1) IDENTIFICAÇÃO
Código do documento PG-DIRF-0401 Revisão 03 Data 10/12/2014
Título PROJETO DE PESQUISA E DESENVOLVIMENTO
Classificação RESTRITO no de páginas 16 no de anexos 01
2) ELABORAÇÃO, ANÁLISE E APROVAÇÃO Nome
(do responsável ou órgão colegiado) Setor
Rubrica
(ou evidência) Data
Elaborado Lorena Pozzo GPD 10/11/2014
Elaine Bortoleti de Araújo GGQ 01/12/2014
Regina Célia Gorni Carneiro GPR 10/12/2014
Neuza Taeko Okasaki Fukumori GCQ 09/12/2014
Carlos Leonel Zapparoli Júnior GIA 10/12/2014
Lorena Pozzo GPD 10/12/2014
Hylton Matsuda GAC 10/12/2014
Christovam Romero Romero Filho ERP-CAC 10/12/2014
Matias Pulga Sanches ERP-CR 10/12/2014
José Augusto de Oliveira (RDS) GGQ 10/12/2014
Analisado
Luís Alberto Pereira Dias (RDA) GPR 10/12/2014
Aprovado Jair Mengatti CR 10/12/2014
3) DISTRIBUIÇÃO
Nome (ou local de distribuição) Unidade Instituição Data
INTRANET CR IPEN 11/12/2014
Grupo de Sistema da Qualidade GGQ IPEN 11/12/2014
4) DOCUMENTOS CORRELACIONADOS
Código do Documento Título
PO-DIRF-0401
Desenvolvimento de Novos Radiofármacos: Transferência de Tecnologia da Função Pesquisa e Desenvolvimento para a Função Produtos na DIRF.
IT-DIRF-0401.01 Procedimento para utilização de equipamentos, reagentes e preparo de
5) HISTÓRICO DE ANÁLISE CRÍTICA E ALTERAÇÕES
Rev. Data Descrição
00 24/11/2008
Revisão geral do procedimento e implantação no Sistema de Gestão Integrada (SGI-DIRF), após fusão do Centro de Radiofarmácia (PG-CR-04015-05) e Centro de Aceleradores Cíclotron (PG-CAC-0401-02).
01 31/07/2010
Revisão geral do procedimento para incluir como a DIRF fará a gestão no ciclo de um novo radiofármaco (Transferência de Tecnologia da Função Pesquisa e Desenvolvimento para a Função Produtos).
02 02/07/2012
Revisão do documento para inserir o FM da folha de controle ao procedimento, excluir do item 4 e da figura 2 do anexo 1 a citação do PG-IPN-0401 e inserir no item 5.2 a citação do FM-DIRF-0401-04.
1 Objetivo
Padronizar as atividades de controle de projeto de pesquisa e desenvolvimento de produtos no Centro de Radiofarmácia (CR) de modo a assegurar que os requisitos especificados sejam atingidos.
Para o Controle específico de Projetos de Instalações, Equipamentos e Componentes, principalmente no que diz respeito ao atendimento às BPF e Item Importante à Segurança, seguir as diretrizes do procedimento institucional específico.
2 Campo de Aplicação
Aplica-se ao Centro de Radiofarmácia (CR) do ipen e setores/parceiros envolvidos nas funções finalísticas do ipen: Pesquisa e Desenvolvimento - pesquisa e desenvolvimento ou otimização de processos e produtos e obtenção de informações de importância e relevância científica - Produtos e Serviços, ou seja, produção de radioisótopos de cíclotron e em reator e produção, controle da qualidade e comercialização dos seguintes produtos:
Radiofármacos pronto para uso, incluindo Radiofármaco para PET;
Componentes não-radiativos para marcação com um componente radioativo (Conjunto de reagentes liofilizados - kit);
Radionuclídeos, incluindo eluatos de geradores de radionuclídeos; Geradores de Radionuclídeos;
Precursores radioativos.
A pesquisa, desenvolvimento e preparação de radiofármacos envolvem ainda a aderência aos requisitos regulamentares relacionados com Proteção Radiológica.
3 Definições e Abreviaturas 3.1 Definições
Especificação: documento que descreve em detalhes os requisitos que os materiais utilizados durante a fabricação, produtos intermediários ou produtos terminados devem cumprir. As especificações servem como base para a avaliação da qualidade. (resolução RDC no 17/2010).
Instalação (ANVISA): espaço físico delimitado acrescido das máquinas, aparelhos, equipamentos e sistemas auxiliares utilizados para executar os processos (RDC no 17/2010).
Instalação (CNEN): termo genérico, que inclui os reatores nucleares, de potência, de teste ou de pesquisa, as instalações do ciclo do combustível e as instalações radiativas. (CNEN NN 1.16)
Item Importante à Segurança: item que inclui ou está incluído em:
a) estruturas, sistemas e componentes cuja falha ou mau funcionamento pode resultar em exposições indevidas à radiação para o pessoal da instalação ou membros do público em geral;
b) estruturas, sistemas e componentes que evitam que ocorrências operacionais previstas resultem em condições de acidente ;
c) dispositivos ou características necessárias para atenuar as consequências de falha ou mau funcionamento de estruturas, sistemas e componentes citados em a) e b) acima. (CNEN NN 1.16)
Ensaio / teste: determinação ou verificação da capacidade de um item em satisfazer requisitos especificados, através da submissão desse item a um conjunto de condições físicas, químicas, ambientais ou operacionais. Normalmente, a palavra ensaio é usada quando o item ainda está em fase de aceitação até ser considerado como um produto acabado, e a palavra teste é usada para comprovar se o item satisfaz as condições de funcionamento ou de operação, para as quais foi projetado (CNEN NN 1.16).
Pesquisa: classe de atividades cujo objetivo é desenvolver ou contribuir para o
conhecimento generalizável. O conhecimento generalizável consiste em teorias, relações ou princípios ou no acúmulo de informações sobre as quais estão baseados, que possam ser corroborados por métodos científicos aceitos de observação e inferência (CNS 196/96).
Pesquisa envolvendo seres humanos - pesquisa que, individual ou coletivamente, envolva
o ser humano de forma direta ou indireta, em sua totalidade ou partes dele, incluindo o manejo de informações ou materiais (resolução CNS 196/96).
Protocolo de Pesquisa: Documento contemplando a descrição da pesquisa em seus aspectos fundamentais, informações relativas ao sujeito da pesquisa, à qualificação dos pesquisadores e à todas as instâncias responsáveis(resolução CNS 196/96).
Pesquisador Principal: pessoa responsável pela coordenação e realização da pesquisa e
pela integridade e bem-estar dos sujeitos da pesquisa.
Pares científicos: conjunto de pesquisadores com conhecimento e experiência necessários
para avaliação do projeto de pesquisa e desenvolvimento.
Planejamento de Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento: Processo que resulta na
elaboração de um Projeto de Pesquisa.
Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento: Documento contemplando a descrição da
pesquisa em todos os seus aspectos. Empreendimento a ser realizado dentro de determinado esquema.
Risco: probabilidade de ocorrência de um evento desfavorável.
Risco da pesquisa: Possibilidade de danos à dimensão física, psíquica, moral, intelectual,
social, cultural ou espiritual do ser humano, em qualquer fase de uma pesquisa e dela decorrente (resolução CNS 196/96).
Risco processo: Risco a que estão expostos os participantes de uma pesquisa, os próprios
pesquisadores e os trabalhadores envolvidos, é aquele risco que ocorre ao longo do projeto.
Risco produto: Risco decorrente do projeto, é aquele que atinge a sociedade de forma
indistinta. É o risco que resulta dos rejeitos ou de outras formas de contaminação ambiental, por exemplo.
Cliente externo: Uma organização ou pessoa externa à estrutura organizacional do ipen / CR que fundamenta ou financia uma ou mais atividades de pesquisa dentro do projeto ou um usuário direto do produto final e para quem as saídas e ações associadas da pesquisa se destina.
3.2 Abreviaturas
BPF Boas Práticas de Fabricação
CEEA Comissão de Ética em Experimentação Animal
CTA Conselho Técnico Administrativo
CR Centro de Radiofarmácia DSc Doutorado
IC Iniciação Científica
ipen Instituto de Pesquisa Energética e Nuclear
Me Melhoria
Mo Modificação
MSc Mestrado
Pq Pesquisa
P&D Pesquisa e Desenvolvimento
SGI Sistema de Gestão Integrada
TCC Trabalho de Conclusão de Curso
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária
CNEN Comissão Nacional de Energia Nuclear
PGQ Programa de Garantia da Qualidade
GGQ Gerência de Garantia da Qualidade
SGQ Sistema de Garantia da Qualidade
TNCMC Tratamento de Não Conformidade e Melhoria Contínua
PG Procedimento Gerencial
SBCAL Sociedade Brasileira de Ciência de Ética do ipen CONEP Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
CEP Comitê de Ética em Pesquisa Institucional 4 Documentos de Referência
ANSI / ASQ Z1.13 American National Standard – Quality Guidelines for Research
Resolução CNS 196/96 Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisas Envolvendo Seres Humanos
PG-DIRF-0903 Plano Mestre de Validação (PMV)
PG-DIRF-1101 Controle de Equipamentos de Inspeção, Análise, Medição e Ensaio
PG-DIRF-1102 Manutenção Preventiva e Corretiva de Equipamentos, Instalações e Infraestrutura
PO-DIRF-0401.01 Desenvolvimento de Novos Radiofármacos: Transferência de Tecnologia da Função Pesquisa e Desenvolvimento para a Função Produtos
IT-DIRF-0401.01 Procedimento para utilização de equipamentos, reagentes e preparo de soluções em pesquisa e desenvolvimento
CNEN NN 1.16 Garantia da Qualidade para a segurança de Usinas Nucleoelétricas e outras Instalações
NBR ISO 9001:2008 Sistema de Gestão da Qualidade - Requisitos
5 Procedimento
5.1 Considerações Gerais
5.1.1 Sistema de Gestão da Qualidade adotado pelo CR para o Ciclo de Vida de um Radiofármaco
O diagrama mostrado na figura 1 ilustra como o Sistema de Gestão Integrada do CR contempla o Sistema de Gestão da Qualidade para o ciclo de vida de um radiofármaco.
As BPF são aplicáveis a todas as operações envolvidas na fabricação de medicamentos, incluindo aqueles medicamentos em desenvolvimento destinados a ensaios clínicos.
Todas as atividades de desenvolvimento de produtos devem ser concluídas com uma fase de validação, isto inclui, especialmente, a fabricação de produtos sob estudo clínico e o inicío da produção em escala industrial de produtos desenvolvidos em plantas piloto.
Baseado no ICH Q 10 – ICH Harmonised Tripartite Guideline Pharmaceutical Quality System Q10 Current Step 4 version 4 June 2008 Figura 1 – Modelo conceitual do Sistema de Gestão da Qualidade (SGQ) dentro do Sistema de Gestão
Integrada (SGI) do CR para o ciclo de vida de radiofármacos.
Para os objetivos deste procedimento, o ciclo de vida inclue as seguintes atividades técnicas para um produto novo ou existente:
Fases Atividades técnicas Objetivos
1 Desenvolvimento (inclui Pesquisa e Desenvolvimento) desenvolvimento de substância ativa; desenvolvimento da formulação; produção do produto para investigação clínica;
Projetar um produto e seu processo de produção de forma consistente de tal maneira que desempenhem o papel a que se destinam e atendam às necessidades dos pacientes e profissionais de saúde; as autoridades
Fases Atividades técnicas Objetivos
Desenvolvimento (inclui Pesquisa e Desenvolvimento)
desenvolvimento do sistema para entrega do produto (quando relevante);
desenvolvimento do processo de produção e mudança de escala (scale-up);
desenvolvimento dos métodos analíticos.
validação prospectiva
reguladoras (principalmente ANVISA e CNEN) e exigências dos clientes internos. Os resultados dos estudos experimentais e clínicos são dados de entrada para o Desenvolvimento de um radiofármaco.
2 Transferência de Tecnologia
transferência de conhecimentos de novos produtos e processos para a Produção, durante a fase de Desenvolvimento;
transferência de conhecimentos de novos produtos e processos das Plantas Piloto de Produção e Controle da Qualidade para produtos comercializados.
Transferir o conhecimento de produto e processo adquirido no Desenvolvimento, para a Produção para a realização do produto. Este conhecimento constitui a base para o processo de produção, estratégias de controle, abordagem de validação do processo e melhoria contínua.
3 Produção Comercial
aquisição e controle de materiais; gestão de recursos: instalações, equipamentos, utilidades;
produção (incluindo embalagem e etiquetagem);
garantia e controle da qualidade liberação
armazenamento de produtos acabados
distribuição.
Os objetivos das atividades de Produção incluem: a realização do produto, controle da qualidade e melhoria contínua. O Sistema de
Gestão Integrada do CR / ipen deverá
assegurar que: a qualidade do produto seja atingida; o desempenho adequado dos processos sejam alcançados; o conjunto de controles sejam adequados; as oportunidades de melhoria sejam identificadas e avaliadas e o conhecimento seja continuamente atualizado e expandido.
4 Descontinuidade do Produto
retenção da documentação; retenção de amostras;
análises continuadas do produto, registros e relatórios.
Gerenciar eficazmente a fase terminal do ciclo de vida do produto. Para a descontinuidade de um produto, deve ser utilizada uma abordagem predefinida para gerenciar atividades tais como: retenção de documentação e amostras e avaliação continuada do produto (por exemplo, tratamento de reclamações e estabilidade) e emissão de relatórios de acordo com os requisitos regulamentares.
5.1.2 Funções da P&D no CR
5.1.2.1 Objetivos do Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento
Atender à demanda de um novo produto, otimização de um processo ou produto ou obtenção de informações de importância e relevância científica.
Este procedimento gerencial (PG) abrange a etapa de Pesquisa da fase 1 que é executada conforme as Boas Práticas de Pesquisa, políticas e diretrizes adotadas pela função finalística Pesquisa e Desenvolvimento do ipen.
A etapa investigacional do radiofármaco na fase 1 (Desenvolvimento de um radiofármaco) e na fase 2 (Transferência de Tecnologia, do ciclo de vida de um radiofármaco) é regida pelo PO-DIRF-0401.01.
As demais fases do ciclo de vida, são executadas conforme as diversas políticas, diretrizes e procedimentos gerenciais e operacionais relacionados à Produção e Controle da Qualidade de radiofármacos e radioproteção contemplados o Sistema de Gestão Integrada do CR ipen. O processo de trazer à comercialização um novo radiofármaco está representado no Anexo 1 deste documento.
5.1.2.2 Planejamento do Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento
Os projetos deverão ser encaminhados pela gerência do setor para a GPD que promoverá a verificação da viabilidade do projeto, por meio, por exemplo, de um fórum de discussão envolvendo pesquisadores, gerentes e radioproteção do CR. Para aprovação, o projeto deverá ser analisado quanto à infraestrutura, recursos financeiros e humanos, alinhamento com a missão do CR, seu impacto sobre a qualidade, segurança das instalações e meio ambiente, entre outros aspectos.
Todo Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento é definido a partir de um Planejamento de Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento, que representa uma descrição escrita do Projeto, elaborado sob a coordenação do pesquisador principal ou responsável pelo projeto. O Planejamento inicia-se com o preenchimento do Formulário de Planejamento de Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento (FM-DIRF-0401-01).
Os envolvidos aprovam o pesquisador responsável e juntos designam o grupo de pesquisadores para desenvolver o projeto.
O Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento deve ser enquadrado em um dos três tipos descritos abaixo:
P1 - Projeto de Pós-graduação e iniciação científica: Mestrado (MSc), Doutorado (DSc), Iniciação Científica (IC);
P2 - Projeto de Pesquisa (Pq);
P3 - Projeto de Melhoria (Me) e/ou Modificação (Mo).
êdo CRO Planejamento de Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento deve seguir o roteiro descrito abaixo:
Devem ser fornecidas as Informações gerais do Projeto P&Dcomo Título do Projeto;Enquadramentoque engloba o Tipo (P1, P2, P3); categoria (IC, MSc, DSc, Pq, Me, Mo).e numeração que obedece ordem sequencial de entrada do documento de planejamento no SGI;Nome do Orientador (Tipo P1) ou Pesquisador Principal (tipos P2 e P3); Nome do Aluno (Tipo P1) ou Equipe (Tipos P2 e P3); Listagem de Parceiros e Agência de Fomento, quando aplicável.;;;;;.3) As Entradas do Projeto P&D devem estar bem elaboradas, por meio de um Plano de Trabalho, onde devem constar informações sobre o produto ou processo, a situação atual no CR, os objetivos do Projeto, a metodologia a ser seguida em conjunto com a forma de tratamento de dados e a infraestrutura envolvida. No caso de Projeto de Melhoria e/ou Modificação, devem constar ou relacionar relatórios (incluindo os de não conformidade) ou registros relativos ao produto ou processo em questão. A posição do Projeto em relação ao Plano Diretor do ipen e aos Planos do Negócio e de Ação do CR deve ser especificada;
4) Deve constar do Planejamento o Cronograma de execução e o Cronograma Financeiro do Projeto P&D;
5) Devem ser especificadas as formas de registro dos dados e demais informações advindas da execução do Projeto, como por exemplo caderno, formulários, arquivos, etc, assim como a forma de armazenamento. O armazenamento dos registros deve ser feito de acordo com a Lista de Registro da Qualidade - Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento;
6) Os indicadores relativos ao andamento e desempenho do projeto devem ser listados, como por exemplo produção científica, patentes, produto e/ou tecnologia gerada, etc; 7) A forma e frequência das Análises Críticas devem estar especificadas e podem ser
dos tipos: reunião periódica com orientador e/ou grupo, com registro (Tipo P1), Seminário, com lista de presença indicando os pares científicos (Tipos P1, P2 e P3), Relatórios (ver item 5.3), especificando se há revisor (Tipos P1 e P2), Reunião do grupo, reunião do grupo e parceiros, ou reunião com a direção, com atas (Tipos P2 e P3);
8) Definição dos processos de Verificação e de Validação, que devem constar do Plano de Trabalho, de acordo com o item 5.8 a seguir;
9) As saídas esperadas do Projeto P&D devem ser relatadas, e podem ser: Relatório final, Trabalho de Conclusão de Curso (TCC), dissertação de mestrado, tese de doutorado; Produção científica; Patentes; Produto comercial; tecnologia desenvolvida. O item 5.7 a seguir descreve as formas de Saídas de um Projeto.
Este Planejamento pode ser utilizado pelo ipen por meio do CR para análise crítica de partes interessadas tais como agências de fomento, parceiros, comunidade científica ou clientes internos e externos.
O Planejamento de Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento é um documento do SGI-CR e deverá ser mantido no arquivo mestre da Garantia de Qualidade do CR. Qualquer modificação no plano deverá ser registrada e arquivada. Somente o pesquisador principal poderá autorizar alterações do Planejamento de Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento. 5.2 Execução do Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento
A função de Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento no CR deve atender aos requisitos do Sistema de Gestão Integrada, principalmente no que diz respeito a controle de documentos e registros, BPF, segurança das instalações e radioproteção e meio ambiente. Qualquer exceção deve ser especificada no Plano de Trabalho do Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento e aprovada pelos responsáveis.
As investigações de medicamentos utilizando animais de experimentação devem ser submetidas a aprovação pela CEEA do ipen.
Métodos e critérios de calibração e validação de equipamentos de ensaios e medidas, serão adotados, de acordo com procedimento descrito nos PG-DIRF-1101 de forma a assegurar a validade das medições da pesquisa e dos ensaios. Quanto aos métodos e critérios de manutenção de equipamentos, instalações e infra-estrutura, serão adotados condutas conforme descrito no procedimento PG-DIRF-1102.
A aquisição ou utilização de materiais, incluindo os meios e métodos de coleta, salvaguarda, e processamento das amostras deverão ser considerados para cada caso.
Para solicitação dos radioisótopos é necessário preenchimento do FM-DIRF-0401-04 (Formulário: Solicitação de Radioisótopos para P&D) de forma a assegurar a obtenção do material dentro das especificações técnicas necessárias.
O projeto deverá prever o impacto ambiental do novo produto, ciclo de vida, impacto e uso de recursos naturais, incluindo materiais e energia, sempre que aplicável.
Reagentes químicos empregados nos Projetos de Pesquisa e desenvolvimento serão adquiridos com grau de pureza apropriado para cada caso e serão respeitados os prazos de validade de cada produto. A utilização de matérias-primas com prazo de validade vencido estará condicionada à realização de ensaios e/ou análises que comprovem suas propriedades. Para garantir a rastreabilidade dos reagentes e equipamentos utilizados nos Projetos, deverão ser obedecidas as instruções descritas na IT-DIRF-0401.01.
O Projeto deverá seguir o Cronograma de execução e Cronograma financeiro, sempre que possível. Qualquer alteração deverá ser registrada na forma de replanejamento.
À medida que a pesquisa e desenvolvimento progredirem, os resultados gerados devem ser apropriadamente atualizados em relatórios. Relatórios devem ser entregues à Garantia de Qualidade, com periodicidade a ser estabelecida no Planejamento do Projeto, sendo a condição mínima a entrega de um relatório anual no mês de setembro, via preenchimento do FM-DIRF-0401-02 (Relatório de Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento). Esses relatórios serão armazenados no Arquivo Mestre de documentos da Garantia de Qualidade do CR. Todos os registros gerados durante a realização do Projeto devem ser armazenados sob a responsabilidade do pesquisador principal, até sua conclusão, de forma segura e completamente legível, de modo a permitir a verificação e validação em todas as etapas do Projeto. Cópias de publicações científicas, apresentações em congressos, relatórios técnicos, seminários de área, dissertações, teses e demais saídas de projeto deverão ser encaminhadas à Garantia da Qualidade à medida que forem geradas e serão armazenadas no Arquivo Mestre de documentos.
5.3 Recursos
Devem ser designados para cada Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento os recursos financeiros e humanos necessários, indicando-se os caminhos a serem seguidos para a sua obtenção.
A equipe de pesquisadores de um Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento deverá ser coordenada pelo pesquisador responsável, que deve apresentar nível de capacitação adequado ao desenvolvimento e análise de cada etapa do Projeto. A equipe de trabalho poderá ser composta por funcionários dos diferentes setores do CR, de outros setores do
ipen ou ainda, quando necessário, por pessoal externo ao ipen, estudantes e estagiários. Os recursos alocados em um Projeto deverão incluir gastos com materiais, equipamentos e treinamento de pessoal, sempre que necessário. Devem ser considerados os recursos laboratoriais existentes. Eventuais modificações nas áreas ou requisitos para uma nova área devem ser identificadas, respeitando sempre os princípios para evitar contaminação cruzada e outros efeitos nocivos ao ambiente e ao homem, boas práticas de produção e de controle da qualidade e requisitos de segurança e radioproteção de instalações nucleares e radioativas.
5.4 Interfaces técnicas e organizacionais
Todas as interfaces entre os diferentes grupos envolvidos no Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento devem ser definidas em seu planejamento incluindo a periodicidade de reuniões para acompanhamento, onde são analisadas as informações referentes ao projeto. 5.5 Entradas do projeto de pesquisa e desenvolvimento
Devem ser identificadas e registradas no Plano de Trabalho as entradas relativas a um projeto de pesquisa e desenvolvimento que incluem minimamente:
Necessidades e expectativas de cliente, do mercado e de outras partes interessadas; Contribuções dos diferentes setores do CR;
Necessidade de melhoria no processo;
Mudanças de requisitos legais e regulamentares pertinentes;
Necessidade de obediência a normas, farmacopéias e regulamentos nacionais e internacionais;
Desenvolvimento tecnológico;
Requisitos de competência das pessoas que executam a pesquisa e o desenvolvimento;
Informações de realimentação proveniente de experiência anterior;
Registros e dados sobre processos e produtos existentes e/ou semelhantes; Saídas de outros processos.
requisitos de garantia da qualidade.
Essas entradas devem ser analisadas criticamente quanto à adequação. Requisitos devem ser completos, sem ambiguidades e não conflitantes entre si.
5.6 Saídas do Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento
As saídas de projeto devem incluir informações que permitam a verificação e validação com os requisitos planejados e devem atender aos requisitos de entrada para o projeto. Sempre que necessário devem:
fornecer informações apropriadas para aquisição, produção e para fornecimento de serviço;
fornecer especificações de materiais, produto ou processo e ensaios; conter ou referenciar critérios de aceitação do produto;
indicar as características do produto que são essenciais para seu uso seguro e adequado.
5.6.1 Aprovação da saída de projeto de pesquisa e desenvolvimento
Todo projeto que envolva produto, serviço, edificações, utilidades, equipamentos e qualquer outro item que afete, de alguma maneira, a qualidade e a segurança deve ser aprovado pelo sistema de garantia da qualidade antes da sua liberação.
Os resultados da pesquisa que não sejam propriedade industrial ou intelectual podem ser divulgados por meio de:
publicação específicas em Periódicos Nacionais ou Internacionais ou Anais de Congressos e outros eventos científicos;
seminários internos sobre determinado tópico da pesquisa;
assistência ou informações científicas e técnicas para agências e organizações industriais e comunidade de medicina nuclear e aplicações de técnicas nucleares. 5.7 Análise Crítica, Verificação, Validação e Controle de Alterações do Projeto de
Pesquisa e Desenvolvimento
Os resultados de cada fase da pesquisa e desenvolvimento devem permitir a verificação e validação com os requisitos planejados, informando no mínimo, onde aplicável:
dados demonstrando a comparação de entradas de processo com as saídas de processo;
análise de medidas de incerteza e sua utilização apropriada.
A validação e verificação são realizadas pelos pesquisadores diretamente envolvidos no projeto, sob a coordenação do pesquisador responsável, a qualquer momento e sempre que se fizer necessário para o bom andamento do Projeto. Onde for praticável, a validação deve ser concluída antes da entrega ou implementação do produto e/ou processo, de acordo com procedimentos específicos.
Análises críticas são realizadas em pontos selecionados do projeto de pesquisa e desenvolvimento, bem como na sua conclusão, na forma de reuniões ou de seminários, pelos pesquisadores envolvidos no Projeto, documentadas em atas ou relatórios. Pode ainda ser realizada pelo CTA, por pessoal não diretamente envolvido na pesquisa, ou ainda pelo cliente e outras partes interessadas.
5.7.1 Análise Crítica de Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento As análises críticas incluem, entre outros tópicos:
Adequação da entrada para desempenhar as tarefas de pesquisa e desenvolvimento; Progresso do processo de pesquisa e desenvolvimento planejado;
Atendimento das metas de verificação e validação;
Avaliação dos perigos potenciais ou modos de falha no uso do produto; Dados de ciclo de vida sobre o desempenho do produto;
Controle de alterações e seu efeito durante o processo de pesquisa e desenvolvimento;
Identificação e correção de problemas;
Oportunidades de melhoria do processo de pesquisa e desenvolvimento; Impacto potencial do produto no ambiente.
A partir desta análise crítica devem ser identificados, corrigidos e/ou prevenidos problemas que possam afetar o alcance dos propósitos e metas especificados no plano de pesquisa, incluindo o atendimento das necessidades dos clientes e outras partes interessadas, sendo utilizada como base para decisões e melhorias.
A análise crítica e validação são importantes para verificar o atendimento das necessidades e expectativas dos clientes internos e externos, fornecedores, agência de fomento, produção, controle da qualidade e outras partes interessadas.
Qualquer alteração de pesquisa e desenvolvimento é identificada, analisada criticamente e validada, como apropriado, e aprovada antes da sua implementação pelo pesquisador principal.
Entre os participantes dessas análises críticas devem estar incluídos representantes de funções envolvidas com o(s) estágio(s) da pesquisa e desenvolvimento que está(ão) sendo analisado(s) criticamente.
Os registros de aspectos relevantes da pesquisa, de análise crítica, verificação, validação e controle de alterações de pesquisa e desenvolvimento devem ser claros, detalhados e completos.
5.7.2 Verificação do projeto de pesquisa e desenvolvimento
A verificação deve ser executada conforme disposições planejadas, para assegurar que as saídas do projeto estejam atendendo aos requisitos de entrada do projeto de pesquisa e desenvolvimento. Devem ser mantidos registros dos resultados da verificação e de quaisquer ações necessárias.
O projeto deve ser verificado, quando aplicável, de maneira prospectiva, concorrente e retrospectiva durante o seu desenvolvimento. As verificações devem ser descritas em procedimentos documentados, contendo a metodologia a ser empregada e os critérios de aceitação definidos com base em normas e legislações vigentes.
Processos de verificação incluem:
comparações dos requisitos de entrada com a saída do processo, métodos comparativos, como cálculos alternativos,
avaliação com relação a produtos semelhantes,
ensaios, simulações ou experimentos para verificar a adequação com os requisitos específicos de entrada, e
avaliação com relação à aprendizagem de experiências com processos anteriores, tais como não-conformidades e deficiências.
Os procedimentos de verificação devem ser aprovados pelo responsável do projeto antes de entrarem em uso.
Os resultados da verificação devem ser divulgados através de relatório aprovado pelo responsável do projeto.
5.7.3 Validação do projeto de pesquisa e desenvolvimento
A validação de um projeto (item 7.3.6 Validação de projeto e desenvolvimento da NBR ISO 9001) é a confirmação de que todas as etapas anteriores foram executadas com sucesso, e que o projeto em si foi aprovado.
A validação do projeto e desenvolvimento deve ser executada conforme as disposições planejadas, para assegurar que o produto resultante é capaz de atender aos requisitos para aplicação especificada ou uso intencional, onde conhecido. Onde for praticável, a validação deve ser concluída antes da entrega ou implementação do produto.
O produto resultante não é a mesma coisa que o projeto, portanto, a validação do projeto ocorre, quando após a aprovação do projeto, o produto em si é produzido, é submetido aos diversos ensaios de controle de qualidade de produto e de processo, e finalmente, aprovado pelo cliente na sua aplicação final.
Os processos envolvidos com a fabricação do produto devem ser validados conforme PG-DIRF-0903.
5.7.4 Controle de alterações de projeto de pesquisa e desenvolvimento
Um projeto pode ser bem analisado, controlado e verificado, e ainda assim, apresentar desempenho diferente do esperado. Isso gera uma necessidade de alterar o projeto inicialmente desenvolvido.
As alterações de projeto devem ser identificadas e registros devem ser mantidos. As alterações devem passar novamente pelas etapas de análise crítica, verificação e validação como apropriadas e aprovadas antes da sua implementação. As alterações devem ser analisadas criticamente, verificadas e validadas, A análise crítica das alterações de projeto deve incluir a avaliação do efeito das alterações em partes componentes e no produto já entregue.
Devem ser mantidos registros dos resultados da análise crítica de alterações e de quaisquer ações necessárias.
É importante, quando aplicável, fazer uma avaliação dos efeitos que esta alteração pode ter em algum produto já entregue, ou parte dele. Novamente, é necessário registrar o resultado da análise crítica das alterações e de ações tomadas em consequência dessas alterações. 6 Registros da Qualidade
Os registros da qualidade para os Projetos de Pesquisa e Desenvolvimento encontram-se citados na Lista de Registro da Qualidade: Projeto de Pesquisa e Desenvolvimento.
7 Anexos
Anexo 1 - Pesquisa e Inovação - Estratégia e Organização
O processo de trazer à comercialização um novo radiofármaco se inicia com a descoberta/estudo de uma nova molécula/molécula existente com efeito terapêutico ou diagnóstico. Deve ser realizada pela Função Pesquisa e Desenvolvimento e Inovação e Função Produto do CR, dividida em duas etapas: a etapa pesquisa - exclusiva da Função Pesquisa e Desenvolvimento - compreende as fases de screening e de desenho molecular e estudos farmacológicos em busca de uma molécula promissora; e a etapa desenvolvimento - trabalho em parceria entre a Função Pesquisa e Desenvolvimento e Inovação e Função Produto - as fases que compreendem os estudos mostrados na figura 2 até o patenteamento / comercialização do radiofármaco.
Baseado em: The Pharma R&D Values Chain. In Global Alliance for TB Drug Development The Boston Consulting Group, 2000. Figura 2 - Cadeia de valores para o processo de pesquisa e desenvolvimento de
Quando o Pesquisador entende que está diante de um novo conceito de produto com algum potencial, o mesmo entra num processo interno de seleção de pré-projetos conforme diretrizes da Função Pesquisa e Desenvolvimento do ipen utilizando, para seu planejamento, os seguintes elementos de avaliação:
Etapas Objetivos
Pesquisa Básica -Evidências científicas
Avaliar, comprovar e melhorar as evidências relacionadas ao conceito, entendimento dos mecanismos químicos e biológicos envolvidos e se atualizar sobre os rumos da pesquisa básica e aplicada da área em questão.
Após eleger uma doença-alvo, para o novo medicamento que se pretende, iniciam-se as atividades de pesquisa básica - o chamado screening de novas moléculas. Servem para determinar um grupo de moléculas ou uma molécula “promissora”, ou seja, que
tem grande potencial de interação com o alvo, e que será objeto do desenvolvimento futuro.
Propriedade intelectual
Classificar a propriedade intelectual e o valor da patente. Preparar e submeter protocolos de patente, pesquisar outros meios de proteção e negociar acordos de licenças com escritórios de transferência de tecnologia e universidades.
Desenvolvimento
Planejar o desenvolvimento químico, farmacêutico, pré-clínico e clínico. Avaliar o risco de desenvolvimento, localizar recursos internos e avaliar a necessidade de recursos externos.
A etapa desenvolvimento inicia-se após o patenteamento de nova substância ativa e/ou de seu processo de obtenção, pois não tem sentido iniciar um desenvolvimento que não tenha viabilidade comercial. Pressupõe-se que para se iniciar o desenvolvimento de um novo medicamento já estejam definidos os meios (parcerias estratégicas, investimentos necessários para realização ou contratação de empresas para os testes).
A descoberta de uma nova droga e seu processo de desenvolvimento obedece a um conjunto de procedimentos padronizados pela ANVISA, que exige estudo clínico para aprovar um produto inovador. Envolve basicamente três etapas:
1 - os estudos iniciais in vitro que vincula biologia e química para identificar alvos biológicos adequados e principais compostos;
2 - os estudos pré-clinicos in vivo, que envolvem técnicas laboratoriais e de experimentação em modelos animais para avaliar os efeitos in vivo da droga, farmacocinéticos e toxicológicos, e
3 - os estudos clínicos planejados para descobrir ou verificar os efeitos farmacológicos, farmacocinéticos, farmacodinâmicos, clínicos e, finalmente, averiguar sua segurança e eficácia.
A experimentação em animais somente pode ser realizada mediante autorização do Comitê de Ética do ipen, registrado e credenciado pela SBCAL (Sociedade Brasileira de Ciência em Animais de Laboratório). Para a etapa seguinte, que compreende os
estudos clínicos1,2, ou seja, experimentos em seres humanos, só podem ser realizados mediante autorização de um CEP (Comitê de Ética em Pesquisa Institucional), registrado e credenciado pela CONEP (Comissão Nacional de Ética em Pesquisa) de acordo com diretrizes e normas do Conselho Nacional de Saúde (CNS)3,4,5.
A pesquisa em laboratórios para a formulação de novos medicamentos focaliza-se no objetiva o desenvolvimento de formulações que devem ser compatíveis com as propriedades da nova droga, ou seja, na formulação ideal para o uso pretendido (terapia ou diagnóstico), servindo posteriormente como modelo para a formulação das indicações da droga (mais fácil de usar e ministrar, tanto da perspectiva do paciente quanto do médico).
Mercado e competitividade
Conhecer as terapias mais recentes na área em questão. Avaliar o potencial do mercado e compreender as necessidades médicas ainda não atendidas.
Etapas Objetivos
Continua Modelagem
financeira Elaborar as projeções financeiras, análises e avaliações de riscos.
Organização Determinar a organização, estrutura e responsabilidade legal, bem como as competências centrais e a necessidade de recrutamento.
Parcerias e alianças Avaliar a necessidade de parcerias e os candidatos potenciais.
Transferência de Tecnologia e
Produção
A interligação entre a primeira e a terceira fase do ciclo de vida do Radiofármaco (ou seja, entre a fase 1: P&D de novos radiofármacos e a fase 3: Produção Comercial de Radiofármacos) é representada pela fase de Transferência de Tecnologia.
Procede-se à otimização do produto, o chamado scale up, ou mudança de escala, passando da etapa de pesquisa experimental, da bancada laboratorial, para a utilização de planta-piloto, até se conseguir elevar os níveis de produção para a escala industrial. Nesta fase, é indispensável analisar, além dos aspectos técnicos, os referentes à exeqüibilidade econômica da produção, com base nas necessidades das diferentes substâncias que vão entrar na produção de medicamentos para uso humano.
A Instrução Normativa Nº. 6, de 18 de abril de 2007 da ANVISA6, apresenta um Guia para a Notificação de Lotes-Piloto de Medicamentos
A produção industrial de radiofármacos tem as seguintes características:
1. os lotes são dimensionados como medida preventiva, em pequenas quantidades, tendo em vista a necessidade de terem que ser isolados em caso de qualquer problema de contaminação;
2. a produção é intermitente, ajustando-se às características da demanda; 3. as plantas de radiofárrmacos são geralmente multipropósito, já que se podem
utilizar seus equipamentos na produção de diversos produtos, levando-se em conta os riscos de contaminação cruzada.
A produção de radiofármacos exige altos investimentos em tecnologia, em instalações e em recursos humanos altamente qualificados, ainda que não cheguem a ser tão elevados como na primeira fase (da pesquisa básica).
Marketing e
Comercialização O último estágio tecnológico consiste de atividades de marketing e comercialização.
1
ANVISA Resolução RDC nº 39, de 05 de junho de 2008 - Regulamento para Realização de Estudo Clínico.
2 ANVISA Instrução Normativa no 4 de 11/05/2009 – Guia de Inspeção em Boas Práticas Clínicas
3 Resolução CNS 196, de 10 de outubro de 1996 - Diretrizes e Normas Regulamentadoras de Pesquisa envolvendo Seres Humanos. 4
Resolução CNS nº 370, de 8 de março de 2007 - criação e registro dos Comitês de Ética em Pesquisa – CEP’s institucionais.
5 Resolução CNS no 251, 05/08/1997 – Normas de Pesquisa Clínica envolvendo Seres Humanos. 6
