62L), permitting them to access and enter lymph nodes from blood. TEM

express low levels of CCR7 and CD62L but have receptors that allow them to access peripheral tissues (e.g., the E selectin ligand Cutaneous

Lymphocyte Antigen, or CLA) which grants them access to the skin, and α4β7 which is an integrin that allows them access to the gut. Over the

past decade, it has become clear that there is another important subset of memory T cells—tissue resident memory T cells, or TRM.

TRM reside in

epithelial barrier tissues

at the interface between the host and the environment, such as the gastrointestinal tract, respiratory tract, reproductive

tract, and skin.

TRM can respond rapidly to pathogen challenge at these sites without recruitment of T cells from the blood.

They thus mediate the rapid protective immunity that is the hallmark of adaptive immune memory

(46)

LT reguladores

Nature Reviews Immunology 2004;4: 841-55 Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Imunologia Celular e Molecular

(47)

Considerações Finais

O Sistema Imunológico (SI) é bastante complexo e dinâmico

 O conhecimento dos seus principais componentes das suas respectivas funções nos permitem:

 compreender como as células interagem entre si e como organizam a resposta imune

 estudar e compreender melhor a imunopatogênese das doenças

 estudar e compreender o mecanismo de ação dos medicamentos biológicos, suas

indicações e alguns dos seus efeitos adversos

Obrigada!

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