Sociedade Brasileira de Radioterapia SBRT Filiada à Associação Médica Brasileira - AMB

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Sociedade Brasileira de Radioterapia – SBRT

Filiada à Associação Médica Brasileira - AMB

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Tratamento de tumores de reto e canal anal com radioterapia

de intensidade modulada

Autoria: Sociedade Brasileira de Radioterapia

Elaboração final: 02 de março de 2014

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DESCRIÇÃO DO MÉTODO DE COLETA DE EVIDÊNCIA

Através da elaboração de três questões clínicas relevantes e relacionadas à temática proposta, buscou-se apresentar as principais evidências em relação à segurança, a toxicidade e a efetividade das técnicas de radioterapia em questão. A população estudada foi composta por pacientes do sexo masculino e feminino, de todas as idades, portadores de tumores de reto ou do canal anal, independente do tipo histológico, do estadiamento, da doença ou da presença de comorbidades. Para tanto, foi realizada uma revisão sistemática da literatura nas bases primárias de informação científica (Medline - Pubmed; Embase - Elsevier; Lilacs - Bireme; Cochrane Library - Registro de Ensaios Controlados). Todos os artigos disponíveis até o dia 31 de maio de 2013 foram considerados. Os termos de busca utilizados na pesquisa foram: (rectal OR rectum OR anorectal OR anal OR anus OR “anal canal”), (Radiotherapy, Conformal OR "3D radiotherapy" OR "tri-dimensional radiotherapy" OR "3D RT" OR "CRT" OR Radiotherapy, Conventional OR "2D radiotherapy" OR "bi-dimensional radiotherapy" OR “two dimensional radiotherapy” OR "standard radiotherapy" OR "2D RT"), (Radiotherapy, Intensity-modulated OR "IMRT” OR “intensity modulation” OR “intensity modulated"). Os artigos foram selecionados a partir da avaliação crítica utilizando os instrumentos (escores) de propostos por Jadad e Oxford; foram usadas as referências com maior grau de evidência. As recomendações foram elaboradas a partir de discussão com o grupo elaborador composto por três membros da Sociedade Brasileira de Radioterapia. A diretriz foi revisada por um grupo especializado, independente, em diretrizes clínicas baseadas em evidências. Após a sua finalização, a diretriz foi colocada em consulta pública por 15 dias e as sugestões encaminhadas para os elaboradores para a avaliação e consideração no texto final.

GRAU DE RECOMENDAÇÃO E FORÇA DE EVIDÊNCIA:

A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência C: Relatos de casos (estudos não controlados).

D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos ou modelos animais.

OBJETIVO

Avaliar a técnica mais adequada de radioterapia para o tratamento dos pacientes com tumores primários do reto e do canal anal.

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CONFLITO DE INTERESSE

Nenhum conflito de interesse declarado

INTRODUÇÃO

A radioterapia é utilizada em pelo menos uma fase dos tratamentos nos tumores malignos de reto e canal anal.

No câncer de reto, a terapia combinada (radioterapia, quimioterapia e cirurgia) é recomendada para a maioria dos pacientes. A radioterapia é realizada antes da cirurgia (neoadjuvante), com o intuito de reduzir o volume tumoral e facilitar a sua ressecção, aumentando-se também a chance de anastomose precoce e o controle local; após a cirurgia (adjuvante), nos tumores estadiados como localmente avançados e nos pacientes com margens positivas; e como tratamento paliativo, nos tumores irressecáveis e em pacientes com alto risco cirúrgico1, 2(B).

No câncer de canal anal, a radioterapia é o tratamento padrão para todos os casos, exceto nos estádios T1N0M03(A).

A radioterapia evoluiu nas últimas décadas graças aos avanços dos sistemas computadorizados que permitem o reconhecimento das estruturas internas do corpo. Esse reconhecimento é realizado antes do início do tratamento pelo exame de imagem do paciente, em geral a tomografia computadorizada, sendo possível agregar outros exames como a ressonância magnética ou mesmo o PET-CT. A distribuição mais homogênea e precisa da dose de tratamento diária sobre as áreas de doença minimiza a irradiação dos órgãos normais e maximiza os efeitos terapêuticos. A informação do sistema computadorizado de planejamento é passada ao aparelho de radioterapia por um sistema de gerenciamento próprio e viabiliza a entrega da dose prescrita. Essa forma de liberação de dose é conhecida com técnica conformada. Com o sistema computadorizado de planejamento é possível mensurar a distribuição da dose de radiação no interior do corpo do paciente, além de proporcionar a avaliação da qualidade do tratamento através de gráficos (histogramas) que mostram a distribuição da dose. Os histogramas dose-volume permitem o estudo da melhor distribuição de dose sobre a doença, mantendo estas doses dentro dos limites de tolerância dos órgãos sadios adjacentes à área do tumor. Isso permite termos a informação da potencial toxicidade desses órgãos e se o tumor está sendo adequadamente tratado4(D).

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Na região pélvica, onde se encontra vários órgãos sensíveis à radiação, como o próprio reto e a bexiga, o emprego da radioterapia conformada torna-se a técnica minimamente recomendada para segurança do paciente4,5(D).

Foi criada uma padronização de limite de dose por volume de órgãos normais, publicada em 2010, chamada QUANTEC, (sigla inglesa “Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic”)5(D). Atualmente é recomendada internacionalmente como guia prático para realização de radioterapia em todas as áreas e sistemas do corpo. Só é possível mensurar essa dose utilizando sistemas computadorizados de planejamento, inerentes à técnica conformada.

A radioterapia convencional é inadequada para o tratamento de tumores localizados em órgãos internos, visíveis apenas com exames de imagem como tomografia computadorizada, ressonância magnética ou PET-CT. Considerando que a região pélvica possui órgãos sensíveis à radiação, a técnica com radioterapia convencional não fornece qualquer informação sobre distribuição de dose nesses órgãos.

Mais além, embora a técnica conformada permita avaliar a dose nos locais irradiados, não propicia maneiras de proteger os órgãos muito próximos das áreas a serem tratadas e com risco da irradiação indesejada. Para solucionar este problema foi desenvolvida a técnica de modulação do feixe de radiação (IMRT). Esta permite que a dose prescrita possa se “moldar” à forma do local a ser irradiado, permitindo máxima proteção das áreas onde não se deseja tratar.

1- Há superioridade na irradiação de tumores de reto ou canal anal com IMRT em relação à radioterapia conformada ou convencional?

Tumores do reto

Estudos dosimétricos mostram superioridade da IMRT em relação à radioterapia conformada ou convencional em alguns quesitos, tais como, menor irradiação de alças intestinais, bexiga e genitália masculina com menor volume destes órgãos recebendo doses maiores de radiação, além de menor tempo de tratamento e melhor ou similar irradiação dos alvos de interesse, como leito tumoral e regiões de drenagem linfonodal6-11(B).

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Tumores do canal anal

Estudo dosimétrico mostra superioridade da IMRT em relação à radioterapia convencional, em alguns quesitos, tais como, menor irradiação de alças intestinais, bexiga e genitália com menor volume destes órgãos recebendo doses maiores de radiação e irradiação similar dos alvos de interesse, como leito tumoral e regiões de drenagem linfonodal12(B).

Recomendação:

Há superioridade da segurança e distribuição de dose da IMRT em relação à radioterapia conformada ou convencional.

2- Há menor toxicidade na irradiação de tumores de reto ou canal anal com IMRT em relação à radioterapia conformada ou convencional? Tumores de reto

Menores taxas de complicações gastrointestinais, relacionadas ao tratamento com IMRT, são demonstradas quando comparadas às taxas observadas com radioterapia convencional, com incidência de diarréia aguda grau 2 ou maior de 23% e 48 %, para IMRT e radioterapia convencional, respectivamente (p = 0,02), e enterite grau 2 ou maior de 6 % e 30 %, para IMRT e radioterapia convencional, respectivamente (p = 0,015)13(B).

Tumores de canal anal

Estudos mostraram taxas menores de complicações gastrointestinais, hematológicas e mucocutâneas, relacionadas ao tratamento com IMRT, se comparadas às taxas observadas com radioterapia conformada ou convencional, além de menor incidência de pausa no tratamento em função destas complicações14,15 (B) .

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Em um estudo que avaliou a utilidade de IMRT para redução de toxicidade no tratamento combinado de radioterapia com quimioterapia para o câncer de canal anal demonstrou baixas taxas de complicações gastrointestinais, hematológicas e cutâneas, além de menor incidência de pausa no tratamento em função destas complicações16(B). Outro estudo demonstrou incidência de complicações hematológicas aguda grau 2 ou maior de 73 % e 85 %, para IMRT e radioterapia convencional, respectivamente (p = 0,032), complicações dermatológicas grau 3 ou maior de 23 % e 49 %, para IMRT e radioterapia convencional, respectivamente (p < 0,0001) e complicações gastrointestinais e geniturinárias grau 3 ou maior de 21 % e 37 %, para IMRT e radioterapia convencional, respectivamente (p = 0,0052), além de menor tempo de pausa no tratamento em função destas complicações (43 versus 49 dias, para IMRT e radioterapia convencional, respectivamente, [p < 0,0001])16(B),17(A).

Recomendação:

Com IMRT há menor toxicidade na irradiação de tumores de reto, principalmente em relação a diarréia aguda. A IMRT mostrou menor ocorrência de complicações hematológicas, dermatológicas, gastrointestinais e geniturinárias.

3- Há diferença de eficácia na irradiação de tumores de reto ou canal anal com IMRT em relação à radioterapia conformada ou convencional? Tumores de reto

Os estudos com IMRT demonstram índices de controle local comparáveis àqueles obtidos em estudos com radioterapia, conformada ou convencional, com redução da toxicidade aguda e tardia1,2,13(B). Não há

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diferença clara de eficácia no controle tumoral mensurável entre as técnicas de IMRT e conformada ou convencional no momento atual, através de estudo prospectivo e randomizado.

Tumores de canal anal

Estudos demostraram melhores ou similares taxas de sobrevida relacionadas ao tratamento com IMRT, se comparadas às taxas observadas com radioterapia convencional. A sobrevida global, sobrevida livre de recorrência e sobrevida livre de metástase à distância equivalentes em 2 anos18(B). Outro estudo obteve resultados similares, com melhor sobrevida global (88 % versus 52 %, para IMRT e radioterapia convencional, respectivamente, [p < 0,01]), controle loco-regional (92 % versus 57 %, para IMRT e radioterapia convencional, respectivamente, [p < 0,01]) e sobrevida livre de recorrência (84 % versus 57 %, para IMRT e radioterapia convencional, respectivamente, [p < 0,01]) em 3 anos15(B). Não há diferença clara de eficácia no controle tumoral mensurável entre as técnicas de IMRT e conformada ou convencional no momento atual, através de estudo prospectivo e randomizado.

Recomendação:

Não há diferença de eficácia no controle tumoral de reto ou canal anal mensurável entre as técnicas de IMRT e conformada ou convencional.

Síntese da Evidência

Em termos de evolução técnica, o advento da IMRT representou um avanço importante na medicina para distribuir a radiação de forma mais precisa e segura aos pacientes, principalmente em áreas com órgãos normais sensíveis à radiação, como a região pélvica.

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Embora não haja nível 1 de evidência de maior curabilidade com IMRT, quando comparada à radioterapia conformada ou convencional, a possibilidade de que a dose prescrita possa se “moldar” à forma do local a ser irradiado, permitindo máxima proteção das áreas onde não se deseja tratar é importante o suficiente para justificar a recomendação da IMRT como técnica preferencial para diminuir as chances de complicações de pacientes portadores de tumores primários do reto e do canal anal.

Referências

1- Tepper JE, O'Connell M, Niedzwiecki D, Hollis DR, Benson AB 3rd, Cummings B, Gunderson LL, Macdonald JS, Martenson JA, Mayer RJ. Adjuvant therapy in rectal cancer: analysis of stage, sex, and local control--final report of intergroup 0114. J Clin Oncol. 2002 Apr 1;20(7):1744-50.

2- Smalley SR, Benedetti JK, Williamson SK, Robertson JM, Estes NC, Maher T, Fisher B, Rich TA, Martenson JA, Kugler JW, Benson AB 3rd, Haller DG, Mayer RJ, Atkins JN, Cripps C, Pedersen J, Periman PO, Tanaka MS Jr, Leichman CG, Macdonald JS. Phase III trial of fluorouracil-based chemotherapy regimens plus radiotherapy in postoperative adjuvant rectal cancer: GI INT 0144. J Clin Oncol. 2006 Aug 1;24(22):3542-7.

3- Flam M, John M, Pajak TF, Petrelli N, Myerson R, Doggett S, Quivey J, Rotman M, Kerman H, Coia L, Murray K. Role of mitomycin in combination with fluorouracil and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal: results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol. 1996 Sep;14(9):2527-39.

4- Almeida CE, Haddad CK, Ferrigno R. A evolução técnica da radioterapia externa. In: Sociedade Brasileira de Radioterapia. Radioterapia Baseada em Evidências. Recomendações da Sociedade Brasileira de Radioterapia. 1ª Edição. São Paulo: SBRT. Capítulo 2, pág. 21-6.

5- Marks LB, Haken RKT, and Martel MK. Quantitative analyses of normal tissue effects in the clinic. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 (3) Supp: 1 – 160.

6- Nuyttens JJ, Robertson JM, Yan D, Martinez A. The influence of small bowel motion on both a conventional three-field and intensity modulated radiation therapy (IMRT) for rectal cancer. Cancer Radiother. 2004 Oct;8(5):297-304.

(9)

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7- Arbea L, Ramos LI, Martínez-Monge R, Moreno M, Aristu J. Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) vs. 3D conformal radiotherapy (3DCRT) in locally advanced rectal cancer (LARC): dosimetric comparison and clinical implications. Radiat Oncol. 2010 Feb 26;5:17.

8- Richetti A, Fogliata A, Clivio A, Nicolini G, Pesce G, Salati E, Vanetti E, Cozzi L. Neo-adjuvant chemo-radiation of rectal cancer with volumetric modulated arc therapy: summary of technical and dosimetric features and early clinical experience. Radiat Oncol. 2010 Feb 19;5:14.

9- Wolff HA, Wagner DM, Conradi LC, Hennies S, Ghadimi M, Hess CF, Christiansen H. Irradiation with protons for the individualized treatment of patients with locally advanced rectal cancer: a planning study with clinical implications. Radiother Oncol. 2012 Jan;102(1):30-7.

10- Engels B, De Ridder M, Tournel K, Sermeus A, De Coninck P, Verellen D, Storme GA. Preoperative helical tomotherapy and megavoltage computed tomography for rectal cancer: impact on the irradiated volume of small bowel. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Aug 1;74(5):1476-80.

11- Cilla S, Caravatta L, Picardi V, Sabatino D, Macchia G, Digesù C, Deodato F, Massaccesi M, De Spirito M, Piermattei A, Morganti AG. Volumetric modulated arc therapy with simultaneous integrated boost for locally advanced rectal cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2012 May;24(4):261-8.

12- Milano MT, Jani AB, Farrey KJ, Rash C, Heimann R, Chmura SJ. Intensity-modulated radiation therapy (IMRT) in the treatment of anal cancer: toxicity and clinical outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Oct 1;63(2):354-61.

13- Samuelian JM, Callister MD, Ashman JB, Young-Fadok TM, Borad MJ, Gunderson LL. Reduced acute bowel toxicity in patients treated with intensity-modulated radiotherapy for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Apr 1;82(5):1981-7.

14- Saarilahti K, Arponen P, Vaalavirta L, Tenhunen M. The effect of intensity-modulated radiotherapy and high dose rate brachytherapy on acute and late radiotherapy-related adverse events following chemoradiotherapy of anal cancer. Radiother Oncol. 2008 Jun;87(3):383-90.

15- Bazan JG, Hara W, Hsu A, Kunz PA, Ford J, Fisher GA, Welton ML, Shelton A, Kapp DS, Koong AC, Goodman KA, Chang DT. Intensity-modulated radiation therapy versus conventional radiation therapy for squamous cell carcinoma of the anal canal. Cancer. 2011 Aug 1;117(15):3342-51.

16- Kachnic LA, Winter K, Myerson RJ, Goodyear MD, Willins J, Esthappan J, Haddock MG, Rotman M, Parikh PJ, Safran H, Willett CG. RTOG 0529: a phase 2 evaluation of dose-painted intensity modulated radiation therapy in

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combination with 5-fluorouracil and mitomycin-C for the reduction of acute morbidity in carcinoma of the anal canal. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 May 1;86(1):27-33.

17- Ajani JA, Winter KA, Gunderson LL, Pedersen J, Benson AB 3rd, Thomas CR Jr, Mayer RJ, Haddock MG, Rich TA, Willett C. Fluorouracil, mitomycin, and radiotherapy vs fluorouracil, cisplatin, and radiotherapy for carcinoma of the anal canal: a randomized controlled trial. JAMA. 2008 Apr 23;299(16):1914-21.

18- Dasgupta T, Rothenstein D, Chou JF, Zhang Z, Wright JL, Saltz LB, Temple LK, Paty PB, Weiser MR, Guillem JG, Nash GM, Goodman KA. Intensity-modulated radiotherapy vs. conventional radiotherapy in the treatment of anal squamous cell carcinoma: A propensity score analysis. Radiother Oncol. 2013 May;107(2):189-94.