ENCEFALOPATIA
ENCEFALOPATIA
HEP
HEP
Á
Á
TICA M
TICA M
Í
Í
NIMA
NIMA
MÁRIO REIS ÁLVARES-DA-SILVA
Professor Adjunto-Doutor DMI - Hepatologia
Universidade Federal do Rio Grande do Sul Hospital de Clínicas de Porto Alegre
IV Workshop Internacional de Hepatites Virais do Paraná
Curitiba, Maio 2009 Curitiba, Maio 2009
Rigio & Merli, Barcelona 2007
• Complicação frequente da cirrose
• Síndrome neuropsiquiátrica
• Amplo espectro de sinais e sintomas
• Secundária à lesão hepática grave
• Doença hepática aguda • Doença hepática crônica
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA TICA – – ASPECTOS GERAIS
• Doença aguda – EH tipo A
• Doença crônica – EH tipo C
• EH episódica • EH persistente • EH mínima
• ↓ qualidade de vida
Rigio & Merli, Barcelona 2007
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA TICA – – ASPECTOS GERAIS
c Cirrose compensada (n=293)
Cirrose após primeira descompensação (n=121) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Probabilidade de sobrevida (%)
Ginès et al, Hepatology 1987
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA TICA – –
INFLUÊNCIA NEGATIVA NA SOBREVIDA INFLUÊNCIA NEGATIVA NA SOBREVIDA
c
Shawcross & Jalan, Cell Mol Life Sci 2005
IHAG
Cirrose
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA TICA – – FISIOPATOLOGIA
c
Shawcross & Jalan, Cell Mol Life Sci 2005
IHAG
Cirrose
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA A E C TICA A E C – – A FISIOPATOLOGIA
A FISIOPATOLOGIA É É DIVERSADIVERSA
Edema cerebral HTIC/ herniação Tipo A Astrocitose tipo II Disfunção neurofisiológica
ENCEFALOPATIA ENCEFALOPATIA
HEP
HEPÁÁTICA CRÔNICA TICA CRÔNICA – – TIPO C
TIPO C
• Amônia exerce papel central
• Na EH ↑ [ ] séri ca de amôni a
• < detoxificação hepática
• bypass do sangue esplâncnico
• Amônia ↓ metab energético SNC
Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006
• Efeito tóxico central
• Cérebro não remove amônia
• Não tem ciclo da ureia • Metabolismo alternativo
• Glutamato + amônia = glutamina
• Barreira HE é impermeável a glutamato
QUAIS AS CONSEQUÊNCIAS QUAIS AS CONSEQUÊNCIAS
DO AUMENTO DE AMÔNIA NO SNC? DO AUMENTO DE AMÔNIA NO SNC?
c
Vaquero & Butterworth, J Neurochem 2006
Neurônio pré- sináptico Glutamina Glutamato Glutamato Glutamato Glutamina Astrócito Capilar NH3 Gli NH3 LCR EAAT-1 receptor
↑
↓
EAAT-2 A REGULAA REGULAÇÇÃO ÃO GLUTAMAT
Kale et al, Hepatology 2006; Butterworth, Metab Brain Dis 2007
• Astrócitos são o alvo principal
• Típico: astrocitose Alzheimer tipo II
• Lesão característica da HE
• Edema astrocitário, ↑ núcl eo
•↑ glicogênio, cromatina marginal • Edema cerebral
ASTROCITOSE ASTROCITOSE
ALZHEIMER TIPO II ALZHEIMER TIPO II
ASTROCITOSE ASTROCITOSE ALZHEIMER TIPO II ALZHEIMER TIPO II Gln Gln NH3 mIns mIns Gln ↑ Perm BHE ↑ GABA ↑ Glutamina ↑ Metabolismo glicogênio Citocinas / hiponatremia
NEUROTRANSMISSORES NA NEUROTRANSMISSORES NA
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICATICA
Neurotransmisor Ação normal Glutamato Neuroexcitação
Encefalopatia disfunção e ↓ receptores GABA/BDZ Neuroinibição ↑ níveis
Dopamina/NA Motocognição
Serotonina Vigília ↓ função
↑ turnover
Inibição/ falsos
EH
EH – – COMPROMETIMENTO DA FUNCOMPROMETIMENTO DA FUNÇÇÃO ÃO HEP
HEPÁÁTICA ALTERA EXPRESSÃO DE GENESTICA ALTERA EXPRESSÃO DE GENES
↑ expressão Descrição PTBR Receptor bzd tipo periférico
Encefalopatia
GLUT-1 Transportador de glicose
Aquaporina IV Canais de água transmembrana ↑água cerebralconteúdo de Proteína MIT -
↓ geração energia Homeostase
da glicose
nNOS Sintetase NO neuronal Altera o fluxo sanguíneo cerebral
MORTE NEURONAL NA MORTE NEURONAL NA
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICATICA
• EH - astrocitopatia primária
• sem morte neuronal
• como explicar sequelas pós-transplante?
• EH promove morte neuronal
• similar a AVC e trauma cerebral
• qual o motivo da perda neuronal?
•NMDA/ROS/NOS/citocinas pró-inflam/lactato
c ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA TICA ASPECTOS DIAGN
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA TICA PODE OCORRER SEM SINTOMAS EVIDENTES PODE OCORRER SEM SINTOMAS EVIDENTES
• 50 a 80% dos pacientes cirróticos
• EH crônica, ± sintomas – sono/cognição • Alterações fisiopatológicas
• Alteração na expressão de genes SNC • Isto é importante?
• Isto tem relevância clínica?
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA TICA ESPECTRO CL
ESPECTRO CLÍÍNICO DA DOENNICO DA DOENÇÇAA
Jalan, Lancet 1997
Coma
EH clinicamente manifesta
EH mínima
Internação hospitalar requerida (torpor/coma)
Paciente refere seu mal-estar
Alterações apenas em testes específicos
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA MTICA MÍÍNIMA NIMA ASPECTOS GERAIS
ASPECTOS GERAIS
Rikkers et al, Gastroenterology 1978; Romero-Gómez, J Hepatol 2007; Bajaj et al, Hepatology 2007; Sharma et al, Am J Gastroenterol 2009; Sharma et al, Liver Int 2009; Randolph et al, Liver Int 2009
• Descrita em 1978, pouco avaliada
• Levantamentos AASLD e Espanha
• + de 50% hepatologistas não avaliam EHM
• Comum; ↓ QOL; ↓ sobrevida
• Marcador de EH clínica posterior
Bajaj et al, Am J Gastroenterol 2007; Bajaj et al, World J Gastroenterol 2008; Bajaj et al, Am J Gastroenterol 2009
• EHM tem impacto sobre QOL
• Influência sobre vida diária
• Diminui vigilância e coordenação
• Acidentes de trabalho - máquinas
• Reflexo na capacidade para dirigir
• Relação com acidentes de trânsito! ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA MTICA MÍÍNIMA NIMA – – QOL E SOBREVIDA
• Can we ignore minimal hepatic encephalopathy any longer?
• 2007-2009, 61 estudos PubMed
• Busca: minimal hepatic encephalopathy
Qadri et al, Hepatology 2007
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA TICA – – HORA DE MUDAR DE CONDUTA HORA DE MUDAR DE CONDUTA
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA MTICA MÍÍNIMA NIMA CRIT
CRITÉÉRIOS DIAGNRIOS DIAGNÓÓSTICOSSTICOS
Romero-Gómez, J Hepatol 2007; Kircheis et al, J Hepatol 2007; Amodio et al, J Hepatol 2008
• Pct sem doença neuropsiquiátrica
• ↓ resposta em 2 testes psicométricos
• PHES (Psychometric-Hepatic-Encephalopathy-Sum)
• NCT A e B, DST, LTT*
• NCT + EEG / potencial evocado
• Idade e escolaridade afetam testes
ISHEN GUIDELINES
ISHEN GUIDELINES -
-DIAGN
DIAGNÓÓSTICO DA EHMSTICO DA EHM
Randolph et al - ISHEN Guidelines, Liver Int 2009
• Testes psicométricos
• Evidência grau A
• Domínios cognitivos importantes
• Memória
• Atenção
• Orientação espaço-visual
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA MTICA MÍÍNIMA NIMA TESTES PSICOM
TESTES PSICOMÉÉTRICOSTRICOS
início início
Fim Fim
NCT-A NCT-B
EH grau 0- 15 a 30s; grau 1- 31 a 50s; grau 2- 51 a 80 s; grau 3- 81 a 120s; grau 4- acima de 120s
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA MTICA MÍÍNIMA NIMA TESTES PSICOM
TESTES PSICOMÉÉTRICOSTRICOS
Iduru et al, Am J Gastro 2007
• Preferencialmente todo o cirrótico
• Child-Pugh A tem pouca MHE (<15%)?? • Testes são algo demorados ± 15 min
• Mais práticos em serviços especializados • Pouco úteis em atendimento primário
• Isto seria excessivo?
Q
QUEM DEVE UEM DEVE SER TESTADO? SER TESTADO?
Ortiz et al , J Hepatol 2007
• Testar população selecionada? • Motoristas
• Operadores de máquinas
• Aqueles c/ ↓ na performance trabalho
• Dificuldades cognitivas auto-relatadas
Q
QUEM DEVE UEM DEVE SER TESTADO? SER TESTADO?
ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA MTICA MÍÍNIMA NIMA CRIT
CRITÉÉRIOS DIAGNRIOS DIAGNÓÓSTICOSSTICOS
Romero-Gómez, J Hepatol 2007; Kircheis et al, J Hepatol 2007; Bajaj et al, Gastroenterology 2008
• Testes psicométricos - PHES
• Flicker test (CFF - critical flicker frequency)
• Potencial evocado visual • Inhibitory control test (ICT)
c visor registrador marcador FLICKER TEST FLICKER TEST
Kircheis et al, Hepatology 2002; Sharma et al, J Hepatol 2007; Romero-Gómez et al, Hepatology 2007
• Uso há 40 anos - drogas psicoativas
• Muito útil para o diagnóstico da MHE
• Estima atividade cortical
• Boa correlação com amônia e PHES
• Relação com função hepática
• Sem influência de idade ou educação
EHM E EHM E
FLICKER TEST FLICKER TEST
c
Álvares-da-Silva & Silveira, Nutrition 2005; Olde Damink et al, Hepatology 2006; Álvares-da-Silva & Silveira, Nutrition 2006; Shawcross et al, Metab Brain Dis 2007
Rins Rins Intestino Intestino NH3 NH3 Músculos Músculos Fígado Fígado Uréia Uréia Glutamina Glutamina Cérebro Cérebro Normal ENCEFALOPATIA HEP
ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA MTICA MÍÍNIMA NIMA A IMPORTÂNCIA DA MUSCULATURA
COMO TRATAR COMO TRATAR
A ENCEFALOPATIA HEP
A ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA MTICA MÍÍNIMA?NIMA?
• Atuação sobre o conteúdo intestinal
• Lactulose / Lactitol • Antibióticos
• Acarbose
• Probióticos
• Aumentar remoção de amônia
COMO TRATAR COMO TRATAR
A ENCEFALOPATIA HEP
A ENCEFALOPATIA HEPÁÁTICA MTICA MÍÍNIMA?NIMA?
• n=90 pacientes
• 61 (67,7%) MHE (testes psicométricos)
• Estudo randomizado, aberto
• Lactulose vs placebo
• Melhora testes psicométricos lactulose
• n=60 pacientes
• 30 probióticos* vs 30 placebo
• Avaliação – testes psicométricos e EEG
• Em 90 dias grupo tratamento
• Menor [ ] amônia / melhora testes • Talvez seja um tratamento útil
* Bifidobacterium longum + FOS
Malaguarnera et al, Dig Dis Sci 2007
COMO TRATAR COMO TRATAR
A ENCEFALOPATIA HEP
• n=25 pacientes EHM (ñ-álcool)
• 17 iogurte vs 8 s/tratamento 60 dias
• Avaliação – testes psicométricos
• Amônia, TNFα, IL-6, MELD
• Reversão EHM 71 vs 0% (p=0,003)
Bajaj et al, Am J Gastroenterol 2008
COMO TRATAR COMO TRATAR
A ENCEFALOPATIA HEP
* Bifidobacterium longum + FOS
Poo et al, Ann Hepatol 2007
• n=20 pacientes
• 10 lactulose vs 10 LOLA
• Amônia, testes psicométricos e EEG
• Em 15 dias, LOLA superior à lactulose
• ↓ [ ] amônia / melhora testes e EEG
COMO TRATAR COMO TRATAR
A ENCEFALOPATIA HEP
Sharma et al, Eur J Gastroenterol Hepatol 2008
• n=190 pacientes (CPA-71;CPB-72;CPC-47) • Dx: NCT/DST ou P300; Amônia venosa
• Open label Lact/Prob*/Lact + Prob 30d
• EHM em 105 pcts (55,2%)
• Taxas de melhora 54,8; 51,6; 56,6% - NS
* Clostridium butyricum, Streptococcus faecalis, bacillus mesentricus + lactobacillus
COMO TRATAR COMO TRATAR
A ENCEFALOPATIA HEP
H
HÁ Á LIMITALIMITAÇÇÕES NOS ESTUDOS ÕES NOS ESTUDOS TERAPÊUTICOS NA EHM
TERAPÊUTICOS NA EHM
• Diagnóstico não padronizado
• Tratamentos por período curto
• Estudos sem cegamento
• MHE é encefalopatia crônica
• Tratamento deve ser longo
O QUE EST
O QUE ESTÁ Á EM ESTUDO EM ESTUDO NO TRATAMENTO DA EHM?
NO TRATAMENTO DA EHM?
Avraham et al, Neurobiol Dis 2006; Dagon et al, FASEB 2007; clinicaltrials.gov 2009
• Rifaximina vs placebo
• Exercícios? - musculação
• Maconha?
• Agonista CB2
•↑ AMPK
c
NCT 00896831- clinicaltrials.gov 2009
LOLA
LOLA vs vs PLACEBO NA EHM PLACEBO NA EHM PORTO ALEGRE STUDY
PORTO ALEGRE STUDY
Thera
TheraPPeutic euticEfficacy Efficacyof ofORORal alLL--orniorniTThinehine--ll--aspartate aspartateOOn nliver livercirrhosis cirrhosisand and minim
minimAL ALEEncephalopathyncephalopathy – –a a sinsinGGle lecenter placebo center placebo contcontRRolled olleddoubldoublEE--blindblind studystudy
PLACEBO 3x/dia
PLACEBO 3x/dia
Cirrose sem EH clínica
LOLA 3g 3x/dia
LOLA 3g 3x/dia
EHM
EHM -- PHES PHES ±± FlickerFlicker
LD
LD--QOL; estado nutricionalQOL; estado nutricional
0 60
LD
LD--QOLQOL PHES /
MENSAGENS MENSAGENS
PARA GUARDAR PARA GUARDAR
• EHM é comum e diminui QOL
• Prediz EH clinicamente aparente
• Indica pior prognóstico
• Expõe cirróticos e população a risco
www.sgg.org.br/congresso
Convidados estrangeiros confirmados Klaus Monkemüller (ALE) Hector Vilca-Melendez (UK)
Fernando Bessone (ARG) Guido Villas-Gómez (BOL)
Fundaparque - Bento Gonçalves, RS
