LA ESTREPTOMICINA EN EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES (Cont.)*
LA I&TREPTOIKICINA EN LB TUBERCULOSIS
Los estudios experimentales de Feldman y Hinshawle han demostrado el poderoso efecto inhibidor de la estreptomicina sobre el crecimiento del bacilo tuberculoso en la tuberculosis experimental de los cobayos, muchos de los cuales pueden salvarse mediante tratamiento, mientras que en 30% de los casos no pueden aislarse los microbios de los órganos de los animales sobrevivientes. Cooke, Dunphy y Blake” han comunicado el restablecimiento bacteriológico y clínico de un enfermo de meningitis tuberculosa. Esta observación demuestra el sorprendente efecto de la estreptomicina sobre el bacilo tuberculoso.
En un informe al .CCzm.it6_de Quimioterapia y Otros Agentes, el 12 de junio, 1946, el Dr.- Binshaw discutió ios resultados de sus éstudios sobre la estreptomicina en enfermos con varias formas de tuberculosis, y sus comentarios, basados en año y medio de observaciones, pueden resumirse asf:
Se estudiaron 75 enfermos. Fueron tratados tres enfermos que presen- taban granulia sin manifestaciones chnicas de meningitis. Todos esos enfermos mostraron mientras se les trataba notabIe mejoría radiográfica de las lesiones pulmonares, a pesar de 10 cual murieron todos. Junto con la mejorfa disminuyó la fiebre de un promedio de 38.840” C a lo normal en término de una a cuatro semanas. En la autopsia se encontra- ron en todos signos de tuberculosis en la sustancia cerebral, lo cual quizás explique la muerte, existiendo focos caseosos esparcidos en aquélla. Al examinar histológicamente las lesiones cerebrales, no se hallaron señales de mejorfa, es decir, que habfa tuberculosis caseosa evolutiva.
Siete de los enfermos presentaban meningitis. Uno murió al quinto dfa del tratamiento: se trataba de un niño con meningitis tuberculosa asociada con granulia, y este enfermo no mostró el menor beneficio; los otros seis mostraron síntomas de mejotia clínica, sobreviviendo aun cuatro de ellos, siendo los tiicos que recibieron estreptomicina por vias intratecal e intramuscular.
La perspectiva en cuanto al pronóstico contingente en estos 4 enfer- mos es muy incierta. Uno esta ciego; otro, sordo; otro presenta marcados
* Véase el Bol. Of. San. Pan., 865, obre. 1946.
l.s Feldman, W. H., y Hinshaw, H. C.: Effects of Streptomycin on Experimental Tuberculosis in Guinea Pigs: A Preliminary Report, Proc. Staff Meet., Clínica Mayo, 19: 593-599 (dbre. 27) 1944. Feldman, W. H., Hinshaw, H. C., y Mann, F. C.: Streptomycin in Experimental TubercuIosis, Am. Rev. Tub. 52: 269-
298 (obre.) 1945.
l’ Cooke, R. E., Dunphy, D. L., y Blake, F. G.: Streptomycin in Tuberculous Meningitis: A Report of Its Use in a 1 Year Oid Infant, Yale J. Biol. & Med. 18: 221 (eno.) 1946.
971
972 OFICINA SANITARIA PANAMERICANA [Noviembre síntomas bulbares y disartria, y existe cierta posibilidad de retardo mental. Los cuatro han tenido temperatura normal por espacio de semanas. Uno de ellos no muestra signo neurológico residual alguno, salvo parálisis de un músculo ocular. S610 uno muestra líquido cdfalo- rraqufdeo normal, antes sumamente anormal. Los otros muestran aun hiperglobulorea e hiperálbuminorraquia, pero normoglucorraquia. No fué posible interpretar acertadamente las anomalías, pero el Dr. Hmshaw jamás había visto casos de meningitis tuberculosa conducirse en esa forma y fu6 de opinión que la estreptomicina tiene efecto paliativo en la meningitis tuberculosa habitualmente letal. Los resultados clínicos fueron más notables en los enfermos que recibieron diariamente estrepto- micina en ambas formas: intratecal e intramuscular.
En un estudio de 24 casos de tuberculosis pulmonar se escogieron, para investigación, enfermos de pronóstico grave, es decir, que no habían mejorado con las terapéuticas convencionales, y se excluyeron los que habían recibido colapsoterapia.
Cinco fueron considerados como fracasos; dos de ellos porque murieron, aunque hablan mostrado mejoría en las radiografías a pesar de que se comenzó el tratamiento cuando se hallaban en la etapa final de la in- fección; los otros tres se consideraron como fracasos porque no mejoraron, aunque tampoco empeoraron. Hasta la fecha el Dr. Hinshaw no ha observado, durante la estreptomicinoterapia de la tuberculosis pulmonar invasión de en zonas indemnes, a pesar de que las lesiones se iban extendi- endo al comenzar la terapéutica; en cambio notóse recurrencia del avance tuberculoso al cesar la terapéutica, a pesar de haberse observado mejor& con el tratamiento. Esto sucedi6 en cuatro de 19 enfermos que mostraron regresión del proceso patológico mientras estuvieron en tratamiento. Se consideró importante esta observación porque la mayorfa de los enfermos que continuaron mostrando esputo positivo desarrollaron cepas microbianas resistentes a la droga, según se comprobara por el examen del esputo. Sin embargo, no se notó extensión de las lesiones en los enfermos que desarrollaron las llamadas cepas resistentes. Es posible que esto suceda en tuberculosos renales que han estado en tratamiento durante un año. Un enfermo presenta ahora orina más positiva que antes; mas esto no ha sido observado en la enfermedad pulmonar.
Los enfermos que continuaron mostrando esputo positivo tienen microbios resistentes a la estreptomicina, a pesar de que no empeoran sino que mejoran. La tknica de aislamiento de las cepas resistentes a la droga es selectiva, y no se conoce la importancia de esas cepas re- sistentes a la tuberculosis.
19.W ESTREPTOMICINA 973 aéreas, se hallaban abiertas al examen visual directo, habiendo hasta ahora cicatrizado en t&mino de tres a cuatro o seis semanas.
Se trató a ocho tuberculosos con empiema, mostrando mejorfa ~610 uno. La estreptomicina por vfa pleural en el empiema tuberculoso ha resultado un fracaso, lo cual puede explicarse porque los líquidos suelen ser ácidos. Un paciente que había mejorado tenía un empiema tuber- culoso puesto al descubierto de modo que podfa verse la cavidad pleural y pulverizarse con estreptomicina por medio de un atomizador. Este enfermo había tenido una fístula broncopleural durante cuatro años, sin indicios de mejor& antes de la estreptomicinoterapia. A las tres semanas de instituida ésta se cerró la fístula broncopleural y asi lleva de 5 a, 6 meses.
En ocho casos en que había fístulas tuberculosas, en su mayor parte relacionadas con ganglios linfáticos o la pared torácica, y que en un caso culminaran en pericarditis tuberculosa, se obtuvo cicatrización, temporal por lo menos, en siete. Este grupo mostraba tendencia a recidivas al cesar la administración de estreptomicina. Estos casos ofrecen buen ejemplo de resistencia a la droga, porque al ocurrir la recdda fueron tratados por segunda vez, obteniéndose en esta ocasión la cicatrización de tres. Algunos de los enfermos no han regresado para examen posterior.
Se estudiaron 14 casos de tuberculosis renal, obteniéndose en seis de ellos sólo alivio temporal subjetivo; ocho mostraron mejoría paliativa, comprobada por la desaparición o disminuci6n del bacilo tuberculoso de la orina, según se conf5rmó por brotes directos. S610 dos de los en- fermos mejorados, sin embargo, dieron pruebas constantemente nega- tivas en cobayos durante períodos prolongados, lo que hace suponer que la enfermedad se halle en estado de estacionamiento temporal. En los demás la mejoría se basó en la reducción del pus en la orina y de la micción y aumento de la capacidad de la vejiga. Ninguno de estos enfermos recibib tratamiento quirúrgico por considerarse inoperables.
Se trataron tres casos de peritonitis tuberculosa, uno de ellos com- plicado con pericarditis, y dos mostraron signos de mejoría. Resultó difícil saber lo que ocurría en el peritoneo y no se consideró este tipo de tuberculosis especialmente adecuado para tratamiento.
Se trataron tres enfermos de tuberculosis cutánea tipo Iupo vulgar mostrando mejoría ~610 uno, y en éste las lesiones recrudecieron; los otros dos casos no recibieron tratamiento muy prolongado, habiéndose tratado al principio del estudio y ~610 durante dos o tres semanas.
Se estudiaron cuatro enfermos de tuberculosis ósea y articular, ob- teni6ndose mejoría en dos.
974 OFICINA SANITARIA PANAMERICANA [Noviembre facultad supresora. En sus experimentos no erradicó la infecci6n. Clmicamente la facultad supresora resultaría de gran valor como pro- cedimiento incidental anterior o subsiguiente a otras formas de trata- miento, cirugia inclusive. En la Clinica Mayo no ha sido empleada en combinación con la cirugía. Se aplicó en un caso a fin de poder observar el pulmón, destruído macroscópicamente por tuberculosis caseosa.
Como parte de un estudio sobre toxicidad crónica de la estreptomicina cristalina, el Dr. Walsh McDermott, del New York Hospital, informó al Comité acerca de las siguientes observaciones en 12 tuberculosos que habían recibido estreptomicina:
Tratóse a esos enfermos durante 60 o más días con 3 gm diarios. Todos teman tuberculosis pulmonar activa, cuatro de ellos hematógena tambi6n con signos visibles de invasión neurológica durante la evolución de la granulia; la mayoría con fiebre mientras guardaban cama y sub- agudamente enfermos en t&minos de infección general.
Los cuatro casos hematógenos, tres de tipo granúlico, mostraron en las radiografias desaparición casi absoluta de la granulia. En un caso en el que se hallaron tubérculos miliares en los fondos oculares, se notó disminuci6n de los mismos coincidiendo con la remisión casi completa de los signos orgánicos de infección. La fiebre baj6 casi a la normalidad y los cuatro enfermos mostraron una remisión temporal de la enfermedad. Dos enfermos (un lactante y un adulto) presentaron meningitis o signos neurológicos durante la teraphutica intramuscular. La criatura recibió esta terapéutica durante cinco semanas y desaparecieron por completo de la radiografía los signos de granulia. Se suspendió la terapéutica durante 10 dfas, reanudándola luego. Después de un segundo período de terapéutica parentérica se encontraron alteraciones anormales en el liquido céfalorraquídeo sin signos clfnicos de meningitis. Se administró terapéutica intratecal así como intramuscular por un período prolongado, suspendiendo la intratecal durante un mes y la parentérica durante dos semanas. La pequeña no mostró nunca signos clínicos de meningitis y el lo de junio parecía hallarse neurológica y psicológicamente normal. El 1” de agosto se presentaron signos de recurrencia de la meningitis y se reanudó el tratamiento. No se conoce el resultado al momento de esta publicación.
El enfermo adulto que había mejorado recayó gravemente con tuber- culosis miliar y linfática. La temperatura media era de 40.6”C y aquel estuvo de gravedad por una o dos semanas. Ocurri6 una remisión de la temperatura dentro de los tres o cuatro dias de haberse comenzado la estreptomicinoterapia, pero durante las próximas cuatro semanas come& a tener febrfcula, cefalalgia y se encontraron 175 glóbulos en el liquido céfalorraquídeo. Se le administró tratamiento intratecal durante 28 dfas, con remisión de los sfntomas de meningitis.
19461 ESTREPTOMICINA _ 975 ’
cardio
cada 48a
72 horas. Despuésde
administrada la estreptomicino- terapia hubo remisión de los signos de infección y gran mejoría en la pericarditis al extremo de no necesitarse nuevas punciones durante 55 dias.En ocho enfermos con tuberculosis pulmonary exudativa, algunos con cavernas, se observaron mejoría y resolución del proceso exudativo así como reducción del tamaño de la caverna. Al parecer un caso de re- ducci6n de la caverna se debió a tuberculosis bronquial. En un caso de neumonfa caseosa se redujo el tamaño de la lesión, pero no hubo otra mejoría. Un enfermo con proceso exudativo sufrió rotura de la pleura al s6ptimo día del tratamiento y nunca se le presentó empiema,
lo que
aunque observación negativa es algo muy insólito.En síntesis, el Dr. McDermott expresó la opinión de que la estrepto- micina ejerce acción bien dehnida sobre el
proceso
tuberculoso: más notable en las lesiones hematógenas, notable en la tuberculosisexudativa de tipo moderadamente avanzado y menos notable en los enfermos con procesos de tipo caseoso. El efecto sobre la infección del sistemaner-
vioso central fu6 impresionante, pero quizás no sostenido.Comentario.-SegGn los informes de Hinshaw y McDermott, la estreptomicina parece ejercer efecto paliativo en la tuberculosis. Los resultados observados en la granulia, la tuberculosis meníngea y la de la laringe, piel y aparato renal, indican que ejerce efecto bacteriostático sobre el desarrollo del bacilo tuberculoso en el hombre. Lo mismo cabe decir de la tuberculosis pulmonar exudativa. No se ha estudiado aun a fondo la relación dosis-tiempo, mas se sabe que el período mínimo de tratamiento debe ser de tres a seis meses con dosis de 1.5 a 3.0 gm al día. 5610 el estudio minucioso de enfermos bien fiscalizados definirá el puesto que corres- ponde ala estreptomicina en el tratamiento de la tuberculosis.
COMENTARIOS GENERALES
De los datos acopiados hasta la fecha despréndese que la estrepto- micina es el mejor agente
quimioterapéutico
disponible para el trata- miento de la tularemia. Se han obtenido resultados sumamente favorables en el tratamiento de la meningitis por H. influenzae mediante el empleo de inyecciones intratecales e intramusculares de estreptomicina en la etapa temprana de la enfermedad. En todos esos casos se harán cuidadosos estudios bacteriol6gicos para descubrir la presencia de super- infecciones causadas por infecciones resistentes a la estreptomicina, pero sensibles a la penicilina, como son las producidas por estafilococos. Se vigilará también el desarrollo de cepas resistentes a la estreptomicina, de modo que en caso de que ésta fracase se empleen otros procedimientos tales como suero específico y sulfadiacina.976 OFICINA SANITARIA PANAMERICANA [Noviembre En las infecciones del aparato urinario esta comprobada la eficacia de la estreptomicina en muchos casos en que han fallado los sulfonamidos. Existen, sin embargo, ciertos factores que limitan su eficacia, como son la resistencia de varios microbios a la estreptomicina, la presencia de cuerpos extraños o tumores en el aparato génitourinario y obstrucción al libre paso de la orina. El desarrollo de la resistencia in vko es fre- cuentemente muy rápido y el cambio en la flora bacteriana de la orina después de la estreptomicinoterapia es sorprendente.
Los resultados obtenidos en el tratamiento de la tifoidea, salmonelosis y brucelosis han sido desalentadores en cuanto a que no hay pruebas de que en esas infecciones se acortara la duración de la enfermedad. Se han tratado muy pocos enfermos de tifoidea para poder averiguar si puede reducirse la letalidad, y a los enfermos brucelosos no se les ha observado por suficiente tiempo para determinar si puede reducirse la tasa de recidivas. De todos modos, no se han observado efectos notables en ninguna de esas infecciones.
La peritonitis debido a lesiones perforantes en el aparato gastrointes- tinal requiere más estudios a causa de que la producida experimental- mente en animales responde muy bien al tratamiento con estreptomicina y los resultados en enfermos de peritonitis indican manifiestamente su efecto beneficioso.
Todos los enfermos con meningitis debido a bacilos gram-negativos deben ser tratados con estreptomicina por ser ésta la droga de elección y haber dado resultados sumamente satisfactorios.
Las enfermedades pulmonares causadas por microorganismos gram- negativos necesitan estudios más profundos, con tratamiento local (in- halaciones) y general. La neumonía producida por el bacilo de Fried- länder y H. influenzae responde favorablemente en la etapa aguda.18 En el periodo crónico los resultados son transitorios y poco terminantes.
La tuberculosis de varios órganos necesita estudios más extensos con estreptomicina. Debiera proyectarse un plan de largo plazo y observar a los enfermos durante un periodo mmimo de cinco años. Según los experimentos hechos hasta la fecha se necesitan de tres a seis meses de tratamiento yen algunos casos aun más tiempo. Puesto que la estrepto- micina inhibe el crecimiento del bacilo tuberculoso y las lesiones exuda- tivas no avanzan mientras dura el tratamiento, resultará útil combinada con otras técnicas establecidas para el tratamiento de esa infección.
POSOLOGfA
Muchos problemas prácticos y teóricos intervienen en la determinación de la dosis adecuada de estreptomicina en un caso dado, habiendo que
I94Jl ESTREPTOMICINA 977 tomar en cuenta la especie del microbio infectante y su sensibilidad a Ia estreptomicina, Ia situación anatómica de la infección, la existencia de bacteriemia y el peso y edad del enfermo. Conviene utilizar una canti- dad de estreptomicina tal que la concentraci6n en la, sangre o tejidos sea capaz de inhibir el desarrollo del microbio infectante.
Los microorganismos susceptibles a la acción de la estreptomicina varian ampliamente en sensibilidad. Es más, algunas cepas de la misma especie varían considerablemente en ese respecto y existen pruebas de que en la misma colonia ciertas células son más resistentes ‘que otras. La tabla 91g ofrece una guía de la sensibilidad, siendo de notar que varia tanto la escala de sensibilización que debería comprobarse cada microbio infectante antes de determinar el tratamiento y la dosis. Se ha comprobado que muchas cepas de microbios susceptibles a 5 6 10 microgramos de estreptomicina por CC con frecuencia adquieren resis- tencia in vivo a 200/500 y aun a 50,000 microgramos por CC. Se ha demostrado también que en presencia de sangre o suero la tolerancia de los microbios a la estreptomicina puede aumentar de cuatro a ocho veces. Es conveniente, por lo tanto, mantener una concentración de estreptomicina en la sangre cuatro a ocho veces mayor que la necesaria para inhibir completamente los microbios in vitre. Se tendrá presente que 4 a 6 gm diarios es la dosis máxima tolerada por la mayoria de los enfermos, aunque a varios se les han administrado 10 gm diarios sin efecto nocivo.
Aparte de que la resistencia de los microbios infectantes a la estrepto- micina sobreviene rápidamente cuando no se eliminan todos los microbios infectantes, hay otro punto que debe mencionarse acerca de la impor- tancia de usar dosis máximas al comienzo del tratamiento; por ejemplo, el llamado efecto estimulante de la estreptomicina sobre el crecimiento de las bacterias. Los estudios experimentales de Welch, Price y Banda.l12” deben ser tomados en consideración al emplear estreptomicina. Estos investigadores han demostrado que “1st estreptomicina inyectada intraperitonealmente a ciertos niveles de concentración, en ratones in- fectados con E. typhosa, más bien eleva que atenúa la tasa de letalidad.” Los experimentos de los autores mencionados demostraron claramente que, al inyectar E. typhosa y estreptomicina por vía intraperitoneal, a ratones blancos, a ciertos niveles de concentración de la estrepto- micina, los microbios, en realidad, experimentaron un estímulo que resultó en mayor número de muertes que si se hubieran abstenido de emplear la estreptomicina. Basándose en estas observaciones Welch l9 Esta tabla se tomó en gran parte de Waksman, S. A., y Schatz, Albert: Streptomycin-Origin, Nature and Properties, Jour. Am. Pharm. A. (Scient. ed.) 34: 273 (nbre.) 1945.
978 OFICINA SANITARIA PANAMERICANA [Nowiembre
TAFJLA 9.-Crada de sensibilidad de las bacterias y actinomicotos gram-positivos y gram-negativos a la accibn bacteriostática de la estreplomicina*
Microbios gram-negativos
Aerobacter aerogenes ... Bacillus anthracis ... Brucella abortis ... Brucella melitensis ... Brucella suis ... Eberthella typhi ... Erysipelothrix muriseptica ... Escherichia coli ... Escherichia communior. ... Hemophilus influenzae. ... Hemophilus pertussis. ... Klebsiella ozogenes. ... Klebsiella pneumoniae. ... Malleomyces mallei. ... Neisseria gonorrheae ... Neisseria intracellularis ... Pasteurella lepiseptica ... Pasteurella pestis., ... Pasteurella tularensis. ... Proteus vulgaris ...
Pseudomonas aeruginosax. ... ... Salmonella aertrycke. ...
Salmonella enteritidis ... Balmonella schottmülleri ... Salmonella suipestifer ... Shigella paradysenteriae. ... Vibrio comma ...
0.5 64.0
0.375
0.5 3.75
0.5 0.5
1.0 37.5t
2.5
0.3 3.75
1.0 4.0
1.56 5.0
1.25 3.0
0.375 1.5
0.625 256
10.0 >lO.O 5.0
6.0
0.5 2.5
0.75 1.5
0.15 0.3
0.4 3.2
2.5 25.0
4.0 10.0
0.5 2.0 60.0
0.25 3.75
6.0 37.6
Microbios gram-positivos
Actinomyces bovis ... ... Clostridiumbutyricum ... Clostridium septicum. ... Clostridium sordelli ... Clostridiumtetani ... Clostridium welchi ... Corynebacterium di‘phtheriae. ... Diplococcuspneumoniae ... M. tuberculosis var. hominis. ... Staphylococcus aureusg ... Streptococcus fecalis ... Strep. hemolyticus., ... Strept.lactis ... ... Strept. salivarius. ...
Strept. viridans. ... ...
3.76 8.34 >105 >105 >104 >104
0.375 3.75
8.0 0.15
0.5 >16.0 50.0
2.0 >16.0 4.0
5.0 25.0
>16. 120
* Microgramos de estreptomicina que se necesitan por CC de medio adecuado para inhibir el desarrollo.
1Wl ESTREPTOMICINA 979 y sus cofaboradores indican que el establecimiento de una posología adecuada puede resultar en curaciones clfnicas en estados al parecer refractarios a la estreptomicina. Indican, además, que las dosis in- adecuadas pueden producir resultados contraproducentes en algunos enfermos. Debe hacerse notar que cuando se emplearon grandes dosis
de
estreptomicina en animales de experimentación, protegierona
todos los infectados, 10 cual sirve para señalar la importancia delas
dosis efectivas máximas para las distintas infecciones.Hasta ahora no se ha observado efecto estimulante alguno sobre el desarrollo de microbios en el hombre, pues no se ha notado aumento en la gravedad de la infección mientras duró el tratamiento. Algunas ob- servaciones discutidas en “Causas de los Fracasos de la Estreptomicina” pueden
guardar
cierta relación con este problema y con la dosis. ES decir, la flora bacteriológica puede variar durante el tratamiento de modo que pueden aparecer microbios insensibles a la estreptomicina o aumentar si se hallaban presentes antes del tratamiento, e invadir los . tejidos. Esta observación confirma el hecho de que deben efectuarsecuidadosos exámenes
bact~eriológicos en todos los enfermos antes de1 tratamiento.CONCENTRACIONES DE LA ESTREPTOMICINA EN LA SANGRE DESPUÉS DE LA
Debido a que la técnica para la titulación de la estreptomicina en la sangre ha variado de un observador a otro y a haberse empIeado distintos microorganismos en las pruebas, resulta diffcil hacer predicciones exactas en un caso dado con respecto a las concentraciones de estreptomicina en la sángre que son de esperar después de la inyección parentéricade
diferentes
cantidades.Se han efectuado numerosos estudios de la absorción, niveles san- guineos y excreci6n.4 Puede decirse, en general, que al inyectar 0.1 gm intramuscularmente cada tres horas, la concentración media en la sangre en un perfodo de tres horas será de 2-3 microgramos por CC; cuando se administran 0.2 gm en el mismo intervalo de tiempo, será de 5-6 micro- gramos por CC (mínimo 3, máximo 10) ; para 0.3 gm 6-8 microgramos por CC (mfnimo 4, máximo 12) y para 0.5 gm 9-10 microgramos por cc (mfnimo 6, máximo 20). Cuando se administran 0.6 gm intravenosa- mente en una sola inyección, la concentración media será de 12-16 microgramos por CC (mfnimo 10, máximo 26).
t Se ha iaformado que algunos colibacilos necesitan 500 a 50,000 microgramos por CC para inhibir el desarrollo.
# En un grupo de PS. aeruginosa y PS. fluorescens (por Hirshfeld) algunos requirieron tis de 266 microgramos por CC para inhibir el desarrollo.
980 OFICINA SANITARIA PANAMERICANA [Noviembre Se recordará que, en presencia de sangre fntegra o plasma, necesítase de cuatro a ocho veces más estreptomicina para inhibir los microbios que cuando se determina la sensibilidad en medios hemoprivos. Es con- veniente, de ser posible, mantener una concentración sangufnea de estreptomicina por lo menos mucho mayor que la necesaria para inhibir el desarrollo del microbio in viftro en un medio hemoprivo.
Como la estreptomicina es excretada en la orina en forma concentrada, pueden obtenerse concentraciones muy altas en la misma. Zintel, Wylie, Nichols, Flippin y Rhoads4 han demostrado que, después de una sola inyección intravenosa de 600 mg de estreptomicina, las concentra- ciones en la orina pueden llegar a 16 a 520 microgramos por CC en un período de 12 horas, por lo cual resulta con frecuencia posible esterilizar la orina cuando existen microbios de mucha resistencia.
Salta a la vista-que la dosis debe formularse de acuerdo con la sensi- bilidad del germen, y siempre que sea posible se mantendrá en la sangre y en los tejidos una concentración adecuada de estreptomicina para inhibir , el crecimiento de los microbios, reduciendo de este modo al mfnimo la
resistencia a la estreptomicina.
Sumarizando los esquemas posológicos cabe decir que la dosis óptima es la suficiente para cohibir la infección y ayudar a esterilizar el foco de infección. La cantidad dependerá de la sensibilidad del microbio infec- tante, el sito de la lesión y la respuesta de la infección al tratamiento. Los esquemas posológicos propuestos para los estados graves aparecen sumarizados en la tabla No. 10.
TABLA lO.-Esquema posológico propuesto
Infecciones del aparato urinario. . 1 .O -3 .O Tularemia.. _. . . 0.5 -1.0 Bacteriemias gram-negativas 2.0 -4.0 Meningitis por Hemophilus
1
0.5 -1.0 1. M.
influenzae 0.025-0.05 1. T.
Tifoidea.. . . . . . . 3.0 -5.0 Fiebre ondulante.. . . . . . . 4.0 -5.0 Peritonitis. . . . . 2.0 -4.0
Salmonelosis. . . 3.0 -5.0
Cholangeitis.. _. . 2.0 -4.0
t -
- 5-10 5-7 5-10 5- 7 7- 8 lo-14 10-14
5-10 \ 10-14
5-10
Promedio de doskYal
5.0-30.0 3.0- 7.0 10.0-40.0 3.0- 7.0
0.35 30.0-70.0 40.0-70.0 10.0-40.0 30.0-70.0 10.040.0 ESTUDIOS DE LA TOXICIDAD AGUDA Y CRÓNICA
ma ESTREPTOMICINA 981
sentaba un aumento sorprendente en el número de reacciones. Un 46% de los enfermos que recibieron 3 gm diarios tuvieron reacciones, y cuando la dosis diaria era de 4 gm o más, hubo SO’% de reacciones, según aparece
TABLA ll.-Datos sobre las reacciones Reacciones locales:
Irritación local ... Escozor ... Parestesias ... Efectos semejantes a los de la histamina:
Cefalalgia. ... Rubefacción de la piel ... Nfmseas y vómitos. ... Baja de la tensión sanguínea ... Reacciones de sensibilización:
Erupciones de la piel. ... ... Fiebre ... ... Reacciones pirógenas:
Fiebre ... Trastornos neurologicos :
Vértigo ... Zumbido de oídos. ... Sordera...
Varias :
Diarrea... . . . . . . Albuminuria y cilindruria. . . . Púrpura hemorragica . . . . . . . Artralgias. . . . . . . . . . . . . . . . .
... ... ... . . . . . . . . . . . . ... ... ... ... . . . . . . . . . . . . . . . . ... ... ... ...
... 15
... 2
... 3
... 55
... 43
... 1
... 1
... 49
... 49
. . . . 49
... 33
... 13
... 6
... 1
... 2
... 1
... 1
en la tabla No. ll. Las reacciones más comunes en el orden de su fre- cuencia fueron : cefalalgia, erupciones cutáneas, fiebre, rubefacción cutánea y vértigos, ya solos o en varias combinaciones. En la tabla 12 indicanse el dfa de la aparición de las distintas reacciones y su duración.
TABLA 12.-Tiempo de la aparicibn u duracibn de las reacciones
Cefalalgia. . . . Erupciones
autineas... Fiebre. . . . . Rubicundez.. Zumbido de
oídos... Sordera.. 8 3 v - 65 49 49 43 13 6 -
Día de la aparición Duración
Durante el Tratamiento Después del ‘$ tratamiento g$ Dias .h %
0s Ia
123456789101 2 5 82 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101430z 4
___---__--- ---- ---
16 910 4 2 3 2 1 1 3 43744 1 2 11 5
3368252141 2 1 ll 83212 1 1 31
7747153123 9 13 7 0 1 ll 2 1 1 16
14 7 3 4 3 4 1 1 6 17 3 3 14 1 12 ll
2 1 4 2 1 1 1 19 ll 1 1
982 OFICINA SANITARIA PANAMERICANA [Nm’embre TOXICIDAD AGUDA
Para mayor conveniencia y discusión los casos agudos pueden dividirse en varios grupos, segím la forma de reacción.
Reacciones locales en el sitio de la inyección.-El dolor, la hiperestesia y el endurecimiento en el sitio de la inyección intramuscular de estrepto- micina son frecuentes, yendo acompañados a menudo de inflamación local, con hipertermia cutánea y rubefacción. Estas manifestaciones varian según la t6cnica de la inyección, el volumen de sustancia inyectado y la preparación. Puede reducirse el dolor en algunos casos mediante la inyección de chorhidrato de procafna con la estreptomicina. No hay pruebas de que la procafna inactive la estreptomicina. Sin embargo, algunos enfermos se han quejado de parestesias más allá del sitio de la inyección, y que desaparecieron al suspender la procaína.
Efectos histaminoideos.-Según puede verse por la tabla ll, algunos enfermos presentaron efectos semejantes a los que produce la histamina, tales como cefalalgia, rubefacción de la piel, náuseas y vómitos. Algunas de las primeras preparaciones de estreptomicina contenian pequeñas cantidades de histamina o sustancias parecidas. Actualmente no aprueban ni los productores ni la Administración de Alimentos y Drogas ninguna muestra a menos que al inyectarse intravenosamente en gatos 8 base de 300 microgramos por kg no produzca mayor baja de la tensión sanguínea que la que produce el equivalente de 0.1 microgramo por kg de base de histamina.
Sin embargo, cierto numero de enfermos reacciona a las inyecciones de estreptomicina con síntomas y signos que indican la presencia de sus- tancias semejantes a la histamina en la preparación. Pueden ser transi- torios, pero ocurren con suficiente frecuencia para hacerlos muy desagradables.
Reacciones de sensibilizacih-Las reacciones de sensibilización caracterízanse por erupciones cutáneas y fiebre. Nada tiene de específico la clase de erupción, que puede ser eritematosa, urticárica, máculopapular y hasta hemorrágica. La mayoria de las erupciones aparecen del tercero al d6cimo dfas del tratamiento, pero a veces ob- sérvanse al segundo dia y otras despu& de terminado el tratamiento, pudiendo durar un dfa, pero a veces siete a nueve dfas. Las erupciones pueden ir o no acompañadas de fiebre.
19461 ESTREPTOMICINA 983 Trastornos neurológicos.-El trastorno neurológico más frecuente y molesto es el vértigo. Entre los enfermos que recibieron tratamiento durante cinco a 14 días, 33 se quejaron de vértigo. Este síntoma es más notable en los enfermos ambulantes, pero también se quejan de 61 los que se hallan recluidos en cama. La tabla 13 muestra la aparición y duraci6n del vértigo.
TABLA I3.-Tiempo de Za aparición y duración de las reacciones (33 casos) Tiempo de aparición
Día de tratamiento Después del tratamiento
Días 2 Se- 3 Se-
Se informaron 13 casos de zumbidos de oidos y seis de sordera. Esta apareció generalmente en los enfermos de tifoidea y se debi6 a la enferme- dad y no a la estreptomicina. En la siguiente sección que trata de toxicidad crónica se hablara más sobre zumbido de oidos y vértigo.
TOXICIDAD CRÓNICA
Hinshaw y McDermott han efectuado estudios sobre toxicidad crónica. Hinshaw utilizó para investigación clínica las preparaciones de estrepto- micina disponibles que contenían por lo menos 50% de material inerte. McDermott empleó sulfato de estreptomicina cristalino en la forma más pura que por ahora puede producirse y administró 3 gm diarios por un período de tres meses. Los resultados obtenidos por Hinshaw, según se informó a la Comisión de Quimioterapia y Otros Agentes, en una reunión el 13 de junio de 1946, pueden resumirse así:
Manifestó que habfa estudiado los efectos de la estreptomicina durante año y medio, estando algunos de los enfermos en tratamiento intermitente durante casi un año. En ese plaso fallecieron seis enfermos y se les hizo la autopsia. 5610 uno de ellos mostró señales de lesión renal. Debido a que en ese caso se empleó la estreptomicina combinada con sulfona- midos, fu6 imposible determinar a cuál de los dos se debía la lesión.
984 OFICINA SANITARIA PANAMERICANA [Noviembre de estreptomicina durante un período prolongado. Muchos de 10s enfermos no se quejaron de vértigo, pero al comprobar la estimulación
calórica del aparato vestibular antes y durante el tratamiento, se hallaron reflejos hipoactivos ,en la mayoría.
En opinión de Hinshaw es posible que el v6rtigo represente una in- capacidad permanente de la función, pues parecen existir muy pocas señales de retorno a la función normal. Debe señalarse, sin embargo, que el vértigo disminuye hasta el punto de desaparecer, lo que se con- sidera obedece al desarrollo de un mecanismo de compensación por el cual los enfermos mantienen el equilibrio por medio del sentido mus- cular, articular y visual. Muchos de los enfermos han vencido los sfntomas subjetivos a pesar del tratamiento continuado.
Hinshaw ha observado diplopía, especialmente al cambiar rápidamente de posición.
Se ha observado sordera en varios enfermos de meningitis tuberculosa y de tifoidea, pero en todos se imputó al proceso de la enfermedad pri- maria y no a la estreptomicina.
En 13 de los enfermos se estudió el zumbido de ofdos, el que apareció entre el 1” y el 10” dfas y duró de uno a 14 dias. Hinshaw manifiesta que va acompañado de una apreciable pérdida de los tonos bajos. El zumbido de oídos es la señal que nos avisa que disminuyamos la dosis. McDermott emple6 el sulfato de estreptomicina cristalina en la forma más pura que se produce actualmente y ha administrado 3 gm diarios durante un período de tres meses. Los resultados del estudio de McDermott, según se informó al Comité, pueden resumirse así:
La irritación local en el sitio de la inyección no resultó ser mayor pro- blema, pues las inyecciones repetidas de 0.375 gm de estreptomicina oca- sionaron ~610 malestar mfnimo y en ningún caso fué necesario suspender le droga a causa de las reacciones locales.
En nueve de los 10 enfermos que recibían tratamiento se presentaron muchos cilindros hialinos y granulosos en la orina, fenómeno éste sorpren- dente, sobre todo cuando la orina acusara reacción ácida. No habia ningún otro signo de defecto de la función renal en esos enfermos, segti determinaron las pruebas semanales (pruebas de eliminación de urea, nitrógeno de la urea sanguínea, y concentraci6n-dilución).
REACCIONES HIPERSENSIBLES
Esas reacciones se han caracterizado por erupciones cutáneas, fiebre y eosinofilia1
iQ461 ESTREPTOMICINA 985 micina algunos dfas despu& de la reacción inicial. En el primer caso, 20 dfas después de la última inyección de estreptomicina (36 dias despu& de la primera inyección) el enfermo recibi6 una sola inyección intra- muscular de 0.0375 gm, notándose ligera hipertermia. Al día siguiente se inyectó la misma cantidad apareciendo una erupción cutánea en las zonas previamente afectadas. Coincidiendo con la erupción, el por- centaje de eosinóflos aumentó de 2 a 10, desapareciendo la erupción rápidamente, pero persistiendo la eosinofilia.
Se administró al segundo enfermo una reinyección de 0.375 gm el 320 día del experimento, reapareciendo la erupción en el tkmino de 36 horas. Tres dias después se administró una sola inyección sin reaparición de la erupción. Se continuaron las inyecciones sin que reapareciera la erup- ción pero con eosinoi?lia persistente.
Eosinofilia.-Nueve de ll enfermos presentaron eosinohlia de 5y0 o más, y en 8 persistió mientras se administr6 la droga. En cuatro la eosinofilia se asoció con una erupción cutánea. En los cinco restantes apareció durante el segundo mes de la terapéutica, sin erupción cutánea. Ninguno de los enfermos se quej6 de artritis o miositis. No existió correlación constante entre la aparición de la eosinofilia y el vértigo, pero coexistieron los dos fenómenos. En dos de los enfermos con erup- ciones cut&eas la eosinoíilia aumentó a 10 y 13 por ciento res- pectivamente.
Trastornos neurológicos.-Los trastornos neurológicos observados después de la estreptomicina han sido vértigo, zumbido de oídos, sordera y parestesia en el rostro y miembros, siendo el más común el vQtigo. En los casos comunicados en que el tratamiento promedió de 5 a 14 días, el vértigo se presentó en 33 enfermos; con más frecuencia dentro de los primeros cinco días del tratamiento, durando de un día a dos meses. En nueve de 10 enfermos que recibian 3 gm diarios de clor- hidrato de estreptomicina cristalina, según informó McDermott, apareció el vertigo entre el 170 y ,el 27” días. Sólo en un caso se halló el vértigo asociado con zumbido de oídos y duró un día. Cuando el vtktigo se intensificó, los enfermos se quejaron de náuseas leves y a veces omitían una o dos comidas. En los casos de McDermott el vértigo persistió de siete a 10 días, desapareciendo casi enteramente. Un cambio brusco de posición en la cama a veces producía vértigo pasajero. Los vahidos suelen ser mas intensos en algunos enfermos después de haber estado sin ellos durante varios días.
986 OFICINA SANITARIA PANAMERICANA [Noviembre las primeras obedezcan a impurezas del producto comercial, es difícil creer esto de las dos últimas, puesto que aparecen con la estreptomicina cristalina lo mismo que con el producto comercial. Es posible que sean producidas por pequeñas impurezas, pero todas las pruebas disponibles indican que la culpa corresponde a la sustancia activa.
Antes de comenzar el tratamiento con estreptomicina, especialmente si va a ser prolongado, debe informarse al enfermo que pueden presentarse erupciones cutáneas 0 vértigo.
CAUSAS DE LOS FRACASOS DE LA ESTREPTOMICINA Los factores siguientes explican el fracaso de la estreptomicina: 1. Tratamiento de infecciones insusceptibles a la acción de la estreptomicina; es decir, que el microbio es tan resistente que no puede mantenerse ni en la sangre ni en los tejidos una concentración adecuada de estreptomicina para cohibir el desarrollo del microbio.
2. Dosis inadecuada.
3. Desarrollo de resistencia a la estreptomicina in vivo.
4. Variación de la especie de microbio infectante durante el tratamiento. 5. Localización de la infección en una zona ala cual no puede llegar la estrepto- micina.
La primera y segunda causas de fracaso pueden descubrirsefrecuente- mente, aislando el microbio infectante, comprobando su sensibilidad, y utilizando esta información como guía para la posología y el tratamiento.
La tercera causa, el desarrollo de resistencia bacteriana in VIVO, se descubre mediante el estudio de la bacteria causante.
La cuarta causa, variación de la especie del microbio infectante a otra resistente a la estreptomicina, es ta’mbién importante, y puede deter- minarse ~610 mediante cuidadosos estudios bacteriológicos. Por ejemplo, Wei&te% ha descrito la aparición de infecciones causadas por Staphylo- coccus aureus durante el tratamiento de meningitis, provocada por el bacilo de la influenza, y nosotros hemos observado un cambio en la flora bacteriana del esputo, la orina y la sangre después del tratamiento con estreptomicina. En resumen, los microbios sensibles o susceptibles son eliminados o disminuyen y los no-sensibles crecen y se multiplican e invaden los tejidos.
Existen, indudablemente, otras causas de los fracasos de la estrepto- micina, pero los mencionados son los más sobresalientes en este estudio.
SUMARIO Y CONCLUSIONES
194Sl ESTREPTOMICINA 987 Después de la inyección intramuscular la estreptomicina es excretada en la orina y bilis. Es necesario mantener una concentración de la droga en la sangre y tejidos que sea por lo menos 4 a 8 veces mayor que la necesaria para inhibir los microbios in vitro. Es necesario repetir las inyecciones cada 3 a 4 horas.
La dosis de estreptomicina depende del tipo del microbio infectante. Conviene introducir y mantener una cantidad suficiente en el sitio de la lesión para que la concentración sea 4 a 8 veces mayor que la necesaria para matar los organismos Zn vitre. En ciertas infecciones agudas pueden requerirse de 1 a 4 gm diarios por espacio de 5 a 14 días.
En el tratamiento del empiema o meningitis conviene utilizar la es- treptomicina localmente inyectándola directamente en la cavidad pleural o en el espacio subaracnoideo.
La estreptomicina ha demostrado su eficacia máxima en el tratamiento de la tularemia, las infecciones por Hemophilus influenzae, las infecciones del aparato urinario debidas a bacilos gram-negativos y las bacteriemias y meningitis debidas a bacilos gram-negativos.
En la tifoidea, las brucelosis, y salmonelosis, el resultado ha sido de- salentador y poco terminante.
Los resultados en la peritonitis experimental y clínica son suficientes para justificar un estudio clínico mucho más extenso, cabiendo decir lo mismo con respecto a las infecciones pulmonares debidas al bacilo de Friedländer y a otros bacilos -am-negativos.
En la tuberculosis se necesitan con urgencia más estudios apenas se cuente con existencias adecuadas.
Las reacciones contraproducentes no son raras y aumentan con fre- cuencia al acrecentar la dosis, consistiendo en reacciones histaminoideas, cefalalgia, rubefacción cutánea, trastornos neurológicos, vértigo y pares- tesias, reacciones de hipersensibilidad, fiebre, reacciones cutáneas y eosinofilia.
