Instituição: Hospital Paulo Sacramento - Setor Ecocardiografia (Cardioimagem) -Jundiaí - SP, Brasil. BR.
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Doença de Anderson-Fabry: manifestações Cardíacas
Anderson Fabry’s Disease: Cardiac Manifestations
Caio Valério Albuquerque
11. Médico Ecocardiografista do Hospital Paulo Sacramento. Jundiaí - SP, Brasil. BR.
RESUMO
A doença de Anderson-Fabry é uma desordem genética ligada ao cromossomo X, causada por deficiência parcial ou completa de uma enzima lisossomal, α-galactosidase A, resultando em deposição de glicoesfingolipídios e levando à morte prematura, principalmente por complicações renais, cardíacas e cerebrovasculares. O envolvimento cardíaco é, ge-ralmente, parte de um acometimento sistêmico presente na quarta década de vida. Entretanto, uma variante da doença com acometimento cardíaco predominante tem sido reconhecida. Hipertrofia concêntrica do ventrículo esquerdo é um achado comum e essa doença deve ser suspeitada em pacientes com hipertrofia inexplicada do ventrículo esquerdo.
Descritores: Doença de Fabry, Alfa-Galactosidade/genética, Hipertrofia Ventricular Esquerda, Insuficência Cardíaca SUMMARY
Anderson-Fabry’s disease is a rare X-linked recessive genetic disorder caused by the partial or complete deficiency of the lysosomal enzyme α-galactosidase A, resulting in excess cellular glycosphingolipid deposition that leads to premature mortality as a result of renal, cardiovascular, or cerebrovascular complications. Cardiac involvement is usually part of the multisystem disorder and presents in the fourth decade with other organ manifestations. However, a variant of Fabry disease with predominant cardiac manifestations has also been recognized. Concentric LVH is a commomfinding, and this disease is included in the differential diagnosis of patiens with unexplained LVH.
Descriptors: Fabry Disease; Alpha, Galactasidade/genetic; Hypertrophy, Left Ventricular; Heart Failure
Introdução
A doença de Anderson-Fabry é uma desordem pro-gressiva, recessiva, ligada ao cromossomo X, causada por uma mutação que leva à deficiência parcial ou total da enzima lisossômica α-galactosidase A. O gene que codifi-ca a enzima encontra-se no braço longo do cromossomo X (Xq22.1). Há um acúmulo de glicoesfingolipídios, prin-cipalmente, globotriaosilceramida ( Gb3 ) em diversos tecidos. A incidência estimada é de 1 em 40.000 até 1 em 117.000 homens¹. As mulheres podem ser afetadas, em geral, com sintomas mais brandos e mais tardios, na dependência da atividade residual da enzima em
ques-tão. Podem até mesmo apresentar uma forma cardíaca isolada da doença, que simula uma cardiomiopatia hi-pertrófica.
Os sintomas típicos têm início na infância e ado-lescência, geralmente em homens e incluem lesões cutâneas telangiectásicas (angioceratomas), artralgia, hipoidrose, linfedema, dor abdominal, diarreia, acome-timento de vias aéreas com broncoespasmo, hipertrofia ventricular, arritmia cardíaca, hipertensão arterial, insu-ficiência cardíaca, proteinúria, insuinsu-ficiência renal, opa-cidades corneanas (córnea verticilata), catarata, ataxia, acidente vascular cerebral, acroparestesias dolorosas em queimação palmoplantar, com piora aos exercícios,
sinais de hipertrofia ventricular e intervalo PR curto, e diversos graus de bloqueio da condução atrioventricu-lar. As manifestações cardíacas, em geral, acometem até 60% dos pacientes (Figura 2).
Na patogênese da doença cardíaca, além da deposi-ção de Gb3 em todos os tecidos cardíacos, pode ocorrer isquemia miocárdica, sem doença epicárdica significativa. Os mecanismos propostos seriam aumento da demanda de oxigênio pelo músculo hipertrofiado, diminuição da densidade da microvasculatura, elevadas pressões de enchimento e a própria deposição de Gb3 no endotélio e na musculatura lisa das arteríolas e capilares5. Existe, nesses pacientes, uma diminuição da reserva do fluxo coronário, sugerindo que a queixa anginosa tenha um componente microvascular. Elliott et al.6, em estudo com PET para avaliação do fluxo coronário em repouso e após adenosina, mostraram reserva de fluxo diminuída, nesses pacientes, comparado aos controles. Mesmo após terapia de substituição com enzima recombinante, não houve melhora desse parâmetro, apesar da redução dos níveis de Gb3 plasmáticos6.
Variante Cardíaca
Em raros casos de mulheres heterozigotas e homens com mutações específicas, o acometimento cardíaco pode ser a única manifestação da doença e, em alguns casos, a dosagem enzimática pode ser próxima ao nor-mal, o que dificulta ainda mais o diagnóstico7,8. Em um estudo japonês, com 230 pacientes do sexo masculino com hipertrofia do ventrículo esquerdo, 7 deles (3%) ti-veram diagnóstico de Fabry, o que sugere que essa for-ma cardíaca deve ser pensada em hipertrofias ventricu-lares sem causa aparente 7.
Há relatos, na literatura, des-sa forma de acometimento car-díaco em pacientes com níveis residuais de atividade de α- Gal (4- 14% do normal), com pou-cos sintomas clássipou-cos da do-ença ou mesmo ausência deles. Nessas formas confinadas ao miocárdio, o endotélio vascular parece não ser afetado. O mais comum é o aparecimento de um remodelamento concêntri-co concêntri-com posterior hipertrofia fadiga e febre. Diagnósticos de febre reumática e
neuro-se equivocados podem ocorrer nessa faneuro-se, retardando o manejo terapêutico².
A deposição de Gb3 ocorre, principalmente, nas célu-las endoteliais e na musculatura lisa dos vasos sanguíneos. Ocorre, com o tempo, disfunção endotelial da microvas-culatura, podendo nessa fase aparecer sintomas isquê-micos como angina, acidentes vasculares encefálicos e até mesmo infarto do miocárdio. Em nível renal, ocorre deposição de Gb3 nos glomérulos e túbulos renais, com consequente proteinúria, cilindrúria e perda progressiva da função renal, levando anos mais tarde à fibrose com necessidade de terapia de substituição renal.
Geralmente, na terceira e quarta décadas de vida, pela deposição de Gb3 progressiva nos cardiomiócitos, ocor-re hipertrofia miocárdica, afetando a função diastólica e tardiamente também a função sistólica (fibrose miocár-dica). A biópsia endomiocárdica mostra arranjo regular com hipertrofia das fibras miocárdicas contendo vacúo-los perinucleares sugestivos de acúmulo de material gli-coesfingolipídico. À microscopia eletrônica, esses vácuos losperinucleares aparecem como figuras lamelares, con-cêntricas, consistentes com o diagnóstico de Fabry³.
Podem ocorrer, no curso da doença, arritmias cardí-acas e distúrbios de condução, além de acometimento valvar por infiltração de ceramidas nos fibroblastos4. A mitral é a valva mais acometida, ocorrendo distorção do aparelho valvar com insuficiência discreta a moderada associada. Necessidade de correção cirúrgica da mitral é incomum4. Prolapso valvar mitral não parece ser comum, ao contrário dos relatos iniciais. Há associação de ectasia da raiz da aorta com insuficiência aórtica secundária (Fi-gura 1). O acometimento, clinicamente, aparente das val-vas esquerdas seria pelo maior estresse hemodinâmico a que estão sujeitas. O Eletrocardiograma pode mostrar
Figuras 1 e 2
concêntrica. Há raros casos que mimetizam cardiomio-patia hipertrófica, com hipertrofia assimétrica e até mes-mo com obstrução subaórtica9.
Reconhecimento desses pacientes com hipertrofia miocárdica e sem outras manifestações da doença não é tarefa simples. Existem na literatura descrições de um aspecto binário do endocárdio como sendo típico desses pacientes ao ecocardiograma. Pieroniet al.10 descreveram esse aspecto duplo do endocárdio como uma hipereco-genicidade do endocárdio e um espaço hipoecogênico entre o endocárdio e o miocárdio, principalmente, na re-gião septal apical (Figura 3). Estudo posterior rechaçou
tal relato, mostrando que esse aspecto poderia não ser um marcador confiável dessa doença, sendo encontra-do em outras causas de hipertrofia mais comuns que o
Fabry¹¹. Proeminência dos papilares pode também ser
encontrada, mas não é específica, podendo ser vista na cardiomiopatia hipertrófica.
Adicionalmente, um aspecto típico da doença é o de-senvolvimento de fibrose no segmento basal da parede ínferolateral12 (Figura 4). Esse achado pode ser confirma-do por ressonância magnética com realce tardio pelo ga-dolíneo, ou indiretamente pelo uso do strain rate. Em es-tágio mais precoce, ainda sem fibrose aparente, o strain rate longitudinal desse segmento pode mostrar anorma-lidade, até antes da alteração do strain radial13.
A ressonância magnética pode ser usada para quan-tificar o tempo de relaxamento miocárdico em T2, o que pode diferenciar a cardiomiopatia de Fabry de outras hi-pertrofias, pois esse tempo tende a ser mais prolongado no Fabry14.
Em estudos com ressonância em pacientes com
Fa-bry e acometimento cardíaco confirmado por biópsia, De
Cobelli F et al.15 mostraram um padrão de realce tardio mesocárdico, poupando o subendocárdio (aspecto bi-nário ao ecocardiograma ) e com acometimento infero-lateral basal típico do Fabry, que poderia ser usado para distinguir os casos de cardiomiopatia hipertrófica simé-trica não obstrutiva, os quais teriam um padrão de dis-tribuição mais raro na parede inferolateral, além de pre-sente em outras paredes. Esse acometimento fibrótico no Fabry estaria relacionado à evolução de uma miocar-dite e, na CMH, evidências histológicas sugerem eventos isquêmicos. Outra diferença estatística, desse estudo, foi a maior massa ventricular nos casos de miocardiopatia hipertrófica em relação à cardiopatia de Fabry.
O desenvolvimento de hipertrofia pode ser conside-rado um estágio avançado da doença cardíaca, o que im-põe a necessidade de um diagnóstico preliminar a esse estágio como forma de tratar mais precocemente esses doentes. Estudos com Doppler tecidual mostram que as reduções nas velocidades de relaxamento e contração do anel mitral podem demonstrar estágios iniciais, ainda sem aumento da massa do ventrículo esquerdo16. Obvia-mente, essas velocidades ao TDI são menores nos pacien-tes com hipertrofia. A avaliação da fração de ejeção não deve ser usada como marcador de acometimento pre-coce pelo fato de a disfunção sistólica, nessa doença, ser tardia. Fisiologia restritiva costuma ser, igualmente, tardia associada à fibrose miocárdica.
Figura 3
O acometimento do ventrículo direito pode estar presente, apesar de aparentemente silencioso. Aproxi-madamente, 2/3 dos pacientes com HVE apresentam hipertrofia do ventrículo direito. A prevalência e o grau desse acometimento têm relação com a prevalência do acometimento do ventrículo esquerdo e com a idade do paciente17.
Diagnóstico e tratamento
O diagnóstico dos casos clássicos, em pacientes do sexo masculino, com apresentação clínica completa, é feito pela dosagem da atividade da alfa galactosidase no plasma, leucócitos isolados, fibroblastos ou linfoblastos cultivados. Nas variantes atípicas e em mulheres, pode-se ter dosagem enzimática normal; portanto, nesses casos, deve-se confirmar o diagnóstico com análise genética (pesquisa da mutação específica).Pode-se recorrer à dosagem de Gb3 no plasma e na uri-na, porém, em algumas mutações específicas (p.Asn215Ser) essa dosagem pode não estar elevada. Esses pacientes podem ainda apresentar anemia, hiperhomocisteinemia, elevação do HDL e da lipoproteína A. Nos pacientes com hipertrofia importante, pode-se ter elevação do peptídeo natriurético do tipo B e da troponina IC. A detecção pré-natal de fetos masculinos pode ser obtida pela dosagem da enzima deficiente ou pela demonstração da mutação genética específica da família nos vilos coriônicos, coleta-dos no primeiro trimestre, ou em amniócitos coletacoleta-dos por amniocentese no segundo trimestre18.
Até a década de 1.990, o tratamento era suportivo, incluindo carbamazepina e fenitoína para as crises álgi-cas, terapia de substituição renal, marca-passo e mane-jo clínico da angina e da falência miocárdica. A partir de 2.001, foi introduzida a terapia de reposição enzimática recombinante, feita com alfa agalsidase, produzida a par-tir de fibroblastos humanos e beta agalsidase produzida a partir de células do ovário de hamster.
Diversos estudos revelaram a segurança e efetividade da terapia de reposição enzimática, demonstrando redu-ções histológicas, bioquímicas e ultraestruturais nos ní-veis acumulados de globotriaosilceramidas teciduais19,20. Em um estudo com 55 mulheres heterozigotas, houve redução dos níveis de Gb3 plasmáticos e urinários e re-dução significativa da massa ventricular esquerda e da duração do QRS, após 27 semanas de agalsidase alfa, e nenhuma reação à droga foi observada21.
Conclusão
A doença de Fabry, apesar de rara pode acometer até 3% dos casos de hipertrofia ventricular esquerda e deve ser considerada, nos casos sem uma etiologia definida para a hipertrofia ventricular. Muitas vezes um diagnós-tico clínico pode surgir de um exame ecocardiográfico respaldado por uma anamnese rápida com o paciente, e um diálogo com o médico assistente. Considerando que alguns casos podem ter atividade enzimática no sangue, próxima ao normal, o ecocardiograma e a ressonância magnética podem ter um papel importante no diag-nóstico, inclusive estudando familiares dos pacientes acometidos. Fato relevante é que a terapia de reposição enzimática favorece muito a evolução desses pacientes e um diagnóstico preciso e precoce deve ser buscado, além de políticas de saúde que possam baratear o acesso ao, caro medicamento.
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