Implicações Prognósticas da Cintilografia Miocárdica Perfusional na Avaliação da Doença Arterial Coronariana

Implicações Prognósticas da

Cintilografia Miocárdica Perfusional na

Avaliação da Doença Arterial Coronariana

1 – Estratificação de Risco

- Risco de Eventos Adversos com Perfusão Miocárdica Normal

- Relação Entre Risco e Extensão/Severidade de Defeitos Perfusionais - Valor Adicional das Informações Funcionais da Cintilografia Miocárdica

- Retenção Pulmonar Excessiva do Radiotraçador

- Dilatação Isquêmica Transitória do Ventrículo Esquerdo - Retenção Marcada do Radiotraçador no Ventrículo Direito

- Determinação da Fração de Ejeção Global, dos Volumes do Ventrículo

Esquerdo e da Cinesia Segmentar

- Utilização da Cintilografia Miocárdica em Condições Específicas

- Probabilidade Clínica Intermediária de DAC e Ergometria Inconclusiva - ECG de Repouso Normal em Pacientes Capazes de Realizar Exercício - ECG de Repouso Normal em Pacientes Incapazes de Realizar Exercício - Alta Probabilidade Clínica Pré-Teste de DAC

- Bloqueio de Ramo Esquerdo e Marcapasso Ventricular - Hipertrofia do VE e Fibrilação Atrial

- Indivíduos Assintomáticos - Diabéticos

- Diferença do Valor Prognóstico de Acordo com o Gênero - Idade Avançada

- Doença Renal Crônica - Obesidade

- Após Avaliação do Escore de Cálcio e de Angiotomografia de Coronárias - Após ACTP

- Após CRM

- Influência Sobre a Indicação do Cateterismo Coronariano

2 – Identificação de Potencial Benefício do Tratamento

- Tratamento Clínico Vs. Revascularização

- Diagnóstico por Imagem na Era “Pós-COURAGE”

- Derivação de Índices de Dissincronia Ventricular Mecânica na Indicação da Terapia de Ressincronização Cardíaca em Pacientes com Insuficiência Cardíaca Refratária

- Avaliação Radioisotópica da Inervação Cardíaca Autonômica no Tratamento da Insuficiência Cardíaca

- Valor da Cintilografia Miocárdica com I-123 MIBG na Identificação de Pacientes com Disfunção Ventricular Autonômica que se Beneficiam de

Desfibrilador Implantável (CDI) ou da Terapia de Ressincronização Cardíaca (TRC)

2 3 5 5 5 5 5 6 6 7 8 9 9 10 11 11 12 14 14 15 17 20 20 21 22 23 26 28 30 2 22

Implicações Prognósticas da Cintilografia Miocárdica Perfusional

na Avaliação da Doença Arterial Coronariana

Papel da Cintilografia Miocárdica Perfusional na Doença Arterial Coronariana

Implicações Prognósticas

Estratificação de Risco

O critério para avaliação do desempenho da cintilografia miocárdica perfusional (CMP) na estratificação de risco em pacientes com doença arterial coronariana (DAC) tem utilizado desfechos como morte por qualquer causa, morte cardíaca, infarto do miocárdio não-fatal e a indicação de procedimentos e intervenções relacionados à DAC (baixo risco é definido como taxa anual de mortalidade cardíaca < 1%). Provavelmente os estudos de estratificação de risco cada vez mais utilizarão desfechos adicionais que incluam recursos como hospitalização por causa cardíaca e visitas à emergência relacionadas à DAC, permitindo a melhor definição da influência destes últimos sobre o manejo do paciente.

• Risco de Eventos Adversos com Perfusão Miocárdica Normal

É extensa a literatura que corrobora o conceito de que estudo cintilográfico normal está associado à baixa ocorrência de eventos cardíacos (morte cardíaca e infarto não-fatal). Publicação de 19 estudos agrupados [1], incluindo 39.173 indivíduos com CMP normal e seguimento de 2,3 anos, revelou taxa anual de eventos de 0,6%. Entretanto, verifica-se que tal assertiva não pode ser generalizada, devendo-se considerar, caso a caso, os fatores de risco e comorbidades como demonstrado em estudo que avaliou a variabilidade e as características temporais do risco de eventos em indivíduos com CMP normal [2]. Variáveis como, a utilização de estresse farmacológico (Fig. 1 e 2), DAC conhecida, diabete mélito (especialmente em mulheres) e idade avançada (Fig. 2), constituem-se em marcadores de risco aumentado e de redução temporal para o surgimento de eventos cardíacos. Portanto, a definição de baixo risco pós-CMP normal deve, obrigatoriamente, levar em consideração o risco pré-CMP de cada paciente, assim como, as características do teste cintilográfico.

Fig. 2 – Predição de eventos cardíacos baseada no modelo de risco proporcional de Cox em quatro grupos de pacientes do sexo masculino conforme a idade, tipo de estresse (exercício vs. farmacológico com adenosina) e a presença ou não de DAC (Adaptado da Ref. 2).

• Relação Entre Risco e Extensão/Severidade de Defeitos Perfusionais à CMP

Em geral, pode-se afirmar que existe estreita correlação entre a extensão/severidade de anormalidades perfusionais detectadas à CMP e o risco de desfechos adversos. Exemplo desta afirmativa pode ser constatado pela taxa de mortalidade cardíaca em pacientes submetidos a tratamento clínico versus revascularização conforme a extensão de isquemia miocárdica detectada à CMP (Fig. 3). 0,7 1 2,9 4,8 6,7 6,3 1,8 3,7 _3,3 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1%-5% 5%-10% 11%-20% >20%

Tax

a d

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% Total de Miocárdio Isquêmico Trat. Clínico Revascularização

* *

7110 16 13 3156 718 109 545 243 252 267

Fig. 3 – Taxa de mortalidade cardíaca em 10.627 pacientes com seguimento de 1,9 ± 0,6 anos e submetidos à tratamento clínico versus revascularização miocárdica conforme à extensão de isquemia induzível detectada pela CMP. Verifica-se o aumento de morte cardíaca com o aumento progressivo da extensão de isquemia miocárdica, sendo maior em pacientes submetidos à revascularização miocárdica sem evidência de isquemia miocárdica detectável e em pacientes submetidos a tratamento clínico com >20% de isquemia detectável - *P < 0,0001. Números abaixo das colunas referem-se ao número de

Mesmo após estratificação inicial baseada no risco de eventos cardíacos pré-CMP, o amplo espectro das informações fornecidas pela cintilografia miocárdica propicia estratificação complementar de risco, demonstrando o incremento de valor prognóstico da CMP na avaliação da DAC (Fig. 4 a 6).

Fig. 4 – Taxa anual de morte cardíaca ou de infarto do miocárdio baseada nos resultados da CMP (DM: diabete mélito; DAC: doença arterial coronariana). Em geral, perfusão miocárdica normal está associada à baixo risco de eventos cardíacos, embora o risco seja afetado por fatores inerentes ao paciente e a fatores relacionados à resposta do paciente ao tipo de estresse aplicado. Exceto pelo significativo risco de eventos cardíacos associado ao surgimento de alteração eletrocardiográfica quando da aplicação endovenosa de dipiridamol em repouso perfusão miocárdica normal, verifica-se aumento gradual do risco de eventos na medida que as alterações perfusionais tornam-se mais proeminentes. (Adaptado da Ref. 2).

Fig. 6 – Predição da taxa de morte cardíaca pelo modelo de risco proporcional de Cox conforme o tercil da razão de freqüência cardíaca no pico do estresse farmacológico com adenosina e a freqüência cardíaca basal correlacionada com o escore somado de estresse (SSS) obtido através da quantificação de defeitos perfusionais à cintilografia miocárdica. P < 0,001 na comparação entre cada tercil da razão de freqüência cardíaca. Verifica-se que a consideração da resposta cronotrópica à infusão de adenosina agrega valor prognóstico aos dados quantitativos da CMP. Pior prognóstico foi identificado quando da ausência de aumento da freqüência cardíaca induzida pelo estresse farmacológico, assim como, pela constatação de freqüência cardíaca aumentada em estado basal (Adaptado da Ref. 6).

• Valor Adicional das Informações Funcionais da Cintilografia Miocárdica

Vários parâmetros de função ventricular são fornecidos pela CMP, aumentando a especificidade diagnóstica e o valor preditivo deste teste não-invasivo na avaliação e manejo do paciente com DAC. A comparação entre imagens da biodistribuição do radiotraçador em estado basal e durante exercício ou estresse farmacológico permitem a avaliação dos seguintes parâmetros:

> Retenção pulmonar excessiva do radiotraçador

Correlaciona-se à dilatação ventricular esquerda, função ventricular esquerda reduzida, infarto prévio, extensão e severidade de isquemia miocárdica, doença coronariana multivascular e colaterais identificadas à cineangiocoronariografia.

> Dilatação isquêmica transitória do ventrículo esquerdo

Correlaciona-se à extensa DAC identificada à cineangiocoronariografia, presença de circulação colateral, anormalidades perfusionais severas e extensas à CMP, baixa fração de ejeção global do ventrículo esquerdo pós-estresse e alterações cinéticas segmentares significativas. Deve-se ter cuidado na análiDeve-se de estudos perfusionais obtidos com radioisótopos ou em gama-câmeras diferentes, uma vez que pode ocorrer diferença artefatual das dimensões do ventrículo esquerdo entre os estudos pós-estresse e basal.

> Identificação transitória do miocárdio do ventrículo direito

Mais frequentemente identificado em estudo cintilográfico pós-estresse, quando intensa, indica disfunção ventricular esquerda secundária à isquemia induzida pelo exercício. A razão para tal aumento transitório da retenção do radiotraçador no miocárdio ventricular direito é desconhecida, sugerindo-se relação com sobrecarga secundária à disfunção ventricular esquerda ou à possível redução difusa da perfusão do ventrículo esquerdo.

função ventricular de repouso. É definida como a queda ≥ 5% da fração de ejeção global (valor absoluto). Esta redução funcional global possui elevado valor preditivo positivo para a detecção de DAC severa e extensa (especificidade ~93% e sensibilidade ~35%). Deve-se salientar que o “stunning” miocárdico regride com o tempo decorrido após o insulto isquêmico, prolongando-se somente no caso de isquemia miocárdica severa.

A determinação da fração de ejeção global e do volume sistólico final do ventrículo esquerdo através da CMP sincronizada ao eletrocardiograma em período pós-estresse agrega valor prognóstico à informação perfusional quantificada através do escore somado de estresse (Fig. 7).

Fig. 7 – Morte cardíaca (percentual por ano) em função de anormalidades perfusionais e da fração de ejeção global do ventrículo esquerdo (FEVE) determinada através da CMP sincronizada ao eletrocar-diograma. O número de pacientes em cada categoria está indicado abaixo da respectiva coluna (Adaptado da Ref. 5).

• Utilização da CMP em Condições Específicas

A robustez das informações fornecidas pela Cardiologia Nuclear está diretamente ligada à extensa base de dados que permite a estratificação de risco para grupos selecionados do amplo espectro de pacientes com suspeita de DAC ou com DAC já diagnosticada. Esta qualificada evidência resulta em muitas indicações “Classe I” para a utilização da CMP de estresse1. A seguir são abordadas situações clínicas rotineiras para indicação da cintilografia miocárdica.

Probabilidade clínica intermediária de DAC e ergometria inconclusiva

Constitui indicação frequente da CMP, sendo esta efetiva na estratificação de risco e na orientação do manejo em pacientes com escore de Duke intermediário (Fig. 8). O resultado da CMP influencia a decisão de envio de pacientes para avaliação cineangiocardiográfica (Fig. 9).

Fig. 8 - Comparação entre o escore de Duke, o grau de isquemia miocárdica à CMP e a taxa de eventos cardíacos em período de seguimento de 19 ± 5 meses após estudo cintilográfico. O número de pacientes em cada categoria encontra-se abaixo da coluna. O percentual de eventos cardíacos (morte e infarto do miocárdio) para cada grupo do escore de Duke está abaixo da respectiva classificação (Adaptado da Ref. 4).

Fig. 9 – Comparação entre o escore de Duke, o grau de isquemia miocárdica à CMP e a taxa de indicação de cineangiocoronariografia no mesmo grupo de pacientes descritos no gráfico acima. A taxa de indicação do cateterismo ocorre precocemente após a CMP (dentro de 60 dias após a CMP). O número de pacientes em cada categoria encontra-se abaixo da coluna. O percentual de eventos cardíacos (morte e infarto do miocárdio) para cada grupo do escore de Duke está abaixo da respectiva classificação (Adaptado da Ref. 4).

ECG de repouso normal em pacientes capazes de realizar exercício

Na prática, este subgrupo de indivíduos é freqüentemente enviado para avaliação cintilográfica da perfusão miocárdica com base na presença de fatores de risco para DAC (escore clínico considerando a idade, gênero, infarto prévio e diabete mélito). Para a avaliação deste grupo de pacientes é importante considerar a distinção entre a análise de desfechos obtidos através de diagnóstico anatômico (presença ou não de lesão coronariana severa) versus prognóstico (estratificação de risco, incremento do valor estatístico e custo-efetividade na predição de eventos cardíacos) (Fig. 10). Enquanto os critérios de apropriabilidade possam considerar a CMP inapropriada para avaliação de pacientes “funcionalmente” capazes9, a sua correta indicação para este subgrupo inclui aqueles indivíduos com alta probabilidade de DAC pós-ergometria e com idade avançada8.

Fig. 10 – Comparação de dois estudos que examinam a efetividade clínica e o custo da CMP em pacientes com ECG de repouso normal e ausência de história prévia de DAC, o primeiro utilizando desfecho anatômico10 (DAC com lesão de tronco ou trivascular em 411 pacientes) e o segundo, desfecho prognóstico [11] (morte cardíaca ou infarto do miocárdio em 3.058 pacientes acompanhados por 1,6 anos). No gráfico A é demonstrado o percentual de pacientes reclassificados conforme a probabilidade de desfecho, enquanto no gráfico B a reclassificação do custo por paciente conforme o desfecho. No primeiro estudo, poucos pacientes foram reclassificados com respeito ao risco de apresentarem lesão coronariana severa através da CMP sendo, portanto, inaceitável o custo reclassificado por paciente. Por outro lado, o custo da reclassificação do paciente baseado no resultado da CMP foi muito menor quando utilizado o desfecho conforme o prognóstico (Adaptado das Ref. 10 e 11).

ECG de repouso normal em pacientes incapazes de realizar exercício

Nestes casos, há consenso para a indicação da CMP utilizando-se estresse farmacológico (Fig. 11) como avaliação inicial de homens sintomáticos e mulheres com probabilidade pré-teste moderada a alta de DAC [1, 12]. A incapacidade de exercício possui, por si só, valor preditivo para eventos adversos. Neste grupo de indivíduos, o estresse farmacológico tem demonstrado valor diagnóstico e prognóstico em termos de estratificação de risco, sendo maior sua efetividade quando comparada ao do teste ergométrico devido ao risco sobreposto e inerente a este grupo incapaz de exercitar-se (Fig. 12).

Fig. 11 – Fluxo sanguíneo coronariano medido através de 13N-amônia em estado basal, durante estresse farmacológico com adenosina, dipiridamol e dobutamina, comparados ao fluxo coronariano durante exercício [13]. Há maior variabilidade da resposta vasodilatadora da adenosina e do dipiridamol, sendo fundamental a aderência do paciente às restrições ao uso de cafeína, xantinas e aminofilina para o máximo desempenho diagnóstico da cintilografia miocárdica.

Fig. 12 – Algoritmo proposto para avaliação diagnóstica de indivíduos impossibilitados de realizar teste ergométrico (Adaptado da Ref. 12).

Alta probabilidade clínica pré-teste de DAC

O critério de apropriabilidade da utilização da CMP9 para este grupo de pacientes classifica sua utilização com escore mediano de 8 (ECG interpretável ou não, capacitados ou não ao teste ergométrico). Esta classificação está fundamentada na capacidade prognóstica do estudo da perfusão miocárdica em caracterizar eventual baixa probabilidade de risco de eventos cardíacos (Fig. 13), assim como, na decisão custo-efetiva da indicação da cineangiocoronariografia [7].

Fig. 13 – Frequência anual de eventos cardíacos (morte e infarto do miocárdio) em pacientes com alta probabilidade pré-teste de CAD em função do resultado da CMP de estresse. Como esperado, a taxa de eventos é maior nestes pacientes em comparação aos com probabilidade pré-teste baixa ou intermediária de DAC, independente da severidade da alteração perfusional ao estudo cintilográfico, assim como, naqueles submetidos a estresse farmacológico (Adaptado da Ref. 7).

Bloqueio de ramo esquerdo e marcapasso ventricular

Estas situações levam à assincronia contrátil do septo interventricular e do segmento ínfero-septo-apical do ventrículo esquerdo, respectivamente, com possível alteração perfusional identificada à CMP, muitas vezes sem correlato à cineangiocoronariografia (há redução da reserva de fluxo coronariano durante a diástole no território da DAE, secundária ao retardo da contração sistólica septal) [14]. A utilização de estresse farmacológico vasodilatador puro (sem exercício associado) propicia melhora da especificidade da CMP com sensibilidade diagnóstica similar à do exercício, sendo sua utilização adotada para a avaliação diagnóstica e prognóstica da DAC em pacientes sintomáticos com BRE. O estudo cintilográfico funcional pode evidenciar alteração cinética septal, mesmo com perfusão normal. É relativamente baixo o risco de eventos em pacientes com BRE e perfusão miocárdica normal (Fig. 14).

Fig. 14 – Percentual de eventos cardíaco e total de mortes em pacientes com bloqueio de ramo esquerdo submetidos à cintilografia miocárdica perfusional com estresse farmacológico vasodilatador (adenosina) analisados conforme o grau de alteração da perfusão miocárdica (normal ou levemente alterada vs. alterações moderadas a severas). O período de seguimento dos pacientes foi de 3 ± 1,4 anos. Cineangiocoronariografia foi realizada até 6 meses após a CMP em 56 indivíduos (38% do grupo com alterações mod/severas e 15% do grupo com perfusão normal ou alterações leves), verificando-se a preverificando-sença de DAC em 88% dos pacientes com alterações mais verificando-severas e 63% dos pacientes com alterações leves. Sete pacientes com alterações perfusionais mais severas apresentavam miocardiopatia dilatada (Cinco apresentavam DAC significativa à cineangiocoronariografia – dois com doença trivascular) (Adaptado da Ref. 15).

Hipertrofia do VE e fibrilação atrial

É frequente o achado eletrocardiográfico de depressão do segmento ST em pacientes com hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE), sem doença coronariana associada. A CMP é eficaz para o diagnóstico diferencial e para a estratificação de risco de pacientes com HVE e doença coronariana associada (Fig. 15).

Fig. 15 – Ocorrência anual de eventos cardíacos em pacientes com HVE conforme o resultado da CMP obtida em 633 pacientes com seguimento de 22 ± 7 meses. Análise do risco proporcional de Cox revelou que após ajuste para a probabilidade pré-teste de DAC, o escore somado de estresse fornecido pela análise da perfusão miocárdica propiciou significativo incremento de informação prognóstica (Adaptado da Ref. 16).

Pacientes assintomáticos com fibrilação atrial de início recente apresentam maior risco clínico subjacente para eventos futuros. Ao mesmo tempo, apresentam maior risco de morte cardíaca na presença de leve alteração perfusional à CMP (Fig. 16), constituindo-se em grupo de pacientes que talvez necessitem avaliação anatômica precoce através da cineangiocoronariografia.

Fig. 16 – Taxa de morte cardíaca em 384 pacientes com fibrilação atrial comparados a pacientes sem fibrilação atrial em função de alterações perfusionais detectadas à CMP em 2,2 ± 1,2 anos de seguimento (Adaptado da Ref. 17).

Indivíduos assintomáticos

O critério de apropriabilidade do “American College of Cardiology” e da “American Society of Nuclear Cardiology” considera apropriado o uso da CMP em indivíduos assintomáticos com escore de risco alto (Framingham), indivíduos com profissões que apresentem risco público (p.ex. pilotos de aeronaves e motoristas) e para aqueles que apresentem equivalente de risco para DAC (diabéticos, mulheres com sintomas atípicos e parentes em primeiro grau de indivíduos com DAC precoce) [1].

Diabéticos

Estudo multicêntrico [18] confirma que a taxa de eventos cardíacos associada a qualquer resultado da CMP é maior em diabéticos quando comparados aos não-diabéticos, sendo que as mulheres diabéticas apresentam o pior prognóstico, independente da extensão de eventual infarto do miocárdio. A sobrevida foi menor em diabéticos com perfusão miocárdica normal quando comparados aos não diabéticos, sugerindo que eventual estudo de controle evolutivo seja mais precocemente realizado nos primeiros. A estratificação de risco obtida através da CMP confirma maior taxa de eventos cardíacos em pacientes diabéticos sintomáticos (Fig. 17).

Fig. 17 – Taxa de eventos cardíacos anualizada em pacientes diabéticos assintomáticos, com dor anginosa ou dispnéia comparada ao resultado da CMP caracterizado como perfusão normal ou alterada (isquemia e/ou infarto do miocárdio) com valores de P representados acima das colunas (comparação entre perfusão normal ou anormal). O número de indivíduos em cada grupo está explicitado abaixo das colunas. Deve-se salientar a alta taxa de eventos cardíacos em indivíduos assintomáticos, independente da presença de alteração perfusional (Adaptado da Ref. 19).

É significativo o número de pacientes diabéticos assintomáticos com CMP anormal (~59% sendo que ~20% destes apresentam alterações cintilográficas de alto risco). Efetivamente candidatos à avaliação da perfusão miocárdica através da CMP são os que apresentam doença arterial periférica ou onda Q ao ECG [20, 21]. Apesar desta elevada incidência de anormalidades perfusionais, a indicação de métodos de comprovada capacidade diagnóstica e prognóstica por imagem como a CMP é questionada em termos de seu custo e efetividade para realizar-se o “screening” de diabéticos. A “American Diabetes Association” recomenda que para diabéticos tipo-2 com critérios de risco elevado para DAC, cujos objetivos de tratamento não possam ser atingidos (em princípio todo o diabético assintomático está pelo menos no grupo de risco intermediário), devam ser submetidos à avaliação de extensão de aterosclerose como teste inicial (escore de cálcio e talvez angiotomocoronariografia) [22].

Diferença do valor prognóstico da CMP de acordo com o gênero

O valor prognóstico da CMP é similar para homens e mulheres, entretanto, sabidamente a taxa de eventos cardíacos é significativamente maior para mulheres diabéticas. Achados de alto risco (p.ex. isquemia miocárdica comprometendo >10% do ventrículo esquerdo) aumentam o risco em quase 10 vezes com taxa anual de 6,3% para mulheres diabéticas e 10,9% para determinados subgrupos23.

Eventualmente são identificados indivíduos sintomáticos que apresentam anormalidades perfusionais à CMP, porém sem lesões coronarianas detectáveis à cineangiocoronariografia (Fig. 18). Quando afastada a presença de artefatos por atenuação de tecidos moles, ao invés de representar achado “falso-positivo”, estas alterações perfusionais identificadas à CMP refletem disfunção endotelial e doença microvascular, ocorrendo mais frequente em mulheres24. A sintomatologia pode ser similar à doença coronariana obstrutiva e, quando manifesta por angina instável, apresenta risco aproximado de 2% de morte ou infarto do miocárdio em 30 dias. A identificação destes indivíduos com doença aterosclerótica não obstrutiva é importante na tentativa de prevenção de eventos cardíacos (prevenção farmacológica e através de exercício).

Fig. 18 – Cineangicoronariografia demonstrando ausência de lesões ou lesões coronárias < 50% em estudos diversos (GUSTO – “Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries”; TIMI – “Thrombolysis in Myocardial Infarct”) e em situações clínicas como angina instável e infarto do miocárdio com ou sem elevação do segmento ST ao eletrocardiograma. Número abaixo das colunas representa o total de indivíduos (Adaptado da Ref. 24).

Outro fenômeno mais frequente em mulheres caucasianas e asiáticas é a miocardiopatia de takotsubo, caracterizada pela elevação sérica de catecolaminas acompanhada de redução significativa e transitória da função ventricular esquerda, sem evidência angiográfica de DAC significativa na maioria dos casos. Hipóteses para o desencadeamento deste fenômeno incluem vasoespasmo coronariano multivascular, alterações funcionais da microcirculação ou cardiotoxicidade à catecolaminas (efeito agudo de estresse mental/psicológico). Verifica-se dilatação apical transitória do ventrículo esquerdo e hipercinesia compensatória dos segmentos basais do ventrículo esquerdo com redução transitória do fluxo sanguíneo coronariano e da reserva de fluxo coronário durante a fase aguda, normalizando completamente após 3 meses [25, 26]. Além das alterações perfusionais evidenciadas através da CMP e do PET (tomografia por emissão de pósitrons), a denervação cardíaca segmentar (ápice e segmento inferior) pode ser demonstrada através da cintilografia miocárdica com Iodo-123 metaiodobenzilguanidina (I-123 MIBG). O diagnóstico desta síndrome deve ser feito através de múltiplas técnicas como a CMP, o PET, a ecocardiografia, a cineangiocoronariografia e a ressonância magnética cardíaca (Fig. 19 e 20).

Fig. 19 – Avaliação diagnóstica de paciente do sexo feminino com dor torácica intensa e prolongada, submetida a cateterismo coronariano e ventriculografia contrastada 3 dias após (coronárias normais, acinesia dos segmentos inferior e ântero-septo-apical do ventrículo esquerdo com hipercinesia dos segmentos basais).

Fig. 20 – Cintilografia miocárdica em repouso com Tc-99m SESTAMIBI (perfusão miocárdica normal) obtida 6 dias após episódio de dor torácica intensa (imagens superiores) e com I-123 MIBG (imagens inferiores) obtida 13 dias após o episódio de dor torácica (redução severa da retenção do radiotraçador em segmentos ântero-septo-apical e inferior do ventrículo esquerdo indicando lesão isquêmica transitória de neurônios simpáticos – memória isquêmica - setas). A referida paciente foi submetida à ecocardiografia

Idade avançada

Tem crescido a indicação da CMP em indivíduos idosos devido à maior longevidade da população, à apresentação clínica da DAC com sintomatologia atípica ou até mesmo assintomática e à redução do valor clínico de índices como o escore de Duke para esta faixa etária. Tais fatores favorecem a possibilidade de que a CMP com teste farmacológico substitua o teste ergométrico para o diagnóstico da DAC em indivíduos idosos. De modo similar aos dados obtidos com indivíduos de outras faixas etárias e incapazes de exercitar-se, o valor prognóstico da CMP nestes grupos está associado à crescente taxa de eventos cardíacos conforme o espectro do resultado da avaliação cintilográfica [27], de normal a significativamente anormal (Fig. 21).

Fig. 21 – Taxa de morte cardíaca da população americana em 2005 comparada à taxa de morte cardíaca da coorte de pacientes estudados, sendo estes subdivididos conforme o resultado da CMP com perfusão normal ou anormal. A comparação é feita conforme as faixas etárias (azul de 74 a 84 anos e roxo ≥ 85 anos). Número sob as colunas indica a quantidade de indivíduos. *P < 0,05 em relação à população americana em geral pareada pela idade (Adaptado da Ref. 27).

Doença renal crônica

Indivíduos com doença renal crônica (DRC) estão sujeitos à maior morbidade e mortalidade por eventos cardiovasculares, sendo esta última 15 a 30 vezes maior do que a taxa de mortalidade ajustada à faixa etária na população em geral. Fatores como hipertensão arterial, dislipidemia, diabete e a ativação de mediadores inflamatórios e do sistema renina-angiotensina contribuem para aterosclerose acelerada e o desenvolvimento precoce da DAC, a qual possui apresentação singular nos indivíduos com DRC28. Com início mais precoce, a doença coronariana no indivíduo com DRC, apresenta correlação mais próxima com calcificação e enrijecimento vascular, resistência ao tratamento com estatina, maior índice de complicações para revascularização percutânea ou cirúrgica e maior frequência de morte súbita.

A utilização da CMP em pacientes com doença renal crônica é controversa. Está comprovada a sua utilidade na estratificação de risco de eventos cardíacos, entretanto a presença de nefropatia crônica aumenta o risco de eventos cardíacos, independente do espectro de alterações da perfusão miocárdica, inclusive para aqueles com perfusão normal à CMP. O grau de insuficiência renal é preditivo de eventos adversos, até mesmo após ajuste para o resultado da cintilografia miocárdica [29] (Fig. 22). Portanto, além do papel diagnóstico (extensão e severidade de eventual DAC), permanece incerto o papel da CMP na orientação do manejo de

Fig. 22 – Morte cardíaca anual estratificada pelo resultado da cintilografia miocárdica perfusional (perfusão normal, necrose ou isquemia miocárdica). A presença de isquemia seguida de sequela de infarto do miocárdio demonstra forte valor preditivo de morte cardíaca quando comparados à perfusão miocárdica normal (P< 0,05). Ainda assim, indivíduos com perfusão normal apresentam risco elevado de morte cardíaca com taxa de filtração glomerular < 60 (Adaptado da Ref. 29).

A sobreposição de doença renal crônica em indivíduos diabéticos aumenta significativamente o risco de DAC quando comparado ao de indivíduos diabéticos e não diabéticos com função renal normal30. A avaliação concomitante da taxa de filtração glomerular estimada e da CMP em diabéticos permite a estratificação de risco para DAC e a identificação de grupo de diabéticos com alto risco para eventos em curto prazo (Fig. 23).

Fig. 23 – Taxa anual de morte cardíaca em 1.747 pacientes (37% diabéticos) com perfusão miocárdica normal à cintilografia miocárdica perfusional (CMP), classificados conforme a ausência ou presença de diabete mélito (DM) e/ou doença renal crônica (DRC), definida por taxa de filtração glomerular estimada < 60 ml/minuto com seguimento por 2,15 ± 0,8 anos (Adaptado da Ref. 30).

Obesidade

Há muito a obesidade é considerada fator de risco para DAC, estando associada a um aumento de morbidade e da mortalidade. Em parte, este aumento de risco parece ser mediado por estado pró-inflamatório, pró-trombótico e aterogênico que ocorre no indivíduo obeso, sendo independente da associação com outros fatores como hipertensão, hipercolesterolemia

permitem a correção da atenuação de fótons induzida pelo panículo adiposo. Além destes, o emprego de dados cintilográficos quantitativos e funcionais, além de imagens obtidas em decúbito ventral, provocaram significativo incremento da especificidade diagnóstica da CMP em obesos.

Assim como para outros fatores de risco de DAC, a CMP apresenta capacidade de estratificação de risco para morte cardíaca de acordo com a indicação do estudo cintilográfico por suspeita de DAC vs. DAC conhecida (Fig. 24 e 25).

Fig. 24 – Taxa de morte cardíaca em indivíduos com suspeita de DAC classificados pelo índice de massa corporal (peso normal: < 25 kg/m2; sobrepeso: 25 – 29,9 kg/m2; obeso: ≥ 30 kg/m2) conforme alteração perfusional estimada através da CMP. *P < 0,001 na comparação das diferentes categorias. Número de pacientes em cada grupo explicitado abaixo da respectiva coluna (Adaptado da Ref. 31).

Fig. 25 – Taxa de morte cardíaca em indivíduos com DAC conhecida, classificados pelo índice de massa corporal (peso normal: < 25 kg/m2; sobrepeso: 25 – 29,9 kg/m2; obeso: ≥ 30 kg/m2) conforme alteração perfusional estimada através da CMP. *P < 0,001 e †P < 0,01 na comparação das diferentes categorias. Número de pacientes em cada grupo explicitado abaixo da respectiva coluna. Chama a atenção do risco aumentado para indivíduos com IMC < 25 kg/m2 na comparação com os que apresentam índice de massa corporal aumentado (Adaptado da Ref. 31).

fenômeno foi rotulado de “paradoxo da obesidade”, tendo sido estendido para indivíduos sem DAC e com perfusão miocárdica normal, avaliados através da CMP32 (Fig. 26). Tal paradoxo é controverso, apesar de ser confirmado como de valor prognóstico independente através de estudos com análise multivariada e controle para fatores de risco como diabete, idade avançada e tabagismo. Os críticos deste “paradoxo” sugerem que o IMC deve ser desconsiderado como medida de risco cardiovascular no contexto de prevenção primária ou secundária [32].

Fig. 26 – Taxa anual de morte em geral avaliada em 3.673 indivíduos (36% homens), sem história de DAC e apresentando perfusão miocárdica normal à CMP com seguimento médio de 7,5 ± 3 anos. Número de indivíduos por faixa do IMC abaixo da respectiva coluna (Adaptado da Ref. 32).

Após avaliação do escore de cálcio e de angiotomografia de coronárias

Segundo revisão recente das diretrizes da “American College of Cardiology Foundation” (ACCF) e da “American Heart Association” (AHA), a determinação da extensão de aterosclerose subclínica precoce das coronárias através do escore de cálcio é útil na avaliação de indivíduos assintomáticos com múltiplos fatores de risco para DAC [33], objetivando auxiliar no seu manejo clínico-farmacológico.

Já, os critérios de apropriabilidade da ACCF e da “American Society of Nuclear Cardiology” (ASNC) com o apoio da AHA, classifica como apropriada a indicação da CMP em indivíduos assintomáticos com escore de cálcio coronariano de Agatston ≥ 4009, objetivando a avaliação de risco de coronariopatia (escore mediano = 7). Entretanto, se ao contrário, indivíduos assintomáticos submetidos à CMP obtiverem medida do escore de cálcio coronariano pós-cintilografia, verifica-se que não há relação entre a extensão de aterosclerose e a presença ou ausência de isquemia miocárdica, ilustrando a difícil tarefa de estabelecer limiar específico do escore de cálcio capaz de caracterizar probabilidade intermediária de alteração perfusional à CMP (Fig. 27). Em determinados subgrupos de pacientes com maior risco de desenvolvimento de aterosclerose precoce, sugere-se que escore de cálcio ≥ 100 poderia ser apropriado para indicação da CMP.

Fig. 27 – Distribuição do escore de cálcio coronariano em indivíduos assintomáticos submetidos á CMP. Verifica-se que os indivíduos com CMP normal demonstram distribuição ampla da extensão de comprometimento aterosclerótico, ao passo que indivíduos com isquemia miocárdica à CMP tendem, como esperado, a apresentar valores mais elevados do escore de cálcio. De interesse o fato de 5% dos pacientes com isquemia miocárdica apresentarem escore de cálcio igual a zero e de que 31% dos indivíduos com escore de cálcio ≥ 400 apresentaram perfusão miocárdica normal (Adaptado da Ref. 34).

Em estudo mais recente35, indivíduos sintomáticos encaminhados para diagnóstico de isquemia miocárdica através de tomografia por emissão de pósitrons (PET) com Rb-82 em repouso e durante estímulo vasodilatador com adenosina, demonstraram tendência similar ao estudo acima com aumento da incidência de isquemia miocárdica em pacientes com escore de cálcio mais elevado (Fig. 28), verificando-se tendência a nivelamento da frequência de isquemia miocárdica com escore de cálcio de aproximadamente 400. Relevante o fato de 16% dos pacientes com escore de cálcio = zero apresentar isquemia miocárdica (valor preditivo negativo do escore de cálcio para coronariopatia hemodinamicamente significativa = 84%).

Fig. 28 – Ilustração das freqüências relativas do resultado da cintilografia miocárdica com PET Rb-82 com estresse farmacológico por adenosina em 695 pacientes sintomáticos referidos para diagnóstico de isquemia miocárdica em função do escore de cálcio coronariano (Adaptado da Ref. 35).

Controverso estudo36 demonstrou que a ausência de calcificação coronariana não excluiria a presença de DAC obstrutiva ou a necessidade de revascularização miocárdica em pacientes enviados à cineangiocoronariografia (CAT). A sensibilidade geral do escore de cálcio = 0 em predizer a ausência de lesões coronarianas ≥ 50% identificadas ao CAT foi de 45%, a especificidade de 91%, o valor preditivo positivo de 68% e o valor preditivo negativo de 81% (Fig. 29). Críticas a este estudo incluem o fato do escore de cálcio não poder ser utilizado na indicação da cineangiocoronariografia e pelo uso de metodologia inadequada (valores preditivos calculados de maneira oposta a outros estudos) [37].

Fig. 29 – Prevalência de DAC obstrutiva e necessidade clínica de revascularização em 291 indivíduos participantes de subgrupo do estudo multicêntrico CORE64 (Coronary Evaluation Using Multi-Detector Spiral Computed Tomography Angiography Using 64 Detectors) (Adaptado da Ref. 36).

Posicionamento do “Working Group on Nuclear Cardiology and Cardiac CT of the European Society of Cardiology” sugere que a determinação do escore de cálcio coronariano utilizado na prevenção primária deva ser empregada para indivíduos com probabilidade intermediária de DAC baseada em fatores de risco tradicionais38. O escore de cálcio elevado identifica grupo de alto risco para eventos cardíacos futuros, devendo ser submetidos a tratamento preventivo se-cundário. Além destes, a determinação do escore de cálcio coronariano deve ser considerada para diabéticos tipo-2, assintomáticos e sem DAC conhecida, objetivando a avaliação complementar de subgrupo com valores elevados de Ca++ (necessitaria CMP para identificar aqueles com significativa extensão de miocárdio sob risco isquêmico). Afirmam, ainda, que a CMP não deva ser recomendada como técnica diagnóstica de triagem na prevenção primária com exceção de indivíduos com parentes em primeiro grau que apresentem DAC prematura. Reconhecem que nem a angiotomografia com avaliação do escore de cálcio e nem a CMP demonstram utilidade na prevenção primária, pois não influenciam na melhora significativa de eventos cardíacos futuros.

Consenso atual39 publicado pela “ACCF Task Force on Expert Consensus Documents” indica que a CMP avalia diferentes parâmetros da DAC quando comparada aos fornecidos pela angiotomografia e pela medida do escore de cálcio. Perfusão miocárdica normal à CMP não exclui a presença de doença coronariana aterosclerótica, mas indica muito baixo risco de eventos cardíacos a curto e médio prazo. Já, a detecção angiocoronariográfica de placas ateroscleróticas, não necessariamente indica que possuam significado hemodinâmico (Fig. 30a e 30b). O manejo adequado destas lesões não obstrutivas ainda não está estabelecido.

Fig. 30a – Paciente masculino, 49 anos, hipertenso, dislipidêmico com sobrepeso (IMC = 29,8), estressado e sedentário, sem relato de dor precordial submetido à angiotomografia da aorta e seus ramos demonstrando extensa calcificação das artérias coronárias com escore de cálcio de 991 e placas calcificadas de grau moderado em ramo diagonal e leve em ADA/ACD.

Fig. 30b – Estudo cintilográfico da perfusão miocárdica obtida no paciente acima referido aproximadamente 90 dias após o estudo angiotomográfico demonstrou perfusão miocárdica normal (A) e cinesia segmentar normal do ventrículo esquerdo com fração de 52% em estado basal e de 62% aproximadamente 60 minutos após estímulo vasodilatador com 0,56 mg/kg de dipiridamol endovenoso (B). Eletrocardiograma normal em estado basal (C).

Após ACTP

A CMP é útil na avaliação da perfusão miocárdica em pacientes com DAC após angioplastia coronariana transluminal percutânea, auxiliando na identificação de reestenose, novas lesões, lesão miocárdica periprocedimento, comprometimento de ramos coronarianos adjacentes às lesões tratadas e na determinação do significado hemodinâmico e funcional de vasos não revascularizados.

Entretanto, sua utilização rotineira pós-ACTP em pacientes assintomáticos não é recomendada devido ao baixo risco de eventos cardíacos e à baixa prevalência de reestenose quando da utilização de “stents” farmacológicos9.

A revisão atualizada das diretrizes de 2002 da ACC/AHA para teste ergométrico favorece a indicação da CMP em pacientes sintomáticos ou pertencentes a subgrupos de alto risco submetidos à intervenções percutâneas de coronárias (p.ex. pacientes com redução da função ventricular, DAC multivascular, lesão proximal em artéria descendente anterior, diabete mélito, profissões de risco e intervenções percutâneas com resultado subótimo). Se constatada isquemia miocárdica moderada a severa à CMP, deve-se considerar repetição do cateterismo coronariano, mesmo na ausência de sintomatologia.

Após CRM

Indicações da CMP na avaliação de pacientes submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica incluem a avaliação da permeabilidade de anastomoses e pontes de safena, do desenvolvimento ou progressão de doença de vasos enxertados e de eventuais novos sintomas. Na medida em que, aproximadamente 50% dos enxertos venosos podem ocluir em 10 anos pós-CRM, pode-se considerar este período pós-operatório como de probabilidade intermediária para oclusão de pontes de safena.

A CMP apresenta valor prognóstico após CRM, tanto quanto realizada precocemente (< 2 anos) ou mais tardiamente (≥ 5 anos) após revascularização miocárdica (Fig. 31), assim como,

Fig. 31 – Taxa de morte cardíaca anual em função de alteração perfusional ao estresse, estimada pelo estudo cintilográfico através do escore somado de estresse (Summed Stress Score – SSS) em 1.544 indivíduos submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) até 5 anos e após 5 anos de pós-operatório (*P < 0,049 para ≤ 5 anos e P < 0,005 para > 5 anos) – (Adaptado da Ref. 40).

Fig. 32 – Valores do qui-quadrado global em relação às variáveis clínicas, ergométricas e cintilográficas em 703 indivíduos submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica com variáveis controladas para o tipo de estresse realizado (Adaptado da Ref. 40).

Influência sobre a indicação de cateterismo coronariano

Além da avaliação da capacidade da estratificação de risco da DAC pela CMP, é fundamental compreender como o clínico utiliza a CMP em sua prática diária, especialmente no que se refere à solicitação de outros exames complementares. O resultado da CMP tem influência significativa sobre o manejo subsequente do paciente. Somente um pequeno número de pacientes com perfusão miocárdica normal é submetido ao CAT, geralmente devido à sintomatologia persistente ou agravada. A indicação de CAT após a CMP é guiada não somente pela extensão e severidade das alterações perfusionais identificadas ao estudo cintilográfico, como também por fatores como alteração do segmento ST durante o teste de estresse, queixa de dor anginosa na apresentação, fatores de risco para DAC, entre outros.

Em pacientes sem DAC conhecida, a relação entre o percentual de isquemia miocárdica identificada à cintilografia miocárdica e a probabilidade de indicação do cateterismo coronariano ou de revascularização miocárdica tem aspecto não-linear significativo e de forma distinta. Chama atenção o fato das curvas demonstrarem significativa inclinação para percentuais de miocárdio isquêmico total abaixo de 12,5%, particularmente quando associado à dor anginosa

Fig. 33 – Relação entre o % de miocárdio isquêmico e a probabilidade de indicação de cateterismo (CAT) e revascularização miocárdica precoce (< 60 dias após a CMP). Resultados são baseados em modelo de análise multivariada de 10.647 pacientes. Modelo de regressão logística identificou o percentual de miocárdio isquêmico como o fator mais robusto para a indicação de revascularização miocárdica (83% de toda a informação utilizada para indicar o tratamento). Este processo também foi influenciado pelos sintomas na apresentação do paciente, evidenciado pela maior probabilidade de indicação de revascularização independente do percentual de isquemia miocárdica conforme a presença de angina típica (laranja), dor precordial atípica (azul) e ausência de dor torácica (preto) (Adaptado da Ref. 41).

Identificação de Potencial Benefício de Tratamento

Sempre deve ser lembrado o fato de que o julgamento clínico é fundamental para a adequada aplicação de qualquer teste diagnóstico/prognóstico devido às imperfeições geradas por variáveis populacionais extrapoladas para o julgamento de risco pertinente a determinado indivíduo. Apesar destas limitações, a maciça aplicação deste modelo tem sido extremamente útil no manejo da cardiopatia isquêmica. Entretanto, a aplicação de testes com comprovado valor diagnóstico e prognóstico como a CMP está evoluindo para a estimativa de qual estratégia terapêutica está associada ao incremento de real benefício para o paciente, ao invés da determinação de risco para eventos futuros. Este novo paradigma ainda necessita de dados observacionais mais amplos para adequada caracterização.

Para a avaliação das opções de tratamento do paciente individualizado, além da presença de isquemia, devem-se considerar os fatores de risco cardíacos, comorbidades e os dados de função ventricular em seu conjunto, para obter-se a máxima vantagem de estratégia terapêutica específica.

A determinação da extensão de isquemia miocárdica à CMP auxilia na indicação do tratamento clínico versus revascularização para pacientes com DAC (Fig. 34). A presença de isquemia miocárdica moderada a severa (>10% da extensão ventricular analisada) favorece a revascularização miocárdica como opção de maior sobrevida3, principalmente em indivíduos com maior risco – idosos, uso de dipiridamol/adenosina (Fig. 35) e mulheres, principalmente as diabéticas.

Fig. 34 – Relação entre o percentual total de miocárdio isquêmico à CMP e o logaritmo da razão de risco em 10.647 pacientes tratados clinicamente (verde) ou através de revascularização mio

cárdica precoce (menos de 60 dias após a CMP – laranja) baseada no modelo de risco proporcional de Cox. A ausência de isquemia ou a presença de isquemia miocárdica < 10% da extensão ventricular está associada à maior sobrevida com tratamento clínico (Adaptado da Ref. 3).

Fig. 35 – Vidas salvas a cada 100 tratadas com revascularização ao invés de tratamento clínico em pacientes submetidos à CMP com ergometria ou estresse farmacológico (adenosina) em f u n ç ã o da extensão de isquemia miocárdica com análise baseada no modelo de risco proporcio nal de Cox (Adaptado da Ref. 3).

Embora a avaliação funcional do ventrículo esquerdo através da fração de ejeção global seja a variável com melhor valor preditivo para morte cardíaca, somente a extensão de isquemia miocárdica indutível à CMP é capaz de identificar quais os pacientes que se beneficiam de revascularização miocárdica versus tratamento clínico. Verifica-se que aqueles indivíduos com pouca ou nenhuma isquemia miocárdica beneficiam-se de tratamento clínico, ao passo que, os pacientes com progressiva extensão de miocárdio isquêmico beneficiam-se de revascularização miocárdica com regressão progressiva da mortalidade cardíaca [42] (Fig. 36).

Fig. 36 – Predição da taxa de mortalidade cardíaca não ajustada em função da fração de ejeção global do ventrículo esquerda em período pós-estresse, da extensão de isquemia miocárdica e do tipo de tratamento empregado (Adaptado da Ref. 42).

Diagnóstico por imagem na era “pós-COURAGE”

não reduziu o risco de morte, infarto do miocárdio ou outros eventos cardiovasculares significativos quando acrescentada a tratamento clínico otimizado [43]. Os autores concluíram que a revascularização percutânea pode ser postergada de forma segura nestes indivíduos, mesmo para aqueles com doença multiarterial e isquemia indutível, desde que submetidos a tratamento clínico adequado (Fig. 37). Em editorial subsequente [44], foi estimada economia anual de, ao menos, seis milhões de dólares ao serem evitados aproximadamente 20% dos procedimentos de revascularização percutânea nos Estados Unidos da America (um milhão de procedimentos/ano).

Recente análise detalhada do estudo COURAGE [45] reforça a noção de que não houve diferença para desfecho primário composto (morte por qualquer causa e infarto do miocárdio não-fatal) entre os pacientes randomizados para intervenção percutânea associada a tratamento clínico como estratégia inicial quando comparados aos pacientes randomizados para tratamento clínico somente. Também não houve diferença significativa entre estes grupos para desfecho secundário composto (morte, infarto e acidente vascular cerebral) ou para permanência em hospital por síndrome coronariana aguda ou infarto. Entretanto, quase um terço dos pacientes pertencentes ao grupo randomizado somente para tratamento clínico necessitaram de revascularização durante o período de seguimento (taxa de cruzamento), verificando-se melhora da qualidade de vida e resolução de dor anginosa durante os primeiros 6 a 24 meses após revascularização. Tal diferença, entretanto, não mais se verificou aos três anos de seguimento (período total de seguimento de 4,6 anos).

Fig. 37 – Taxa cumulativa de eventos durante o período de seguimento de 4,6 anos em 2.287 indivíduos com DAC estável [ao menos um vaso com lesão proximal ≥ 70% e evidência objetiva de isquemia miocárdica (95% dos casos) ou um ou mais vasos com lesões de 80% associadas à angina clássica, sem demonstração objetiva de isquemia miocárdica (5% dos casos)]. Estes pacientes foram randomizados para tratamento clínico otimizado (TCO) ou TCO associado à revascularização miocárdica percutânea (RMP). IAM – infarto agudo do miocárdio; AVC – acidente vascular cerebral; SCA – síndrome coronariana aguda; CRM – cirurgia de revascularização miocárdica. Número de ocorrências abaixo de cada coluna. *P < 0,001 (Adaptado da Ref. 43).

Críticas recorrentes à metodologia utilizada pelo grupo de estudo do “COURAGE” incluem a discutível validade externa do protocolo (tratamento clínico rigoroso e não compatível com a realidade clínica de aderência ao tratamento), viés de seleção com redução da taxa anual de mortalidade, o fato de que os dados somente podem ser extrapolados para pacientes com DAC

pertencentes ao grupo total de 2.287 indivíduos incluídos no estudo inicial [47]. Ao contrário do grupo principal, para este subgrupo foi demonstrado que a utilização da revascularização percutânea associada ao tratamento clínico ótimo diminuiu significativamente a “carga” isquê-mica (Fig. 38) com conseqüente redução de eventos cardíacos (morte e infarto do miocárdio), quando comparado ao tratamento clínico isolado (Fig. 39). O intervalo médio entre a CMP basal e pós-tratamento randomizado foi de um ano (6 a 18 meses). A média da extensão de isquemia miocárdica identificada com a CMP basal foi de 8,4% do ventrículo esquerdo. Como pode ser previsto por estudos observacionais prévios, o maior benefício terapêutico ocorreu no grupo de pacientes com isquemia basal mais severa.

Fig. 38 – Avaliação cintilográfica do desfecho primário (redução de isquemia miocárdica) conforme randomização para tratamento clínico otimizado (TCO) ou para TCO + revascularização miocárdica percutânea (RMP) em parte do grupo de pacientes constituintes do estudo COURAGE (14% do total, apresentando angina menos severa e menor extensão de DAC), analisado em seu total e isoladamente para aqueles indivíduos com isquemia miocárdica basal moderada a severa envolvendo ≥ 10% da extensão ventricular analisada (Adaptado da Ref. 46).

Fig. 39 – Taxa de morte cardíaca ou infarto do miocárdio na população estudada, independentemente da randomização para o tratamento para todos os pacientes do subestudo nuclear do COURAGE. Não há diferença significativa entre os grupos quando aplicado modelo de ajuste de risco de Cox para controle da variável tratamento (Adaptado da Ref. 46).

com DAC estável, objetivando auxiliar no manejo do paciente (seleção do tratamento inicial e a estratificação de risco). Os pacientes com isquemia miocárdica moderada a severa que não apresentam redução significativa da extensão de isquemia pós-tratamento apresentam pior prognóstico e a magnitude da redução de miocárdio sob risco isquêmico foi maior quando a re-vascularização percutânea foi adicionada ao tratamento clínico otimizado.

Críticas a este estudo referem-se às mesmas limitações inerentes ao grande grupo sobrepostas à reduzida população estudada no subestudo nuclear, assim como, a necessidade de estabelecer-se com propriedade o intervalo de avaliação pós-tratamento. No presente, deve-se considerar prudente a utilização inicial do tratamento clínico associado à revascularização percutânea para aqueles indivíduos com isquemia basal comprometendo ≥ 10% da extensão ventricular analisada, uma vez que esta combinação foi mais eficaz na redução da extensão de isquemia e na redução de dor anginosa quando comparado ao tratamento clínico isolado. Para aqueles pacientes estáveis, sem isquemia indutível ou com isquemia miocárdica mínima ou leve, está indicado o tratamento clínico com indicação de revascularização somente a partir de critérios clínicos apropriados [47].

Derivação de índices de dissincronia ventricular mecânica na indicação da terapia de ressincronização cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca refratária

Existe forte evidência clínica de que a utilização da terapia de ressincronização cardíaca (TRC) em pacientes elegíveis [insuficiência cardíaca sistólica classe III ou IV (NYHA) refratária ao tratamento otimizado, fração de ejeção global do ventrículo esquerdo ≤ 35% com evidência eletrocardiográfica de dissincronia ventricular (QRS ≥ 130 ms)] melhora a qualidade de vida e o estado funcional destes indivíduos [48], reduzindo a mortalidade [49] (Fig. 40), sendo reco-mendada pelas diretrizes de manejo destes pacientes [50].

Fig. 40 – Desfecho primário composto (morte por qualquer causa e hospitalização não planejada por evento cardíaco grave) em 159 pacientes submetidos à TRC comparados com 224 pacientes submetidos a tratamento clínico (39% vs. 55%; taxa de risco = 0,63; intervalo de confiança = 0,51 a 0,77) (Adaptado da Ref. 52).

Verifica-se, entretanto, que 20% a 40% dos pacientes que preenchem os critérios de indicação de TRC não respondem a este tratamento invasivo e caro [51, 52], fato que enfatiza

Intervalo de Seguimento (dias)

Percentual de Sobrevida e A usência de Hospitalização (Ev ento Cardíaco)

Tabela 1 – Características de pacientes conforme resposta à ressincronização cardíaca (Adaptada da Ref. 53)

*Os valores de P foram calculados para variáveis contínuas através do teste T de Student (pareado ou não pareado) e para variáveis categóricas através dos testes de Mann-Whitney ou Wilcoxon, conforme apropriado, sendo considerado significativo valor de P < 0,05 (NS = não significativo).

A vantagem da utilização da CMP no contexto da avaliação de resposta ao TRC inclui sua aplicação generalizada para a identificação de isquemia miocárdica em indivíduos com insuficiência cardíaca severa, a alta reprodutibilidade da avaliação automatizada dos dados cintilográficos funcionais (mínima influência do operador) e informação simultânea sobre a extensão de necrose e viabilidade miocárdica, assim como, sobre o eventual remodelamento do ventrículo esquerdo (Fig. 41), dados estes com implicações importantes sobre a resposta à TRC.

Os índices cintilográficos utilizados para a quantificação de dissincronia do ventrículo esquerdo53 incluem:

- Fase Pico: fase mais frequente, representando o intervalo do ciclo cardíaco durante no qual se verifica a maior extensão de miocárdio em início de contração (valores normais = 134,5 ± 14,3 para homens e 140,2 ± 14,9 para mulheres).

- Desvio Padrão de Fase: é o desvio padrão da fase de distribuição da contração mecânica do ventrículo esquerdo, onde valores menores indicarão melhor sincronia da contração ventricular (valores normais = 14,2 ± 5,1 para homens e 11,8 ± 5,2 para mulheres).

- Largura da Banda do Histograma de Fase: representa o intervalo de graus do ciclo cardíaco durante o qual 95% do miocárdio está iniciando a contração, onde valores menores indicarão melhor sincronismo da contração ventricular (valores normais: 38,7 ± 11,8 para homens e 30,6 ±9,6 para mulheres).

Fig. 41 – Caso ilustrativo de paciente masculino de 77 anos com miocardiopatia dilatada isquêmica e sequela de infarto do miocárdio apresentando ICC descompensada [(A) CMP de repouso evidenciando hipoperfusão moderada a severa em segmentos ventriculares ântero-septal, septal, ínfero-septal, inferior e apical do ventrículo esquerdo perfazendo, aproximadamente, 37% da extensão miocárdica analisada (C); severo comprometimento difuso da cinesia segmentar (B) com fração de ejeção global do ventrículo esquerdo de 18%, significativo aumento dos volumes diastólico e sistólico finais e índice de captação coração/pulmão = 0,56 (D)]. Realizada avaliação da sincronia ventricular (E), verificando-se anormalidade da onda de espessamento sistólico intraventricular esquerda com dissincronia aumentada, tanto pela análise visual quanto pelos dados quantitativos (desvio padrão da análise do espessamento sistólico = 40 e largura da banda do histograma de fase do espessamento sistólico = 132).

Embora os índices ecocardiográficos para dissincronia ventricular, utilizando Doppler tecidual e rastreamento “speckle”, tenham demonstrado resultados iniciais encorajadores, estudo multicêntrico recente [54] (“Predictors of Response to Cardiac Resynchronization Therapy – PROSPECT) concluiu que, apesar de análise experiente e centralizada, a modesta sensibilidade e especificidade das medidas ecocardiográficas não permite que esta técnica seja utilizada para a seleção de pacientes com maior probabilidade de se beneficiarem da TRC. Tal conclusão é consequência da variabilidade de fatores técnicos e interpretativos da ecocardiografia.

Avaliação radioisotópica da inervação cardíaca autonômica no tratamento da

insuficiência cardíaca

Na atualidade, as técnicas de imagem da inervação simpática cardíaca focam a junção sináptica, especialmente através da informação anátomo-funcional pré-sináptica. A imagem cintilográfica da inervação simpática se faz através de análogo da noradrenalina – a guanetidina (falso neurotransmissor incorporado através de mecanismo pré-sináptico de “captura 1”, processo de transporte mediado por proteína, sódio-, energia- e temperatura dependente). Modificação estrutural química da guanetidina leva à metaiodobenzilguanidina, molécula esta que ligada ao Iodo-123, torna-se radiofármaco não catabolizado pela monoamina oxigenase ou pela catecol-o-metil-transferase, o permite sua localização nas terminações adrenérgicas do miocárdio e em maior concentração que a noradrena-lina55.

cardíaca e morte em geral, independente de outras variáveis clínicas ou de imagem, incluindo idade, FEVE e o peptídeo natriurético cerebral [56]. A utilização da razão de captação de I-123 MIBG entre coração/mediastino (RCM), cujo valor normal é de 2,2 ± 0,3 (“cutoff” de 1,6 sendo considerado anormal e correlacionando-se com risco aumentado de eventos), propicia a adequada separação de pacientes com ou sem eventos cardíacos (Fig. 42). Entretanto, aproximadamente 2/3 destes eventos se constituíam de progressão da ICC. Quando a análise de dados focou os pacientes com RCM ≥ 1,6, ocorreram somente duas mortes cardíacas, indicando que tais pacientes com ICC avançada e RCM normal possuem baixo risco anual de morte cardíaca (< 1%). Além da RCM, é possível analisar-se o “washout” cardíaco do radiotraçador (valor normal = 10% ± 9%, sendo mais rápido quanto maior o grau de ICC.

Fig. 42 – Taxa de eventos cumulativa comparando 237/961 pacientes participantes do estudo multicêntrico “AdreView Myocardial Imaging for Risk Evaluation in Heart Failure” (ADMIRE-HF) e que apresentaram eventos cardíacos pela primeira vez durante período médio de seguimento de 2 anos, submetidos à cintilografia miocárdica com I-123 metaiodobenzilguanidina (MIBG) e avaliação da razão de captação coração/mediastino (RCM). Desfecho composto inclui progressão de insuficiência cardíaca, arritmia e mortalidade cardíaca. *P < 0,0001 comparado com RCM < 1,6; **P < 0,001 comparado com RCM < 1,6 (Adaptado da Ref. 56).

Apesar da FEVE e do peptídeo natriurético cerebral (PNC) contituírem-se em marcadores fortemente preditivos de eventos cardíacos nestes pacientes com ICC com classe funcional II e III (NYHA), a informação complementar acerca da atividade adrenérgica do miocárdio traz valor preditivo adicional (Fig. 43).

Fig. 43 – Taxa de eventos em dois anos seguimento em 273/961 pacientes participantes do estudo ADMIRE-HF que apresentavam aumento do peptídeo natriurético cerebral (PNC) e comprometimento funcional global significativo da função ventricular. Aqueles indivíduos com RCM ≥ 1,60 apresentaram taxa cumulativa de eventos significativamente menor (*RCM < 1,60 vs. ≥ 1,60; Evento Primário: p = 0, 019; Morte Cardíaca: p = 0, 043). Evento primário refere-se à ICC progressiva e arritmia severa (Adaptado da Ref. 56).

Valor da cintilografia miocárdica com I-123 MIBG na identificação de pacientes

com disfunção ventricular autonômica que se beneficiam de cardioversor-desfibrilador implantável (CDI) ou da terapia de ressincronização cardíaca (TRC)

Diretrizes atuais [57] recomendam a utilização de CDI baseadas somente no baixo desempenho funcional sistólico do ventrículo esquerdo com ou sem taquicardia ventricular não sustentada (indicação classe I). Entretanto, análise post-hoc do segundo estudo “Multicenter Automated Defibrillator Implantation Trial” (MADIT-II) demonstrou que em somente 35% dos pacientes houve indicação apropriada de CDI após 3 anos de seguimento58.

Recentemente, várias publicações têm demonstrado de forma consistente que a avaliação por imagem da função neuronal simpática fornece melhor potencial preditivo para morte súbita em pacientes com ICC quando comparada aos padrões usualmente utilizados com a FEVE, a classificação funcional da NYHA e até critérios eletrocardiográficos59. Entretanto, ainda é necessária validação definitiva onde se comprove alto valor preditivo negativo da cintilografia miocárdica com I-123 MIBG para que esta técnica seja utilização na indicação de CDI. A capacidade da avaliação cintilográfica da denervação simpática do miocárdio objetivando a predição de arritmias ventriculares e a maior probabilidade de sucesso na indicação do uso de CDI é demonstrada através de estudo que associou a CMP e a cintilografia com I-123 MIBG60. A indicação apropriada de CDI foi considerada como desfecho primário, enquanto a associação do sucesso da indicação de CDI e morte cardíaca foram considerados como desfecho secundário composto. Segundo este estudo, a análise uni e multivariada de variáveis indicativas do uso adequado de CDI como desfecho primário foram: - a indicação de CDI (prevenção primária vs. secundária) com “hazard ratio” (HR) de 4,55 [1,95 – 10,65 de intervalo de confiança (IC) e p<0,01] e 3,85 (IC 1,43 – 10,37 e p<0,01); - a extensão de denervação simpática através do escore de déficit de captação miocárdica tardia (4 horas) de I-123 MIBG com HR de 1,14 (IC 1,08 – 1,20 e p<0,01) e de 1,13 (IC 1,05 – 1,21 e p<0,01) (Fig. 44).

Fig. 44 – Análise da curva de Kaplan-Meier demonstrando a diferença de indicação apropriada de DCI (desfecho primário) entre os indivíduos com maior ou menor extensão de miocárdio apresentando denervação simpática identificada através da cintilografia com I-123 MIBG. Utilizado “cutoff” de 26 para o escore somado correspondendo à extensão de miocárdio com redução da captação do análogo da guanetidina (Adaptado da Ref. 60).

Em estudo preliminar61, também é sugerida a utilidade da avaliação funcional cintilográfica do sistema nervoso simpático com I-123 MIBG na identificação da resposta à TRC. Os autores verificaram que a redução pré-TRC do RCM e o “washout” miocárdico aumentado estão associados à resposta inadequada ao tratamento (Tabela 2).

Tabela 2 – Achados eletrocardiográficos, ecocardiográficos e cintilográficos, antes e após terapia de ressincronização cardíaca e conforme resposta ao tratamento (Adaptado Ref. 59).

TRC – terapia de ressincronização cardíaca; DDFVE – diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo; FEVE – fração de ejeção do ventrículo esquerdo; I-123 MIBG – iodo-123 metaiodo-benzilguanidina; RCM – razão de captação de I-123 MIBG entre coração e mediastino; NS – não significativo; *valor de P na comparação entre os grupos com resposta adequada e inadequada pré-TRC; **valor de P na comparação entre os grupos com resposta adequada e inadequada ao tratamento após TRC.

Referências

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