Brasília – DF
Julho/2009
Uso da Tomografia por
Emissão de Pósitrons (PET) no
diagnóstico, estadiamento e
re-estadiamento dos cânceres
MINISTÉRIO DA SAÚDE
Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Departamento de Ciência e Tecnologia
Parecer Técnico-Científico:
Uso da tomografia por emissão de pósitrons (PET) no
diagnóstico, estadiamento e re-estadiamento dos
cânceres de mama
Brasília – DF
Julho/2009
2009 Ministério da Saúde.
É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte e que
não seja para venda ou qualquer fim comercial.
A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra é da área
técnica.
Este estudo foi financiado pelo Departamento de Ciência e Tecnologia (DECIT/MS) e
não expressa decisão formal do Ministério da Saúde para fins de incorporação no
Sistema Único de Saúde (SUS).
Informações:
MINISTÉRIO DA SAÚDE
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Elaboração:
Cesar Augusto Orazem Favoreto
(UERJ)
Clarisse Pereira Dias Drumond Fortes
(UERJ)
Cláudia Regina Garcia Bastos
(UERJ)
Fábio André Nanci Izidro Gonçalves
(UERJ)
Frances Valéria Costa e Silva
(UERJ)
Ione Ayala Gualandi de Oliveira
(UFRJ)
Rodolfo Rego Deusdará Rodrigues
(UERJ)
Rondineli Mendes da Silva
(UERJ)
Revisão Técnica:
Rosângela Caetano
(CEPESC/UERJ)
iii
Resumo Executivo
Este parecer tem por foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) no diagnóstico,
estadiamento e re-estadiamento do câncer de mama.
Estas neoplasias são as mais incidentes no país entre as mulheres, após o câncer de pele do tipo não
melanoma, sendo esperados perto de 50.000 novos casos em 2009. Em termos de mortalidade, no período
2002-2006, estes cânceres responderam por cerca de 15,6% de todas as mortes por neoplasia, não tendo
havido redução significativa nesta proporção em relação a 1994-1998, em grande parte devido ao
diagnóstico tardio.
O diagnóstico precoce e um melhor seguimento das mulheres com essas neoplasias são importantes para
um manuseio clínico terapêutico mais eficiente, com possibilidade de impactar na sobrevida e na qualidade
de vida das pacientes bem como nos custos do sistema de saúde.
A PET é uma tecnologia da área de medicina nuclear, complexa e de alto custo, cujo uso vem sendo
proposto de forma complementar às técnicas de imagem anatômica como a ultrassonografia, tomografia
computadorizada (TC) e ressonância magnética (MRI). No câncer de mama, seu uso vem sendo indicado
na caracterização do tumor primário, estadiamento ganglionar e seguimento após cirurgia, quimioterapia e
/ou radioterapia externa. Não há consenso, contudo sobre seu papel e potenciais benefícios no manuseio
clínico-terapêutico deste tipo de cânceres.
Sua difusão é recente e ainda limitada no país, não constando das tabelas de reembolso do Sistema Único
de Saúde (SUS) ou do rol de procedimentos da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS). Uma
potencial limitação para sua maior difusão em nosso meio foi removida com a queda do monopólio da União
na produção de radiofármacos, a partir de 2006. Pode ser esperado que isso desencadeie um movimento,
já em curso, de multiplicação de instalações de ciclótrons e de compras de tomógrafos PET, principalmente
pelo setor privado de saúde, produzindo aumento nas demandas e pressões pela sua incorporação às
tabelas, exigindo informações atualizadas e baseadas em evidências para apoiar os processos decisórios.
O trabalho buscou avaliar as evidências disponíveis quanto à acurácia e ao valor clínico da PET nesta
neoplasia em relação às seguintes indicações clínicas: (1) diagnóstico do câncer primário de mama; (2)
estadiamento ganglionar axilar; (3) avaliação de resposta ao tratamento; e (4) detecção de doença
recorrente e metastática à distância. Foram também investigadas sua influência nas decisões de manuseio
clínico-terapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde.
A metodologia utilizada foi a das revisões rápidas de avaliação tecnológica em saúde (ATS), congregando
três estratégias complementares: (1) pesquisa de avaliações produzidas por agências de ATS, a partir da
base de dados da INAHTA; (2) levantamento de protocolos de prática relativos ao uso da PET no câncer de
mama, a partir das fontes: National Guideline Clearinghouse; National Library of Guidelines e projeto
Diretrizes da AMB/CFM; e (3) pesquisa bibliográfica de revisões sistemáticas (RS) e meta-análises nas
bases MEDLINE, COCHRANE, LILACS e SCIELO.
Foram identificadas 27 revisões produzidas por 13 diferentes agências de ATS (55% publicadas nos últimos
5 anos, 70% apoiadas em RS da literatura); 29 protocolos de prática relacionados a PET e câncer de mama
(69% publicados a partir de 2005); e 5 revisões sistemáticas, 80% das quais eram também meta-análises
(80 % publicadas a partir de 2005).
Problemas metodológicos diversos definem um nível de evidências ainda bastante imperfeito.
O exame dos diversos documentos indica que o corpo de evidências acerca da acurácia e utilidade da PET
no câncer de mama é significativamente frágil e inconclusivo. As evidências de performance diagnóstica são
insuficientes para indicar seu uso no rastreamento de massa, no diagnóstico de tumor primário e
diferenciação entre lesões benignas e malignas, e no estadiamento ganglionar exilar. Os resultados das
evidências são um pouco melhores, mas ainda assim frágeis, no que se refere à performance diagnóstica
da PET na detecção de recorrência ou de metástases à distância, e na avaliação da resposta ao
tratamento. Não há, ademais, evidências conclusivas que a utilização da PET impacte de forma significativa
nos desfechos em saúde ou que seja custo-efetiva para justificar sua
Esse parecer sugere que não se proceda à incorporação do reembolso dos procedimentos PET para as
diversas indicações no câncer de mama, aguardando-se o acúmulo de maiores evidências de acurácia e
custo-benefício.
Por outro lado, esses aspectos apontam para a necessidade do desenvolvimento de pesquisas, tanto de
efetividade quanto de custo-efetividade, que possam subsidiar decisões futuras quanto à incorporação da
tecnologia no SUS.
iv
Sumário
Lista de Abreviaturas e Siglas
...v
1.
Contexto... 6
2.
Questões Norteadoras... 6
3. Introdução ... 6
Câncer de mama – aspectos clínicos e epidemiológicos... 6
Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons... 8
Tecnologias Concorrentes ou Complementares
...10
Papel Potencial da PET no Câncer de Mama
...12
Situação da Tecnologia PET no país
...13
4. Metodologia ...14
5. Principais Resultados ...15
Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica
...15
Guidelines e Protocolos de prática
...18
Revisões Sistemáticas e Meta-análises...19
6.
Conclusões e Recomendações ...20
7. Referências Bibliográficas ...21
Anexo 1 - Agências de Avaliação Tecnológica pesquisadas
...27
Anexo 2 - Estratégias de busca utilizadas nas pesquisas das bases bibliográficas...28
Anexo 3 – Resultados por Tipo de Busca bibliográfica
...30
Anexo 4 - Parâmetros utilizados na avaliação da qualidade da evidência de revisões
sistemáticas
...32
Anexo 5 – Resultados das Avaliações sobre Uso da PET nos Cânceres de Mama produzidas
por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica em Saúde
...33
Anexo 6 – Resultados dos Guidelines e Protocolos sobre Uso da PET nos Cânceres de Mama
...46
Anexo 7 – Avaliação da qualidade das evidências das revisões sistemáticas sobre Uso da PET
no Cânceres de Mama
...52
Anexo 8 – Resultados das Revisões Sistemáticas/Meta-análises sobre Uso da PET nos
Cânceres de Mama
...53
v
Lista de Abreviaturas e Siglas
ACR — Colégio Americano de Radiologia
ALND — Dissecção Ganglionar Axilar
AMB — Associação Médica Brasileira
ANS — Agência Nacional de Saúde Suplementar
ANVISA — Agência Nacional de Vigilância Sanitária
ARS-Norte — Administração Regional de Saúde do Norte (ARS-Norte), de Portugal
ASCO — American Society of Clinical Oncology
ATS — Avaliação de Tecnologias em Saúde
AVP — Anos de Vida Perdidos
BI-RADS — Breast Imaging Reporting and Data System
BNS — Biópsia de nódulo sentinela
CBR — Colégio Brasileiro de Radiologia Colégio Brasileiro de Radiologia
CFM — Conselho Federal de Medicina
CNEN — Comissão Nacional de Energia Nuclear
CNES — Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de Saúde
curva SROC — curva do tipo summary receiver operating characteristic (SROC)
DARE — Database of Abstracts of Reviews of Effects
DATASUS — Departamento de Informática do SUS
DECIT — Departamento de Ciência e Tecnologia
ER — Receptor de Estrógeno
ECRI — ECRI Institute
ESMO — European Society for Medical Oncology
Esp — Especificidade
EUA — Estados Unidos
FDG — Fluordesoxiglicose
FDG-PET— PET com o radioisótopo FDG
FEBRASGO — Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia
HTA — Health Technology Assessment Database
IEN — Instituto de Engenharia Nuclear
INAHTA — International Network of Agencies for Health Technology Assessment
INCA — Instituto Nacional de Câncer
INCor — Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
IPEN — Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear
MA — Meta-análise
MDC — Métodos de Diagnóstico Convencional
MRI — Magnetic Resonance Imaging ou Ressonância Magnética Nuclear
NBCC — National Breast Cancer Centre
NCCN —
National Comprehensive Cancer Network
NHS EED — NHS Economic Evaluation Database
NICE - National Institute for Clinical Excellence
PAAF — Punção Aspirativa por agulha fina
PAG — — Punção Aspirativa por agulha grossa
PET — Tomografia por emissão de pósitrons
PET-TC — PET associada com Tomografia Computadorizada
PET-SPECT —PET associada com Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Únic
o
PTC — Parecer Técnico Científico
QT — Quimioterapia
QUADAS — Quality Assessment of Studies of Diagnostic Accuracy
REFORSUS — Reforço à Reorganização do Sistema Único de Saúde
RS — Revisão sistemática
SCTIE — Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos
Sens — Sensibibilidade
SIGN — Scottish Intercollegiate Guidelines Network
SNM — Society of Nuclear Medicine
SPECT — Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Únic
o
SUS— Sistema Único de Saúde
SUV — Standardized Uptake Value
TC — Tomografia computadorizada
US — Ultra-sonografia
VA — Veterans Administration
VN — Verdadeiro negativo
VP — Verdadeiro positivo
VPN — Valor preditivo negativo
VPP — Valor preditivo positivo
6
1. Contexto
Este parecer técnico-científico (PTC) tem por foco o uso da Tomografia por Emissão de Pósitrons
(PET) no diagnóstico, estadiamento e avaliação pós-tratamento do câncer de mama.
Ele objetiva contribuir para o debate e as decisões relacionadas à incorporação e uso dessa
tecnologia de imagem, ainda não presente na tabela de reembolso do sistema público de saúde
ou no rol de procedimentos da ANS, e cuja demanda e pressões para essa incorporação vêm se
intensificando nos últimos anos. Por outro lado, a acurácia e utilidade clínica do uso da PET em
algumas indicações nesta neoplasia ainda não estão plenamente definidos e existem dúvidas
quanto ao seu impacto nas decisões de manuseio clínico-terapêutico e nos desfechos em saúde
destes pacientes.
2. Questões Norteadoras
Buscou-se avaliar as evidências acumuladas quanto à acurácia e ao valor clínico da PET nas
neoplasias de mama em relação às seguintes indicações clínicas específicas: (1) diagnóstico; (2)
estadiamento ganglionar axilar; (3) avaliação de resposta ao tratamento; e (4) detecção de doença
recorrente e metastática à distância.
Foram também investigadas as evidências acerca da influência de seu uso nas decisões de
manuseio clínico-terapêutico e seu impacto nos desfechos em saúde.
3. Introdução
Câncer de mama – aspectos clínicos e epidemiológicos
O câncer de mama é o segundo câncer, excluindo-se as neoplasias de pele, mais comumente
diagnosticado no mundo, sendo o primeiro entre as mulheres. A cada ano, cerca de 22% dos
casos novos de câncer em mulheres são de mama (INCA 2007). Sua incidência vem aumentando
continuamente na última década, como resultado de mudanças sócio-demográficas e de maior
acesso aos serviços de saúde. São cerca de um milhão de casos novos por ano, mais da metade
deles em países desenvolvidos. A Holanda é o país com maior incidência, com uma taxa de
incidência ajustada por idade de 90,2/100.000, enquanto nos Estados Unidos, a taxa é de
86,9/100.000 Taxas elevadas também são encontradas na Europa, Austrália, Nova Zelândia e no
sul da América do Sul, especialmente no Uruguai e na Argentina.
No Brasil, as estimativas para o ano de 2008, válidas também para 2009, apontam para 466.730
casos novos de câncer, sendo o câncer de mama o mais incidente após o câncer de pele do tipo
não melanoma. O número de casos novos esperados desta neoplasia é de 49.400, com um risco
estimado de 50,71 casos/100 mil mulheres (BRASIL, 2007). Na região Sudeste, é o mais incidente
entre as mulheres com um risco estimado de 68,12 casos novos/100.000 mulheres. Sem
considerar os tumores de pele não melanoma, esse tipo de câncer também é o mais freqüente
nas mulheres das regiões Sul (67,09/100.000), Centro-Oeste (38,17/100.000) e Nordeste
(28,38/100.000). Na região Norte, é o segundo tumor mais incidente (15,62/100.000).
Em 2005, de um total de 7,6 milhões de mortes por câncer ocorridas no mundo, o câncer de
mama foi responsável por cerca 502 mil (WHO, 2006 apud BRASIL, 2007). No Brasil, no período
2002-2006, estes cânceres responderam por cerca de 15,6% de todas as mortes por neoplasia,
não tendo havido redução significativa nesta proporção em relação a 1994-1998 (15,8%). As taxas
de mortalidade por câncer de mama, ajustadas por idade pela população brasileira do Censo
IBGE 2000, por 100.000 mulheres, entre 2000 e 2006, variaram entre 5,06/100.000 na região
Norte a 15,99/100.000 mulheres no Sudeste. Os estados com taxas mais elevadas são Rio de
Janeiro (14,39/100.000), Rio Grande do Sul (13,38). Distrito Federal (13,25) e São Paulo
(13,00/100.000). Para o mesmo período, o número médio de anos potenciais de vida perdidos
7
(AVP) por neoplasias de mama, por 1.000 habitantes (partindo da premissa do limite superior da
expectativa de vida de 80 anos) pode ser estimado em 1.292.521 anos; para 1000 mulheres
1.
Fatores de risco para câncer de mama em mulheres incluem fatores ligados a vida reprodutiva
feminina (menarca precoce, nuliparidade, idade da primeira gestação a termo acima dos 30 anos,
uso de anticoncepcionais orais, menopausa tardia e terapia de reposição hormonal). A idade é
outro fator de risco, com a incidência aumentando com a idade e alcançando seu pico na faixa
etária de 65 a 70 anos. Estudos apontam para dois tipos de câncer de mama relacionados com a
idade. Um deles ocorre na pré-menopausa, tendo caráter mais agressivo e usualmente receptor
negativo para estrogênio (ER), enquanto o outro é mais comum pós-menopausa, tem
características indolentes e geralmente é ER positivo (INCA, 2007). Os genes BRCA1 e BRCA2
são responsáveis por cerca 5% de todos os casos que ocorrem na população feminina. Uso de
álcool e está associado a uma incidência aumentada, enquanto a atividade física regular parece
ser fator de proteção.
Segundo o documento de consenso sobre o controle do câncer de mama do Ministério da Saúde
(BRASIL, 2004), ainda que tenham sido identificados alguns fatores ambientais e
comportamentais associados a um maior risco para esta neoplasia, estudos epidemiológicos não
fornecem evidências conclusivas que justifiquem a recomendação de estratégias específicas de
prevenção. Ações de promoção à saúde como a prevenção do tabagismo, alcoolismo, obesidade
e sedentarismo podem contribuir para reduzir seu risco.
Seu prognóstico é relativamente bom se diagnosticado nos estádios iniciais. Estima-se que a
sobrevida média geral cumulativa após cinco anos seja de 65% (variando entrre 53 e 74%) nos
países desenvolvidos, e de 56% (49-51%) para os países em desenvolvimento. Na população
mundial, a sobrevida média após cinco anos é de 61% (INCA, 2007). No Brasil, as taxas de
mortalidade por este câncer continuam elevadas, muito provavelmente porque a doença ainda é
diagnosticada em estádios avançados. Tomando por base os dados dos registros de câncer de
base populacional, Thuler e Mendonça (2005) estimaram que, entre 1990-1994, cerca de 52,5%
dos casos era diagnosticada em estadios III e IV, passando esta proporção para 45,3%, no
período de 1995 a 2002.
Avanços tecnológicos têm sido direcionados majoritariamente para o diagnóstico e tratamento
precoces, no sentido de melhorar a sobrevida das pacientes. A rotina diagnóstica é iniciada com o
exame clínico, que deve contemplar inspeção estática e dinâmica, palpação das axilas e palpação
da mama com a paciente em decúbito dorsal. A ultra-sonografia (US) é o método de escolha para
avaliação por imagem das lesões palpáveis, em mulheres com menos de 35 anos. Naquelas com
idade igual ou superior, a mamografia é o método de eleição.
A mamografia usa raios-X para examinar a mama em busca de calcificações, massas ou outras
estruturas anormais. A maioria dos guidelines recomenda que mulheres acima de 50 anos
realizem rastreamento mamográfico anual, embora algumas organizações profissionais
recomendem que o screening de rotina comece mais precocemente (aos 40 anos), mesmo com a
mamografia sendo menos efetiva na mulher mais jovem. No Brasil, o Ministério da Saúde através
do Programa Viva Mulher recomenda para a detecção precoce do câncer de mama (BRASIL,
2004): (1) rastreamento por meio do exame clínico da mama, para as todas as mulheres a partir
de 40 anos de idade, realizado anualmente; (2) rastreamento por mamografia, para as mulheres
com idade entre 50 a 69 anos, com o máximo de dois anos entre os exames; (3) exame clínico da
mama e mamografia anual, a partir dos 35 anos, para as mulheres pertencentes a grupos
populacionais com risco elevado de desenvolver o câncer
2; (4) garantia de acesso ao diagnóstico,
tratamento e seguimento para todas as mulheres com alterações nos exames realizados.
1
Dados obtidos a partir do Atlas de Mortalidade por Câncer do INCA, disponibilizado no endereço eletrônico
http://mortalidade.inca.gov.br/index.jsp
.
2
São definidos como grupos populacionais com risco elevado para o desenvolvimento desta neoplasia: (a) mulheres
com história familiar de pelo menos um parente de primeiro grau (mãe, irmã ou filha) com diagnóstico de câncer de
mama, abaixo dos 50 anos de idade; (b) mulheres com história familiar de pelo menos um parente de primeiro grau
(mãe, irmã ou filha) com diagnóstico de câncer de mama bilateral ou câncer de ovário, em qualquer faixa etária; (c)
mulheres com história familiar de câncer de mama masculino; (4) mulheres com diagnóstico histopatológico de lesão
mamária proliferativa com atipia ou neoplasia lobular in situ. (BRASIL, 2004)
8
Ademais, o exame clínico da mama é compreendido como parte do atendimento integral à saúde
da mulher, devendo ser realizado em todas as consultas clínicas, independente da faixa etária.
As taxas de sobrevida para mulheres com câncer de mama dependem grandemente do estadio
da doença ao diagnóstico. A taxa de sobrevida em cinco anos é de 98% para o estadio zero
(carcinoma in situ), 93% para o estadio I, 70-85% para o estadio II e 53% para o estadio III; na
presença de metástases distantes (estadio IV) essa taxa de sobrevida cai para 18%. Determinar o
estadio da neoplasia requer a avaliação de três elementos: o grau com que o tumor invade o
tecido adjacente (T), grau de disseminação aos linfonodos locais (N) e a existência de metástases
à distância (M). O grau de disseminação é condição também para o delineamento adequado das
estratégias terapêuticas a ser utilizadas.
O câncer de mama deve ser abordado por uma equipe multidisplinar visando o tratamento integral
da paciente. As modalidades terapêuticas disponíveis atualmente são a cirúrgica e a radioterápica
para o tratamento loco-regional e a hormonioterapia
3 e a quimioterapia4 para o tratamento
sistêmico. A indicação dos diferentes tipos de cirurgia depende do estadiamento clínico e do tipo
histológico, podendo ser conservadora (ressecção de um segmento da mama com retirada dos
gânglios axilares ou linfonodo sentinela) ou não conservadora (mastectomia).
Tecnologia sob Avaliação: Tomografia de Emissão de Pósitrons
A PET (do inglês Positron Emission Tomography) é uma técnica de diagnóstico por imagens do
campo da medicina nuclear desenvolvida no início dos anos 70, logo após a tomografia
computadorizada. Ela utiliza traçadores radioativos e o princípio da detecção coincidente para
medir processos bioquímicos dentro dos tecidos. Diferentemente de outras tecnologias de imagem
voltadas predominantemente para definições anatômicas de doença — como os raios-X, a
tomografia computadorizada (TC) e a imagem por ressonância magnética (MRI) — a PET avalia a
perfusão e a atividade metabólica tissulares, podendo ser utilizada de forma complementar ou
mesmo substituta a estas modalidades. Porque as mudanças na fisiologia tumoral precedem as
alterações anatômicas e porque a PET fornece imagens da função e da bioquímica corporais, a
tecnologia é capaz de demonstrar as alterações bioquímicas mesmo onde não existe (ainda) uma
anormalidade estrutural evidente, permitindo o diagnóstico mais precoce (JONES, 1996; BLUE
CROSS e BLUE SHIELD, 2002).
A tecnologia utiliza derivados de compostos biologicamente ativos ou fármacos, marcados com
emissores de pósitrons e que são processados internamente de uma maneira virtualmente
idêntica às suas contrapartidas não-radioativas, fornecendo o mecanismo para registrar a
atividade metabólica in vivo. A distribuição desses compostos pode ser medida com um tomógrafo
PET, que produz imagens e índices quantitativos dos tecidos e órgãos corporais.
Em estudos na área de oncologia, um aumento na utilização da glicose pelas células cancerosas
é a racionalidade subjacente ao uso comum do 18F-fluoro-2-deoxiglicose (FDG), um análogo da
glicose, como um radiotraçador (ROHREN et al, 2004) As diferenças de metabolismo entre o
tecido normal e neoplásico conduzem a um grande contraste na captação do radiofármaco e a
estabilidade in vitro e meia vida prolongada do FDG (cerca de 110 min) permitem seu transporte
de centros com ciclotron, onde são produzidos, a outros com o tomógrafo PET.
A interpretação das imagens pode ser feita de forma qualitativa ou visual ou semiquantitativa,
usando índices de captação como o SUV (Standardized Uptake Value), que se define como o
quociente entre a captação do FDG na lesão e a captação média no resto do organismo. Seu
3
A hormonioterapia isolada — a ser adotada sempre que possível, por ser um tratamento eficaz e com menores
reações adversas — deve ser utilizada somente em tumores com receptor hormonal (estrogênio e/ou progesterona)
positivo.
4
Existem três tipos básicos de quimioterapia (QT) utilizados no câncer de mama. A QT Adjuvante segue-se ao
tratamento cirúrgico e tem por objetivo tratar doença micrometastática. Já a QT neoadjuvante está indicada nos tumores
localmente avançados, com intuito de torná-los operáveis ou como estratégia de cito-redução, com vistas ao tratamento
conservador. O tratamento hormonal de escolha na terapia neo/adjuvante é o Tamoxifeno. A QT neo/adjuvante é
baseada em antraciclinas. Quando ambos os tratamentos são utilizados, devem ser utilizados de forma seqüencial. Por
fim, existe ainda a QT paliativa, cujo objetivo é prolongar a sobrevida e/ou melhorar a qualidade de vida.
9
cálculo é influenciado por diversos fatores: dose injetada, peso do paciente, distribuição do FDG
no organismo, níveis endógenos de glicose, momento de aquisição do estudo, tamanho da lesão,
tamanho e localização da região de interesse, etc. O uso desse índice facilita a comparação entre
estudos evolutivos; é útil para avaliar a resposta terapêutica em um paciente individual e ajuda na
diferenciação entre lesões benignas e malignas (valor de corte usual em torno de 2,5-3,0);
entretanto, a forma mais frequentemente utilizada de avaliação das imagens é a comparação
qualitativa — e, portanto, mais subjetiva — entre as áreas (FONT, 2007).
A PET é uma tecnologia de imagem complexa, custosa e multicomponente. Diferentemente do TC
e da MRI, em que a tecnologia de imagem é constituída apenas pelo equipamento de imagem per
si (o tomógrafo ou scanner), no caso da PET os sistemas envolvem não apenas os aparelhos que
detectam a radiação resultante do decaimento do pósitron (que dará origem à imagem
reconstruída), mas ainda o conjunto de equipamentos relacionados à produção dos radionuclídeos
e sua posterior combinação a elementos biológicos (ciclotrons e geradores, e unidades de
síntese), para que venham a funcionar como um radiotraçador
5.
O scanner PET é um equipamento similar, em aparência, ao tomógrafo computadorizado, que
detecta a radiação resultante da aniquilação do pósitron e do elétron combinados. Os vários tipos
de tomógrafos existentes diferenciam-se, fundamentalmente, em relação a duas variáveis o
material e número dos detectores, e os diversos arranjos geométricos desses detectores nos
sistemas PET que respondem por diferenças na resolução espacial, na sensibilidade e na
qualidade final das imagens obtidas. Na atualidade, existem quatro designs dominantes no
mercado: (1) tomográfos PET com anel completo, operando em duas ou três dimensões; (2)
tomógrafos PET com anel rotatório parcial; (3) gama-câmaras modificadas para imagem
coincidente; e (4) gama-câmaras modificadas com colimador de alta-energia para fótons de 511
keV. Cada um desses sistemas possui uma relação custo/performance diferente, relação esta que
precisa ser levada em conta nos estudos de acurácia diagnóstica desta tecnologia de imagem;
apenas os dois primeiros tipos de design — também chamados de sistemas PET dedicados —
são indicados para exames nos cânceres mamários.
A tomógrafo PET melhorou significativamente seu desempenho desde o início do seu
desenvolvimento
6, com as unidades PET mais recentes apresentando resolução de 4 a 5mm.
FDG-PET e TC fornecem, respectivamente, informação funcional e anatômica; ainda que a PET
tenha uma grande resolução de contraste, sua resolução espacial é baixa, enquanto a TC possui
alta resolução espacial, permitindo um melhor reconhecimento anatômico e, quando utilizada com
contraste injetável, fornecendo informações sobre o fluxo vascular e permeabilidade tissular.
Mais recentemente, na tentativa de suprir as carências de uma tecnologia com os benefícios da
outra, surgiu o PET-TC. Integração das duas modalidades pode tomar três formas: (1) fusão visual
das imagens, com as imagens feitas pelas duas tecnologias sendo examinadas e comparadas
próximas umas das outras e a fusão tomando lugar na mente do examinador; (2) integração de
imagens obtidas em separado, realizada com um software de fusão de imagens; entretanto,
diferenças nas velocidades do leito e na posição do paciente e o movimento dos órgãos internos
apresentam-se com problemas e desafios a sua utilização; (3) equipamentos híbridos, tomógrafos
PET-TC, que registram simultaneamente as imagens anatômica e funcional em um único exame;
os dados da TC são empregados para corrigir a atenuação fotônica da dispersão da radiação e os
erros de volume parcial da imagem PET, se mostrando com maior acurácia de interpretação (von
SCHULTHESS et al, 2006; BLODGETT et al, 2007). Os primeiros protótipos destes equipamentos
híbridos datam de 1998 e os primeiros aparelhos começaram a ser comercializados em 2001;
todos os PET-TC atualmente comercializados usam tecnologia TC multi-slice.
A tecnologia é usualmente utilizada em base ambulatorial. Pelo fato de usar radioatividade de
meia-vida muito curta, a exposição à radiação é baixa e muito menor que nos procedimentos que
utilizam raios-X. Em termos de indicações e riscos, a gravidez é citada como uma
contra-indicação ao uso porque a imagem de pósitrons requer a administração de um radiofármaco que
libera raios gama, expondo o feto à radiação. Mulheres em lactância devem suspender a
5
Para descrição mais detalhada da base técnica da PET e dos componentes da tecnologia, ver CAETANO et al, 2004.
6
10
amamentação dos recém-nascidos 24h antes do procedimento, para reduzir concentração no
tecido mamário. Outras contra-indicações relativas incluem claustrofobia, incapacidade de
suportar a posição supina por pelo menos 1h ou de cooperação durante o exame. A PET pode ser
menos acurada nos diabéticos porque o FDG é um análogo da glicose; em pacientes com
glicemias elevadas (≥160-180mg/dL), devem ser tomadas as medidas necessárias para que haja
normalização da glicemia antes da realização do exame; nos demais, recomenda-se jejum de 4
horas precedendo o procedimento. Ainda como parte da preparação para o exame, se recomenda
evitar exercícios físicos prévios à exploração, indica-se período de repouso mínimo de 60 minutos,
e alguns ainda recomendam a administração, 15 minutos antes da injeção do radiofármaco, de um
miorrelaxante para diminuir a captação muscular fisiológica. Ingestão de líquidos, de modo a
prover adequada hidratação e eliminação do FDG, e esvaziamento vesical complementam os
procedimentos de preparação. Em crianças, pode ser necessário sedação ou uso de anestésicos,
devido à dificuldade de cooperação e imobilização. Não tem sido descritos fenômenos de
intolerância nem reações anafiláticas ao FDG (SCHELBERT et al, 1998; BOMBARDIERI et al,
2003; DELBEKE et al, 2007).
Tecnologias Concorrentes ou Complementares
As tecnologias concorrentes variam de acordo com a indicação.
Rastreamento e Diagnóstico
A mamografia usa raios-X para examinar a mama em busca de calcificações, massas ou outras
estruturas anormais. A maioria dos guidelines recomenda que mulheres acima de 50 anos
realizem rastreamento mamográfico anual, embora algumas organizações profissionais
recomendem que o screening de rotina comece mais precocemente (aos 40 anos), mesmo com a
mamografia sendo menos efetiva na mulher mais jovem.
Embora ela permaneça como padrão ouro, a mamografia não é um teste de rastreamento ideal
porque, mesmo quando realizada em condições ótimas, sua sensibilidade varia entre 69 e 90%
(ORTEGA et al, 2005) A especificidade também é baixa a moderada, dado que muitos processos
benignos cursam com calcificações teciduais, um dos parâmetros utilizados para o diagnóstico de
malignidade. O risco de radiação e a menor sensibilidade da técnica em mamas mais densas ou
com uso de próteses representam as principais desvantagens da mamografia, limitando sua
utilidade na mulher mais jovem de alto risco. Outras áreas clínicas nas quais é de uso restrito
incluem: detecção de câncer lobular e de carcinoma ductal in situ, investigação de mulheres que
apresentam massa axilar com câncer de origem primária desconhecida (geralmente lesões
pequenas de alto grau,alojadas em tecido mamário denso), câncer multifocal e caracterização de
câncer localmente avançado. Sua utilidade pode ser também menor em mamas submetidas à
radioterapia prévia (SMITH e ANDREOPOULOU, 2004).
O Colégio Americano de Radiologia criou um sistema padronizado para relato dos resultados de
mamografia, também recomendado pelo Colégio Brasileiro de Radiologia (CBR), em reunião de
Consenso em 1998: Breast Imaging Reporting and Data System (BI-RADS). Existem sete
categorias de avaliação e recomendação neste sistema: (0) a avaliação é incompleta e avaliação
adicional por imagem é necessária; (1) Negativo: não existe nenhuma anormalidade apreciável a
ser relatada; (2) Achados benignos (calcificações benignas, nódulos linfáticos intra-mamários e
fibroadenomas calcificados); (3) Achados provavelmente benignos: anormalidades que possuem
elevada probabilidade de serem benignas; (4) Anormalidade suspeita: biópsia deve ser
considerada; (5) Altamente sugestiva de malignidade: biópsia é fortemente recomendada; (6)
Diagnóstico confirmado de malignidade7.
Deve ser mencionado um progresso mais recente, a mamografia digital, que usa um sistema
eletrônico para registrar a imagem da mama que é armazenada em um computador, ao invés de
filmes radiológicos. Vantagens potenciais dessa técnica incluem melhor contraste de imagem,
particularmente útil para a detecção de lesões em mamas mais densas; manipulação post-facto
da imagem, evitando a necessidade de exposições repetidas devido a problemas técnicos;
7
11
eliminação de descarte de filmes; redução nos custos de manutenção de arquivos radiológicos, e
possibilidade de transmitir as imagens à longas distâncias, útil para telemedicina. Estudos têm
mostrado que esse tipo de mamografia reduz o número de resultados falso-positivos, e pode
aumentar a detecção de câncer de mama em estadios mais precoces (LEWIN et al,2002;
FISCHER et al, 2002).
Na diferenciação das lesões mamárias benignas de malignas, a confirmação do diagnóstico
pode ser citológica, por meio de punção aspirativa por agulha fina (PAAF), ou histológica, quando
o material for obtido por punção utilizando agulha grossa (PAG) ou biópsia cirúrgica convencional.
A PAAF é um procedimento ambulatorial, de baixo custo, de fácil execução, dispensa o uso de
anestesia e raramente apresenta complicações. A PAG ou core biopsy é também ambulatorial,
realizado sob anestesia local, e fornece material para diagnóstico histopatológico (por congelação,
quando disponível), permitindo inclusive a dosagem de receptores hormonais. A PAAF é um
procedimento menos invasivo, mas não tão acurado quanto à biópsia aberta (BOJIA et al, 2001;
VETRANI et al, 1996). Embora sejam procedimentos seguros, estão associados à ansiedade,
perdas temporárias de produtividade e a graus variados de trauma cirúrgico e alterações
cosméticas, além de representar custos para o sistema de saúde. Desse modo, tecnologias não
invasivas que reduzam o número de biópsias é desejável, mas estas precisam ser bastante
acuradas para evitar a perda de casos de câncer que podem retardar o diagnóstico e tratamentos,
com implicações para o prognóstico.
A ultrassonografia é um método de baixo custo, que não emprega radiação ionizante e que
serve diferenciar lesões mamárias sólidas das císticas, embora mais limitado para caracterizar as
massas sólidas. É particularmente útil em caracterizar lesões encontradas no rastreamento
mamográfico de mulheres com mamas densas. Não é recomendada como método primário de
rastreamento porque não permite detectar micro-calcificações, possui taxa de falso-negativos
altamente variável (0,3-47%) e sua eficiência é altamente dependente do operador, com
significativa variabilidade inter-observador (SKAANE, 1999).
A cintimamografia utiliza-se de uma gamacâmera, capaz de realizar tanto imagens planares
(bi-dimensionais) quanto SPECT, e de um radiotraçador sendo o technetium-99m(99mTc)-sestamibi
o mais comumente usado para imagens mamárias. Apresenta sensibilidade e especifidade
bastante semelhantes (70-90%). Ainda que esteja claro que não é método adequado para o
rastreio do câncer, há escassa esperiência acumulada que pemita definir com mais precisão seu
valor na avaliação de lesões mamária suspeitas (MANKOFF e EUBANK, 2006).
A Ressonância Nuclear Magnetica (MRI) tem se mostrado capaz de detectar o câncer mamário
inicial com sensibilidades variando na faixa de 95-100%, com uma baixa taxa de falso-negativos.
A especificidade, entretanto é baixa: de 37-97%. Fibroadenomas benignos e doença fibrocística
respondem em grande parte por esses valores, e podem gerar biópsias desnecessárias para os
pacientes. Outras questões relacionadas à especificidade incluem estratégias e critérios diferentes
de interpretação; fatores relacionados aos pacientes e tumores que influenciam a interpretação;
ausência de protocolos de contraste padronizados e de uma definição unificada do que constitui
um reforço de imagem clinicamente importante (OREL e SCHNALL, 2001)
A Tomografia Computadorizada (TC) também fornece a informação anatômica tridimensional e a
adição de contraste intravenoso pode ajudar a determinar a vascularidade das massas mamárias,
mas seu desempenho é inferior à MRI.
Estadiamento
Uma vez que a mulher tenha o câncer mamário diagnosticado é necessária uma avaliação da
extensão da doença para um adequado planejamento terapêutico. Este câncer comumente
dissemina-se primeiro para os linfonodos axilares ( disseminação regional) e , subsequentemente,
para outras reguiões do corpo ( principalmente osso, fígado, pulmão e cérebro). O
comprometimento dos gânglios axilares é o melhor fator prognóstico isolado e a extensão da
doença axilar influencia a escolha da modalidade de tratamento.
A dissecção ganglionar axilar (ALND) geralmente envolve a remoção de 10 a 30 linfonodos para
exame patológico e é considerada o padrão-ouro para avaliação do comprometimento desse sítio.
Entretanto, é um procedimento invasivo e com considerável morbidade: até 20 % dos pacientes
12
experimentam eventos adversos, incluindo linfedema, parestesia e paresia/paralisia de membro
superior. Além disso, apenas 3 -20% dos pacientes com tumores mamários invasivos de 2 cm ou
menos tem metástases ganglionares, o que significa que a ALND é desnecessária na mioria dos
pacientes com tumores no estadio T1. Por fim, o procedimento não fornece vantagens em termo
de sobrevida quando os linfonodos são negativos (CRIPPA et al, 2004).
A biópsia de nódulo sentinela (BNS) é algumas vezes usada para esse propósito, ainda que não
tão acurada quanto à ALND em afastar a presença de metástases. Sua acurácia depende
fortemente da experiência do cirurgião que realiza o procedimento. Resultados falso-positivos
ocorrem em 0-15% dos casos e algumas cadeias ganglionares são mais difíceis de serem
biopsiadas como a mmária interna. Existe, também, preocupação com um aumento no estadio da
doença decorrente da conjugação de biópsia com exame patológico muito completo (análise
histoquímica e secção multicortes dos linfonodos), que pode detectar micrometástases, cuja
relevância clínica ainda não está bem estabelecida (CRIPPA et al, 2004).
Estadiamento sistêmico não é rotineiramente recomendado em pacientes com câncer de mama
em estadios iniciais, devido à baixa probabilidade de metástases distantes. Os guidelines, em sua
maioria, recomendam raios-X de tórax rotineiro apenas para pacientes em câncer em estadio
clinico I. Em pacientes com estadio II com linfonodos positivo e estadio III, as técnicas de imagem
consistem de cintigrafia óssea e TC ou MRI de tórax e abdomem (ROSEN et al, 2007).
Papel Potencial da PET no Câncer de Mama
Uma importante vantagem da imagem com FDG-PET em relação às tecnologias concorrentes é
sua capacidade de explorar o corpo inteiro em busca de recorrência, metástases ganglionares ou
à distância durante um único exame e usando apenas uma aplicação de radiofármaco. Outra é
que sua capacidade de detectar lesões em mamas mais densas ou naquelas com alterações
anatômicas produzidas por próteses, intervenções cosméticas ou pelos tratamentos, superando
algumas limitações das técnicas de imagem morfológica (ORTEGA et al, 2005; LIM et al, 2007).
Ainda que a PET permita detectar o aumento da atividade metabólica antes mesmo da presença
de mudanças anatômicas estruturais, ela geralmente não é indicada para rastreamento de rotina.
Na detecção de tumor primário de mama e diferenciação de doença maligna de benigna, os
resultados da PET têm sido encorajadores com sensibilidade de 80-86% e especificidade de
83-100%. Entretanto os estudos também mostram que a capacidade da PET de detectar lesões
menores que 1 cm de diâmetro é restringida pela limitada resolução espacial. Da mesma forma
seu uso é limitado para identificar tumores histologicamente bem diferenciados, como carcinoma
ductal in situ, e cânceres de crescimento lento como carcinoma tubular (LIM et al, 2007)
Uma importante vantagem da FDG-PET no estadiamento ganglionar axilar é sua capacidade de
evidenciar malignidade em linfonodos que não parecem patologicamente aumentados a TC.
Embora uma alta sensibilidade e especificidade tenha sido por vezes relatada para essa
indicação, pequenas metástases são frequentemente perdidas pela PET devido a sua resolução
espacial limitada. Além disso, a captação de FDG pelos gânglios não é específica para
malignidade e pode estar presente em uma resposta inflamatória à infecção, biópsia recente ou
cirurgia.
A principal vantagem da tecnologia, comparada às outras modalidades de imagem, é sua
capacidade de detectar metástases distantes insuspeitas durante um exame de corpo inteiro, com
sensibilidade e especificidade que podem atingir, respectivamente, 86% e 90%, afetando o
manuseio clínico.
A tecnologia de imagem pode ter valor também no monitoramento nos efeitos da quimioterapia.
Exame clínico e mamografia são de uso limitado para monitorar a resposta ao tratamento devido à
dificuldade de distinguir fibrose de doença residual, restrição superada pela PET. Ela pode
identificar rapidamente tumores não responsivos por demonstrar mudanças no metabolismo
tumoral antes do surgimento de alterações morfológicas.
Após o tratamento, os exames de seguimento são necessários para a detecção precoce e
estadiamento acurado das recorrências. Porque a FDG fornece informação funcional, ela
13
frequentemente complementa modalidades de imagem convencional, mais dependentes de
mudanças anatômicas para o diagnóstico de recorrência da doença. É particularmente útil na
diferenciação entre tumor viável e alterações pós-terapia, como necrose e fibrose em pacientes
com resultados inconclusivos nos testes de imagem convencional. É também de valor naqueles
pacientes cuja única indicação de recorrência do câncer é um aumento dos níveis séricos de
marcadores tumorais, como o antígeno carcinoembrionário ou antígeno CA 15-3. Suas
desvantagens incluem uma taxa relativamente baixa de detecção de metástases ósseas,
especialmente do tipo osteoblástica, e uma taxa alta de falsos–positivos devido à captação de
FDG no músculo, em áreas de inflamação, em grandes vasos sanguíneos e no intestino.
Situação da Tecnologia PET no país
O equipamento PET de imagem é registrado como produto para a saúde pela ANVISA, havendo
cinco produtos registrados, de três empresas diferentes: Philips Medical Systems Ltda (Sistema
de Imagem C-PET PLUS e Sistema PET/CT GEMINI); Siemens Ltda (Equipamento de Tomografia
por Emissão de Pósitrons (PET) BIOGRAPH e Scanner de Tomografia por Emissão de Pósitrons
(PET) ECAT, marca CTI PET Systems, modelos ECAT EXACT e ECAT EXACT HR+) e GE
Medical Systems Ltda (Sistema de Diagnóstico PET ADVANCE).
Em relação ao radiofármaco, até recentemente, a produção e a comercialização de radionuclídeos
eram exclusividade da Comissão Nacional de Energia Nuclear (CNEN), com duas instituições
produzindo o 18F-FDG no Brasil: o Instituto de Pesquisa em Energia Nuclear (IPEN/CNEN), em
São Paulo (desde 1998), e o Instituto de Engenharia Nuclear (IEN/CNEN) no Rio de Janeiro
(desde 2004), limitando a difusão dessa modalidade de imagem a outras regiões do país. Em
8/2/2006, foi promulgada pelo Congresso Nacional a Emenda Constitucional n. 49 (BRASIL,
2006), que excluiu do monopólio da União a produção, a comercialização e a utilização de
radioisótopos de meia-vida curta, para usos médicos, agrícolas e industriais, tornando possível a
produção de nuclídeos como o flúor
18, o carbono
11e o oxigênio
15por instalações não
subordinadas à CNEN, mas dentro das normas por ela estabelecidas.
Quanto a sua distribuição no país, em final de 2002, com recursos do projeto REFORSUS, foi
instalado o primeiro tomógrafo PET-dedicado no Serviço de Radioisótopos do InCor, substituindo
o sistema PET/SPECT existente. Até o início de 2004, outros três sistemas, do tipo PET/TC
combinados, foram instalados na cidade de São Paulo, todos em hospitais privados. O número
preciso de equipamentos PET-dedicados e de PET/TC atualmente em atividade no país é
desconhecido. Não existem dados disponíveis no Cadastro Nacional dos Estabelecimentos de
Saúde (CNES). Robillota (2006), em estudo em que discute a introdução desta modalidade de
imagem no país, menciona a existência de 12 equipamentos PET-dedicados naquela época,
concentrados basicamente nos estados do Sudeste por conta da disponibilidade do radiofármaco
ser dependente de dois centros localizados nessa área do país. Estima-se, contudo, que eles
tenderão a aumentar em um futuro próximo, com a possibilidade de instalação de cíclotrons para
a produção de FDG marcada com flúor
18possibilitada pela quebra do monopólio acima
mencionada.
Procedimentos com a tecnologia PET não fazem parte ainda das tabelas de reembolso do SUS,
nem se encontram incorporados ao rol de procedimentos da ANS. Eles já se encontram, contudo,
presentes na tabela de Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos, da
Associação Médica Brasileira (AMB, 2005), desde a 4ª edição de setembro de 2005 (Capítulo 4 -
Procedimentos Diagnósticos e Terapêuticos, PET dedicado oncológico e TC para PET dedicado
oncológico, respectivamente códigos 40708128 e 41001222). O valor de tabela na atual versão da
Classificação Brasileira Hierarquizada de Procedimentos Médicos da AMB (AMB, 2007) situa-se
em torno de R$ 743,44 (variando entre RS 594,75 e R$ 892,12, considerando as bandas de
variação de 20%) para o PET e de R$ 1.774, 35 (variação entre R$ 1.419,48 e R$ 2.129,22), para
o PET-TC, apenas incluindo os reembolsos com filme, porte e unidade de custo operacional. A
esse valor, devem ser acrescidos os custos da dose de radiofármaco (em torno de R$ 900,00) e
de transporte, variável segundo a distância entre o centro produtor e o local do equipamento PET.
14
4. Metodologia
Este parecer examinou o papel da PET no câncer de mama tomando por base três estratégias
complementares: (1) pesquisa de relatórios de avaliação produzidos por agências de avaliação
tecnológica em saúde (ATS) pertencentes à International Network of Agencies for Health
Technology Assessment (INAHTA); (2) guidelines e protocolos de prática relacionados as
indicações da PET neste conjunto de neoplasias; e, (3) busca de evidência na literatura científica,
publicada sob a forma de revisões sistemática e meta-análises.
As agências de ATS consultadas, com seus respectivos nomes e endereços, encontram-se no
anexo 1. Para a pesquisa da base de dados da INAHTA, utilizou-se a ferramenta de pesquisa
disponibilizada pela mesma na página do Centre for Reviews and Dissemination, do National
Institute for Health Research (
http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/
). Essa ferramenta permite acesso
simultâneo a três conjuntos de base: (1) DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects), de
revisões sistemáticas, incluindo revisões e protocolos da Colaboração Cochrane; (2) NHS EED
(NHS Economic Evaluation Database), de estudos de avaliação econômica; (3) HTA (Health
Technology Assessment Database), que inclui resumos e relatórios de avaliações de tecnologias
realizados ou em processo por membros da INAHTA em diversos países. Para a busca, foram
utilizados como unitermos: positron emission tomography; PET; FDG-PET e PET-CT, sem
especificação de período de publicação ou idioma em um primeiro momento. Todos os registros
obtidos foram examinados, utilizando-se como critério de seleção para exame de texto completo:
(1) publicações com foco no tema deste PTC (qual seja, câncer de mama, seja como objeto único,
seja como parte do exame da PET em diversas aplicações oncológicas); (2) textos disponíveis
nos seguintes idiomas: português, inglês, espanhol e francês, publicados a partir de 1999; (3)
sistemas PET dedicados ou PET-TC; (4) uso de FDG como radiofármaco.
No caso da pesquisa bibliográfica das evidências, foi realizada busca nas bases MEDLINE,
LILACS e SCIELO, usando uma combinação das chaves de busca, devidamente adaptadas para
cada base.
No caso do MEDLINE e pré-MEDLINE, utilizou-se a interface de pesquisa OVID (acesso a partir
dos Periódicos CAPES) e o emprego de estratégia de busca adaptada de estudo feito pelo Health
Technology Assessment Programme (FACEY et al, 2007), que investigou a efetividade clínica da
PET em oito neoplasias selecionadas. Como limites, a busca restringiu-se a trabalhos publicados
a partir de 1985 e aos idiomas já mencionados. A pesquisa concentrou-se na busca de evidências
baseadas em revisões sistemáticas (RS) e meta-análises (MA), que correspondem a
metodologias de síntese da literatura que utilizam métodos explícitos e reprodutíveis para
responder a questões clínicas específicas e fornecem o mais alto nível de evidência para guiar
decisões clínicas e informar protocolos de prática (BLETTNER et al, 1999). Revisões tradicionais
foram separadas e tiveram suas referências bibliográficas verificadas com vistas a recuperar
eventuais trabalhos de RS e MA que pudessem ter escapado às buscas.
Utilizou-se dois conjuntos de unitermos para PET (um mais básico e outro tomando por base
estratégia de pesquisa específica para a PET desenhada por MIJNHOUT (2000) e MIJNHOUT et
al (2004); um conjunto de unitermos para câncer/câncer de mama e um filtro específico para
revisões sistemáticas baseado em JADAD et al (1998), dispostos no anexo 2, combinados em
duas estratégias: (1) unitermos básicos para FDG-PET+ unitermos para câncer de mama,
aplicação dos limites + filtro para revisões sistemáticas/meta-análises; (2) unitermos de Mijnhout
para FDG-PET + unitermos para câncer de mama, aplicação dos limites + filtro para revisões
sistemáticas/meta-análises. Os resultados das buscas, por cada tipo de estratégia utilizada,
encontra-se no anexo 3.
A seleção inicial dos trabalhos baseou-se nos abstracts, excluindo-se referências duplicadas,
estudos que não empregavam FDG e revisões de trabalhos que estudavam outros cânceres
diferentes de mama. Critérios de inclusão utilizados na seleção foram: revisões sistemáticas, com
ou sem síntese quantitativa (meta-análises); estudos com equipamentos PET dedicados, usando
FDG como radiofármaco; evidência relacionada à acurácia no diagnóstico, estadiamento e
re-estadiamento; mudança no manuseio diagnóstico-terapêutico e impacto nos resultados clínicos
finalísticos.
15
A avaliação da qualidade das revisões sistemáticas utilizou como parâmetros o disposto na
segunda versão das diretrizes para PTC do Ministério da Saúde (BRASIL, 2008), os quais se
encontram sumarizados no anexo 4.
Para as bases LILACS e SCIELO, utilizou-se a interface de pesquisa disponível na página da
BIREME (
www.bireme.br)
, aplicando-se os seguintes unitermos: Positron emission tomography,
Tomografia por Emissão de Pósitrons, Tomografia Computadorizada de Emissão, PET,
Fluordesoxiglucose F
18. Como o número de publicações era muito pequeno, optou-se pelo exame
de todas as referências obtidas, sem aplicação em um primeiro momento de outros filtros e sem
restringir-se apenas a câncer de mama. As referências obtidas foram examinadas de forma
individual, buscando-se identificar revisões sistemáticas ou tradicionais de literatura e estudos
primários com foco em aplicações oncológicas da PET, oriundos do Brasil e países
latino-americanos. Foram excluídos desse exame relatos de casos, séries de casos, editoriais, cartas e
comentários. A única revisão sistemática obtida na busca dessas bases referia-se a aplicação da
PET no câncer de tireóide, fora portanto do escopo deste parecer. Os poucos trabalhos brasileiros
existentes correspondiam a revisões narrativas da literatura, séries de casos ou posicionamentos
autorais, na forma de editoriais.
Por fim, ainda com o objetivo de contextualizar as evidências e o uso já recomendado da PET nos
tumores malignos de mama, foram buscados guidelines e protocolos de prática relativos a esta
tecnologia que expressamente se relacionassem com seu uso na patologia sob exame. Foram
excluídos documentos que tratassem apenas de questões técnicas, como parâmetros e
normatizações na realização do procedimento ou com a obtenção das imagens, sem utilidade face
ao escopo deste PTC. Em complemento a identificação deste tipo de documento nas bases
bibliográficas já mencionadas, realizou-se uma busca assistemática contemplando ainda as
seguintes bases: (1) National Guideline Clearinghouse, uma fonte bastante abrangente de
guidelines baseados em evidências; (2) National Library of Guidelines, vinculada ao National
Health System inglês
8; que possui uma área especifica em oncologia, (3) Projeto Diretrizes, da
AMB/CFM
9, iniciativa que se pretende a um processo de construção de protocolos baseado em
evidências, em parceria com as sociedades profissionais e de especialidades médicas; (4) busca
manual específica nas páginas eletrônicas das seguintes sociedades profissionais e de
especialidades nacionais relacionadas com a temática tratada: Colégio Brasileiro de Radiologia;
Sociedade Brasileira de Cancerologia; Sociedade Brasileira de Oncologia; Sociedade Brasileira de
Mastologia e Federação Brasileira das Sociedades de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO).
5. Principais Resultados
Os resultados encontram-se sintetizados abaixo, obedecendo às três estratégias escolhidas para
levantamento das evidências. Um conjunto de tabelas, dispostas como anexos ao final desse
PTC, detalham os estudos incluídos em cada estratégia, trazendo informações mais minuciosas
sobre cada um dos estudos e documentos utilizados, metodologia empregada em cada um deles,
resultado e avaliação do tipo de evidência encontrado.
Revisões produzidas por Agências Internacionais de Avaliação Tecnológica
O uso da PET no câncer de mama tem sido foco de constante preocupação por parte das
agências de ATS: foram identificadas 27 revisões produzidas por 13 diferentes agências, de oito
países, publicadas a partir de 2000 e selecionadas obedecendo aos critérios explicitados na
metodologia. Algumas agências apresentam mais de um produto no intervalo temporal sob
exame, por atualizarem revisões prévias ao longo do tempo ou por abordarem diferentes
indicações do uso da PET na neoplasia em publicações diferentes; como exemplo do primeiro
caso, podem ser citadas as revisões do Institute for Clinical Evaluative Sciences (ICES), do
Canadá/Ontário, que apresentou seis estudos no período 2001-2004, e como exemplo do
segundo, os relatórios do ECRI Institute, com quatro estudos entre 2003 e 2006.
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