Centro Universitário Feevale
Programa de Pós-Graduação em Qualidade Ambiental
Mestrado em Qualidade Ambiental
Débora Sperb
EFEITO DA REABILITAÇÃO PULMONAR ATRAVÉS DO
EXERCÍCIO FÍSICO NA RESPOSTA INFLAMATÓRIA DE
PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA
Centro Universitário Feevale
Programa de Pós-Graduação em Qualidade Ambiental
Mestrado em Qualidade Ambiental
Débora Sperb
EFEITO DA REABILITAÇÃO PULMONAR ATRAVÉS DO
EXERCÍCIO FÍSICO NA RESPOSTA INFLAMATÓRIA DE
PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA
Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Qualidade Ambiental como requisito para a obtenção do título de mestre em Qualidade Ambiental
Orientadora: Profª Drª Patrícia Grolli Ardenghi
DADOS INTERNACIONAIS DE CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO (CIP)
Bibliotecária responsável: Lílian Amorim Pinheiro – CRB 10/1574
Sperb, Débora
Efeito da reabilitação pulmonar através do exercício físico na resposta inflamatória de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica / Débora Sperb. – 2009.
60 f. ; 30 cm.
Dissertação (Mestrado em Qualidade Ambiental) – Feevale, Novo Hamburgo-RS, 2009.
Inclui bibliografia e anexo.
“Orientadora: Profª Drª Patrícia Grolli Ardenghi.”
1. Pulmões - Doenças obstrutivas. 2. Proteínas – Metabolismo. 3. Pulmões – Reabilitação. I. Título.
III
Centro Universitário Feevale
Programa de Pós-Graduação em Qualidade Ambiental
Mestrado em Qualidade Ambiental
Débora Sperb
EFEITO DA REABILITAÇÃO PULMONAR ATRAVÉS DO
EXERCÍCIO FÍSICO NA RESPOSTA INFLAMATÓRIA DE
PACIENTES COM DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA
Componentes da Banca Examinadora:
Profª Drª Patrícia Grolli Ardenghi (Orientadora)
Centro Universitário Feevele
Prof. Dr. Paulo José Zimermann Teixeira
Centro Universitário Feevele
Profª Drª Rejane Giacomelli Tavares
Centro Universitário Feevele
IV
Dedico este trabalho a todos aqueles que de certa forma ajudaram e me deram forças para realizar este sonho.
V
AGRADECIMENTOS
• A minha querida mãe e ao meu querido pai por acreditarem em mim me dando a oportunidade de realizar mais esse sonho.
• Ao meu amado irmão pela força incondicional e por me estimular a nunca desistir dos meus sonhos.
• A minha amada vó Edela que sempre me deu força para seguir em frente.
• Ao meu querido vô Alex (in memorian) que com certeza deve estar muito orgulhoso por eu terminar mais uma etapa da minha vida.
• Aos meus queridos amigos e colegas do laboratório Exame pela força e compreensão. • A minha sempre amiga e companheira Fairus pela força e carinho deste o início do mestrado.
• A minha amigona Michelle, que esteve presente durante estes dois anos, sempre pronta para ajudar.
VI
Sem sonhos, as perdas se tornam insuportáveis, as pedras do caminho se tornam montanhas, os fracassos se transformam em golpes fatais. Mas, se você tiver grandes sonhos... seus erros produzirão crescimento, seus desafios produzirão oportunidades, seus medos produziram coragem.
VII
RESUMO
Fatores ambientais como exposição à poluição atmosférica, exposição ocupacional ao cádmio e à sílica, alergias, clima frio, tabagismo consumo de drogas, estresse, padrão alimentar e sedentarismo estão envolvidos na gênese e na evolução de determinadas doenças, principalmente da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Isso porque estão relacionados ao surgimento de um processo inflamatório pulmonar e sistêmico. Os portadores de DPOC apresentam alteração da função pulmonar, dispnéia e disfunção dos músculos esqueléticos periféricos, fatores esses que limitam suas atividades e pioram a qualidade de vida. Sabe-se que o exercício físico praticado durante a reabilitação pulmonar (RP) é um tratamento fundamental para a melhora dos sintomas e da qualidade de vida, aliada a terapia medicamentosa de broncodilatadores e corticóides, para a melhora da função pulmonar e redução do processo inflamatório. Em vista disso, este trabalho teve como objetivo avaliar dois marcadores imunológicos que estão normalmente aumentados na DPOC: a proteína C-reativa através do método ultra sensível (PCRus) e a lactato desidrogenase (LDH), antes e após um programa de RP. Ao total 30 indivíduos com DPOC realizaram trinta sessões de exercício físico e tiveram avaliadas variáveis como: gênero, idade, exposição no trabalho a solventes e agrotóxicos, tabagismo, período e quantidade de cigarros por dia, uso de medicações e valor do leucograma em relação aos níveis de PCRus e de LDH. Os resultados das dosagens séricas mostraram que a PCRus não teve diferença significativa antes e após o programa de RP, enquanto que a LDH teve os níveis diminuidos principalmente entre as mulheres. A utilização de corticóides aumentou os níveis séricos de PCRus e LDH, enquanto que aqueles que não utilizam corticóides apresentaram uma diminuição significativa após o processo de RP. Estes dados não se correlacionaram com a quantidade de cigarros nem com a quantidade de anos de tabagismo.
VIII
ABSTRACT
Environmental factors such as exposure to air pollution, occupational exposure to cadmium and silica, allergies, cold, smoking, drugs, stress, dietary habits and sedentary lifestyle are involved in the genesis and evolution of certain diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (COPD). This is because they are related to the appearance of a pulmonary and systemic inflammatory process. Patients with COPD have changes in pulmonary function, dyspnea and dysfunction of the peripheral skeletal muscle, factors that limit their activities and worsen the quality of life. It is known that physical exercise practiced during pulmonary rehabilitation (PR) is a key treatment for the improvement of symptoms and quality of life, combined with drug therapy of bronchodilators and corticosteroids for the improvement in lung function and reduction of the inflammatory process. Therefore, this study aimed to evaluate two immunological markers that are usually increased in COPD: a ultra sensitive C-reactive protein (CRPus) and lactate dehydrogenase (LDH) before and after a program of RP. In total 30 individuals with COPD underwent thirty sessions of physical exercise and were assessed as variables: gender, age, exposure to solvents at work and pesticides, smoking, period and number of cigarettes per day, use of medications and value of the leucocyte count on levels of CRP and LDH. The results can be observed that the serum levels of CRP don’t show significative differences before and after PR, and LDH seem to be decreased serum levels mainly among women. The use of corticosteroids increased serum levels of CRP and LDH, while those not using steroids showed a significant decrease after the process of RP. These data are not correlated with the quantity of cigarettes or the number of years of smoking.
IX
LISTA DE FIGURAS
Figura 1: Médias e erro padrão da PCR Ultra antes e após o processo de reabilitação física...25 Figura 2. Médias e erro padrão do LDH antes e após o processo de reabilitação física. ....27 Figura 3. Diferença das médias e erro padrão do LDH após o processo de reabilitação
X
LISTA DE QUADROS E TABELAS
Quadro 1: Classificação espirométrica da severidade da DPOC após a administração de um broncodilatador...5
Tabela 1. Características gerais da amostra e histórico de exposição. ...24 Tabela 2. Comparações entre a PCR Ultra antes e após a reabilitação física em relação às
medicações mais utilizadas pelos indivíduos da amostra...26 Tabela 3. Comparações entre o LDH antes e após a reabilitação física em relação às
XI
LISTA DE ABREVIATURAS
1RM teste de carga máxima
A1AT Alfa-1 Antitripsina
ATS American Thoracic Society
CRDQ Questionário de Doença Respiratória Crônica
CVF Capacidade Vital Forçada
DPOC Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica VEF1 Volume Expiratório Forçado em 1 Segundo
GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
IL Interleucina
IRM Imagem de Ressonância Magnética
LDH Lactato Desidrogenase
LEAFEES Laboratório de Estudos da Atividade Física, do Exercício e dos Esportes
OMS Organização Mundial de Saúde
PCR Proteína C Reativa
PCRus Proteína C Reativa Ultra Sensível
RP Reabilitação Pulmonar
TC Tomografia Computadorizada
TCAR Tomografia Computadorizada de Alta Resolução
XII
SUMÁRIO
INTRODUÇÃO E OBJETIVOS... 1
CAPÍTULO 1 1. EMBASAMENTO TEÓRICO... 4
1.1. A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica... 4
1.1.1 Sintomas da DPOC... 6
1.1.2 Diagnóstico da DPOC ... 7
1.1.2.1 Avaliação do Sistema Respiratório ... 7
1.1.2.2. A Espirometria ... 7
1.1.3 Epidemiologia da DPOC ... 8
1.1.4 Tratamento da DPOC ... 9
1.2. Etiologia da DPOC e a relação com o Ambiente ... 10
1.3 Resposta Inflamatória na DPOC ... 11
1.3.1 O Papel da Proteína C Reativa (PCR) ... 14
1.3.2. O Papel da Lactato Desidrogenase (LDH) ... 15
1.4. A Reabilitação Pulmonar (RP) ... 15
XIII
CAPÍTULO 2
2. MATERIAIS E MÉTODOS... 20
2.1. Sujeitos ... 20
2.2 Programa de Reabilitação Pulmonar (RP)... 21
2.3 Análises Laboratoriais ... 21 2.4 Análise Estatística ... 22 2.5 Implicações Éticas ... 22 CAPÍTULO 3 3. RESULTADOS ... 24 3.1 Características da Amostra ... 24
3.2 Efeito do Exercício sobre a PCR Ultra... 25
3.3 Efeito do Exercício sobre a LDH ... 26
CAPÍTULO 4 4. DISCUSSÃO... 30 5. CONCLUSÕES... 35 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 36 ANEXOS ANEXO I - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO. ... 41
INTRODUÇÃO E OBJETIVOS
A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é definida como um estado de doença caracterizado pela limitação do fluxo das vias aéreas, que geralmente é progressiva. As características patológicas da DPOC são a inflamação das vias aéreas periféricas e a destruição do parênquima pulmonar, contribuindo para as conseqüências funcionais da limitação expiratória das vias aéreas (GOLD, 2007).
Segundo a OMS o ambiente é considerado desde seus elementos físicos, químicos e biológicos até a complexidade social e o estilo de vida. Por isso fatores como fumo, consumo de drogas, estresse, padrão alimentar e sedentarismo são citados como fatores ambientais envolvidos na gênese e na evolução de determinadas doenças (RIGOTTO, 2003). Os fatores de risco para a DPOC envolvem fatores ambientais como a exposição à poluição atmosférica (tipo, quantidade e tempo de exposição ao poluente), alergias, clima frio, exposição ocupacional ao cádmio e à sílica e tabagismo, entre outros (WOUTERS, 2005).
Atualmente existe um grande número de terapias úteis no processo de reabilitação pulmonar dos indivíduos com DPOC, contudo, há evidências de que o exercício físico é a conduta mais efetiva e que este pode aumentar significativamente a capacidade física e a qualidade de vida dos doentes (DOURADO e GODOY, 2004).
Um marcadorprognóstico de doenças inflamatórias é a dosagem da proteína C reativa (PCR), uma proteína de fase aguda de processo inflamatório cujo aumento está relacionado a casos de obstruções das vias aéreas e alguns tipos de inflamações sistêmicas (SCHNEIDER et
2 A lactato desidrogenase (LDH) é uma enzima presente em vários tecidos inclusive nos pulmões e está aumentada em casos de dano celular, como o que ocorre na inflamação (GELLA, 1994).
Estes marcadores imunológicos estão normalmente aumentados na DPOC e é esperado que o exercício físico praticado durante a reabilitação pulmonar melhore a função pulmonar do indivíduo devido à redução do processo inflamatório.
Assim, este estudo tem como objetivo avaliar os níveis plasmáticos de PCR ultrasensível (PCRus) e LDH em pacientes portadores de DPOC antes e depois da reabilitação pulmonar (RP) com exercício físico durante 3 meses, buscando monitorar o efeito do mesmo no processo inflamatório e na qualidade de vida do paciente. Além disso, este trabalho também pretende avaliar as diversas variáveis informadas em um questionário aplicado aos pacientes com DPOC incluídos no estudo, como sexo, idade, exposições no trabalho, uso de produtos químicos como solventes e agrotóxicos, periodo (anos) que o paciente fumou, quantidade de cigarros por dia, uso de medicações e valor do leucograma em relação aos níveis de PCRus e de LDH.
1 EMBASAMENTO TEÓRICO
1.1 A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC)
A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é definida como um estado de doença caracterizado pela limitação do fluxo das vias aéreas, que geralmente é progressiva. As características patológicas da DPOC são as inflamações das vias aéreas periféricas e a destruição do parênquima pulmonar contribuindo para as conseqüências funcionais da limitação expiratória das vias aéreas (GOLD, 2007).
O termo DPOC é atualmente entendido como uma síndrome clínica englobando diferentes doenças variando de bronquite obstrutiva crônica com obstrução de pequenas vias aéreas, ao enfisema caracterizado pelo alargamento dos espaços aéreos e a destruição do parênquima pulmonar, perda da elasticidade pulmonar, e o fechamento das pequenas vias aéreas (BARNES, 2000; WOUTERS, 2005).
Os pacientes portadores de DPOC apresentam alteração da função pulmonar, dispnéia e disfunção dos músculos esqueléticos periféricos. Esses fatores levam à intolerância ao exercício e à piora progressiva do condicionamento físico, chegando a limitar as atividades da vida diária. Isto pode causar isolamento social, ansiedade, depressão e dependência. Além disso, esses pacientes freqüentemente apresentam alterações no peso e na composição corporal, fatores que também podem contribuir para a sua limitação física. A incapacidade física, perda de produtividade e piora da qualidade de vida agravam-se substancialmente com a progressão da DPOC (ZANCHET et al., 2005).
Há importantes interações entre fatores ambientais e predisposição genética relacionados ao desenvolvimento da DPOC (BARNES, 2000). Acredita-se que muitos fatores genéticos podem aumentar ou diminuir o risco de uma pessoa desenvolver DPOC. O fator
5 melhor documentado é a rara deficiência hereditária de alfa-1 antitripsina (A1AT), uma das mais importantes glicoproteínas inibidoras de proteases, produzida principalmente pelos hepatócitos. A principal função da A1AT é inibir a elastase leucocitária, enzima que, se não inativada, destrói as proteínas do tecido conjuntivo pulmonar, causando lesão nos alvéolos (BORGES-OSÓRIO, 2005). Quanto aos fatores ambientais, estes serão abordados mais adiante, nesta dissertação.
Para facilitar e estabelecer critérios diagnósticos, padronizar recursos terapêuticos e estabelecer marcadores prognósticos, recomenda-se uma classificação simples da severidade da doença em quatro estágios. Este estadiamento depende: do grau da limitação do fluxo de ar conforme medido pela espirometria; das trocas gasosas, sendo a hipercapnia (aumento de pressão de dióxido de carbono sanguíneo) indicativo de redução da sobrevida; da falência respiratória (pressão arterial de oxigênio menor de 60 mm Hg com ou sem pressão de gás carbônico maior do que 50 mm Hg, respirando ao nível do mar); e das limitações sintomáticas, onde o achado clínico de maior relevância é a dispnéia (Tabela 1) (GOLD, 2007).
Quadro 1. Classificação espirométrica da gravidade da DPOC baseado no VF1 após a administração de um broncodilatador.
Estágio Grau de DPOC Caracterização
I Leve
- VEF1/CVF < 70%, mas VEF1 80% do previsto;
- Leve limitação do fluxo aéreo, geralmente, causado pela produção de expectoração e tosse crônica
II Moderada
VEF1/CVF < 70%,
- 50% VEF1 < 80% do previsto;
- falta de ar tipicamente desenvolvida ao esforço - dispnéia ou exacerbação dos sintomas.
III Grave
VEF1/CVF < 70%,
- 30% VEF1 < 50% do previsto;
- a qualidade de vida está bastante debilitada e as exacerbações podem apresentar risco de vida
6 - VEF1 < 30% do previsto ou VEF1 < 50% do previsto mais insuficiência respiratória crônica.
(VEF1) volume expiratório forçado em 1segundo; (CVF) capacidade vital forçada; (VEF1/CVF) Relação
volume expiratório forçado em 1segundo/capacidade vital forçada
(Fonte: GOLD, 2007)
1.1.1 Sintomas da DPOC
Em qualquer paciente com sintomas de tosse, produção de catarro, ou dispnéia, e/ou uma história de exposição a fatores de risco para a doença, deve-se considerar uma possibilidade de DPOC. Ela é suspeitada na presença de sintomas respiratórios crônicos, associados à história de exposição a cigarro, fumaça ou poeira ocupacional, sendo a confirmação diagnóstica obtida pela demonstração espirométrica de obstrução do fluxo aéreo (BAGATIN et al., 2006). A presença de sintomas respiratórios crônicos, em pacientes que possuem o hábito de fumar deve ser levada em consideração para diagnóstico de DPOC (GODOY e GODOY, 2002).
A tosse crônica, geralmente é o primeiro sintoma da DPOC a se desenvolver. Pode inicialmente ser intermitente, mas depois se faz presente diariamente, geralmente durante todo o dia, e raramente é totalmente noturna. Em alguns casos, uma significativa limitação do fluxo aéreo pode se desenvolver sem a presença de tosse. Pequenas quantidades de expectoração persistentes são comumente eliminadas por pacientes com DPOC após acessos de tosse. A dispnéia é a razão pela qual leva a maioria dos pacientes a procurar atendimento médico e é uma causa importante de incapacidade e ansiedade associadas à doença. À medida que a função pulmonar se deteriora, a falta de ar se torna mais intensa. A sibilância e o desconforto na região torácica são sintomas relativamente não específicos e podem variar entre dias ou ao longo de um único dia. A ausência destes sintomas não exclui o diagnóstico de DPOC (GOLD, 2007).
Perda de peso e de massa muscular, bem como de depleção de tecidos orgânicos, são achados freqüentes em doentes com DPOC. Essas alterações podem indicar piorprognóstico em função do comprometimento da função muscular periférica e diminuição da capacidade de exercício, associado à dispnéia devido à obstrução parcial das vias aéreas (POULAIN et al., 2003). Estes pacientes possuem uma diminuição da sua atividade física global com
7 conseqüente piora progressiva da função pulmonar. O progressivo quadro clínico associa-se a inaptidão física e a inatividade, levando a piora da dispnéia a esforços físicos cada vez maiores, com grave comprometimento da qualidade de vida (RODRIGUES et al., 2002)
1.1.2 Diagnóstico da DPOC
1.1.2.1 Avaliação do Sistema Respiratório
Ao contrario do sistema cardiovascular, os testes especiais do sistema respiratório são menos utilizados para auxiliar o diagnóstico inicial e o tratamento das doenças pulmonares. Isto ocorre devido à alta qualidade obtida em exames de radiografia de tórax quando associado ao sistema respiratório e aos resultados do exame físico do paciente. Uma Tomografia Computadorizada (TC) do tórax também possui várias aplicações. Embora a Imagem de Ressonância Magnética (IRM) forneça um melhor contraste tecidual em relação à TC, as aplicações de imagens nas doenças pulmonares continuam a sofrer limitações técnicas. A Tomografia Computadorizada de Alta Resolução (TCAR) tem melhorado a documentação de alterações morfológicas associadas com a obstrução crônica ao fluxo aéreo. A TCAR é sensível no diagnóstico precoce do enfisema embora raramente seja utilizado clinicamente (FROWNFELTER, 2004).
1.1.2.2 A Espirometria
O diagnóstico é estabelecido por espirometria, que é o teste mais apurado para verificar a obstrução das vias aéreas. Os valores obtidos do volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) e a capacidade vital forçada (CVF) são comparadas com valores preditivos normais para altura, sexo e idade dos indivíduos. A espirometria deve ser considerada na definição diagnóstica dos casos de DPOC visto que outras condições podem apresentar quadro clínico bastante semelhante ao desta condição, como é o caso da asma, da bronquiectasia e da insuficiência cardíaca (CONSENSO BRASILEIRO SOBRE DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA – DPOC, 2006).
A limitação das vias aéreas é confirmada pelo VEF11 menor de 80% e a relação entre o VEF1 e a CVF, menor de 70%. Entretanto, outros sintomas e sinais clínicos, como o fôlego
8 curto anormal e aumento do tempo de força respiratória podem ajudar a confirmar o estado da doença (GOLD, 2007).
O critério diagnóstico atual enfatiza que a espirometria é o “padrão ouro” e que o objetivo da medida da limitação das vias aéreas é essencial no diagnóstico e avaliação da DPOC. Assim, a espirometria não é somente importante para o diagnóstico, mas também permite estratificar a severidade da doença que pode ajudar a indicar o tratamento quando este for necessário (TÁLAMO et al., 2007).
1.1.3 Epidemiologia da DPOC
A DPOC é hoje um grande desafio para a saúde pública; as mortes atribuídas a DPOC na América Latina aumentaram 65 % na última década (MENEZES et al., 2005a; MENEZES
et al., 2005b). Segundo estimativas recentes da Organização Mundial de Saúde (OMS, 2007),
atualmente 210 milhões de pessoas são portadoras de DPOC, e 3 milhões de pessoas morreram desta enfermidade em 2005. A OMS prediz que a DPOC será a terceira principal causa de morte em todo mundo no ano de 2030 (WHO, 2008).
Estima-se que 5,5 milhões de pessoas sejam acometidas pela DPOC no Brasil e esta enfermidade vem ocupando entre a 4ª e 7ª posição das principais causas de morte em nosso país (JEZLER et al., 2007). A DPOC é um dos principais problemas de saúde, e o número de pacientes com a doença continua crescendo. De acordo com o Estudo de Responsabilidade Global de Doenças, a DPOC será a quinta causa que leva a inaptidão e a terceira causa que leva a morte no mundo na primeira metade do século 21 (TÁLAMO et al., 2007). No Brasil, no ano de 2003, a DPOC foi a 5ª maior causa de hospitalização de pacientes maiores de 40 anos no sistema público de saúde (cobertura de 80% da população), com 196.698 internações e gasto aproximado de 72 milhões de reais (JEZLER et al., 2007)
O estudo PLATINO (MENEZES et al., 2005b) avaliou a prevalência de DPOC em cinco capitais da América Latina, onde verificou a exposição a fatores de risco ambientais e encontrou que, no Brasil, 23,9% dos entrevistados, tiveram exposição a poeiras por um período menor do que dez anos e, 33,1%, por um período maior do que dez anos. Importante também ressaltar que desse mesmo grupo de indivíduos avaliados no estudo PLATINO, 15 %
9 utilizavam carvão para cozinhar ou se aquecer e que 49,1% utilizavam queima de biomassa para o mesmo fim.
A prevalência da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) tem aumentado em todo o planeta, devido a permanente exposição das pessoas aos fatores de risco, já citados. Esses fatos, associados à maior expectativa de vida da população, fizeram com que a Organização Mundial de Saúde considerasse a DPOC uma epidemia, prevendo a sua eclosão no ano de 2020, quando poderá então se tornar a terceira maior causa de mortalidade e a quinta doença em prevalência (RUFINO e SILVA, 2006).
1.1.4 Tratamento da DPOC
Para corrigir ou minimizar as disfunções provocadas pela DPOC, e também para limitar sua progressão, são utilizados vários meios de tratamento, dentre eles a exclusão de fatores de risco, como a cessação do tabagismo, o tratamento farmacológico, a oxigenoterapia, o suporte ventilatório e a RP (ZANCHET et al., 2005).
A terapia farmacológica é utilizada para prevenir e controlar os sintomas, reduzir a freqüência e gravidade das exacerbações e melhorar a tolerância ao exercício. Nenhuma das atuais medicações para DPOC tem mostrado modificar o longo-declínio da função pulmonar que é o controle da doença (GOLD, 2007). Os medicamentos mais utilizados no tratamento da doença são: broncodilatadores, que são os medicamentos mais importantes na terapêutica da DPOC, podendo ser usados tanto na doença estável quanto na exacerbada; corticóides sistêmicos, que são recomendados nas exacerbações da DPOC; e corticóides inalados na doença estável, em algumas situações específicas (OLIVEIRA, 2001).
Todas as categorias de broncodilatadores são capazes de aumentar a capacidade da realização de exercícios na DPOC, sem necessariamente produzir alterações significativas no VEF1. Além disso, o tratamento regular com corticóide inalatório não modifica a longo-prazo o declínio de VEF1 em pacientes com DPOC (GOLD, 2007).
10 1.2 Etiologia da DPOC e a relação com o Ambiente
As relações entre ambiente e saúde são amplamente reconhecidas: o ar, a água e os alimentos consumidos determinam o padrão de vida dos indivíduos. A saúde e a qualidade de vida dependem das interações entre as atividades humanas (alimentação, sedentarismo, atividade física, estresse) e o ambiente físico e biológico. Desta, vão resultar os efeitos sobre a saúde que variam em intensidade, magnitude e tipo de acordo com a natureza e o nível de exposição a alterações ambientais (RIGOTTO, 2003).
A poluição atmosférica pode ser definida como a presença de substâncias estranhas na atmosfera, resultantes da atividade humana ou de processos naturais, em concentrações suficientes para interferir direta ou indiretamente na saúde, segurança e bem estar dos seres vivos (CANÇADO et al., 2006). Assim, a poluição ambiental, exposição a químicos, fumo inalado, fumo passivo, infecções virais e bacterianas, deficiência de A1AT e outras doenças associadas (pulmonares ou não) são considerados importantes fatores de risco para o desenvolvimento da DPOC (YAKSIC et al., 1996).
Uma declaração publicada pela American Thoracic Society (ATS), concluiu que exposições ocupacionais representam 10-20% de qualquer sintoma ou comprometimento funcional consistente com DPOC (GOLD, 2007). Assim, os fatores de risco para a DPOC envolveriam fatores ambientais como a exposição à poluição atmosférica (tipo, quantidade e tempo de exposição ao poluente), alergias, clima frio, exposição ocupacional ao cádmio e à sílica e tabagismo, entre outros (WOUTERS, 2005). A ATS (2003) reconhece que aproximadamente, 15% dos pacientes com DPOC, parecem ter exposição a fatores de risco no ambiente de trabalho e, que um melhor conhecimento desses fatores seria fundamental para um melhor entendimento sobre o mecanismo biológico da doença, uma melhor quantificação deles, bem como uma melhor elaboração de medidas de prevenção.
Enquanto nos países desenvolvidos a DPOC está relacionada principalmente ao tabagismo, nas regiões em desenvolvimento, onde o tabagismo no sexo feminino não é freqüente, estudos epidemiológicos transversais e caso-controle indicam que a exposição à fumaça proveniente da queima de biomassa é o principal fator de risco para DPOC. O material particulado decorrente da combustão de biomassa, seja em ambientes internos, seja em ambientes abertos, é o poluente que apresenta maior toxicidade e que tem sido mais estudado. Ele é constituído em seu maior percentual (94%) por partículas finas e ultrafinas, ou
11 seja, partículas que atingem as porções mais profundas do sistema respiratório, transpõem a barreira epitelial, atingem o interstício pulmonar e são responsáveis pelo desencadeamento do processo inflamatório (ARBEX et al., 2007).
O aparelho respiratório, pelas funções que desempenha, está particularmente exposto às agressões do ambiente e é freqüentemente sede de alterações de maior ou menor intensidade e de maior ou menor gravidade. As partículas inaladas podem depositar-se nas vias aéreas e interferir com os mecanismos de limpeza do pulmão ou depositar-se no pulmão e eventualmente contribuir para o desenvolvimento da DPOC, se a exposição se mantiver durante anos (GOMES, 2002). A obstrução dos brônquios é devido a uma resposta inflamatória pulmonar a partículas ou gases nocivos. (YAKSIC et al., 1996).
O fumo de cigarros é a principal causa de DPOC. Entretanto, nem todos os fumantes desenvolvem DPOC: somente 15% dos fumantes apresentam o fenótipo da doença, sugerindo que, juntamente com a suscetibilidade individual, fatores adicionais estão envolvidos no estabelecimento da doença (SAETTA et al., 2001; SAETTA et al., 2000; YAKSIC et al., 1996). Entretanto, somente aproximadamente 20% dos indivíduos que são fumantes e tem um genótipo normal de A1AT desenvolverão DPOC. Estes achados levam a idéia de que a combinação de fatores ambientais como o tabagismo, poluição atmosférica, infecções respiratórias na infância e infecções adenoviais latentes, e/ou fatores genéticos, como deficiência de A1AT, provavelmente sejam contribuintes essenciais para o desenvolvimento da DPOC (ALDONYTE et al., 2008).
Contudo, o tabagismo é um fator de risco muito importante e, até o momento, a interrupção do hábito de fumar é a única intervenção que pode trazer alguma atenuação do prejuízo da função pulmonar, neste caso (BARNES, 2000), pois, um cigarro tem mais de 4.000 substâncias que produzem lesões pulmonares. Além disso, por muitos anos, a fumaça da queima de madeira também tem sido reconhecida como um agente patogênico para a DPOC (YAKSIC et al., 1996).
1.3 Resposta Inflamatória na DPOC
O desenvolvimento da limitação das vias aéreas na DPOC está associado com alterações celulares e estruturais tanto nas vias aéreas periféricas quanto nas centrais,
12 enquanto que o processo inflamatório se estende ao parênquima pulmonar e artérias pulmonares (WOUTERS, 2005). A maioria das inflamações em DPOC ocorrem nas vias aéreas periféricas (bronquíolos) e no parênquima do pulmão. Os bronquíolos são obstruídos pela fibrose e pela infiltração de macrófagos e linfócitos T (BARNES,2000).
A associação de uma resposta inflamatória anormal dos pulmões a partículas nocivas ou gases com a limitação das vias aéreas na DPOC indica o papel crucial do processo inflamatório na patogênese da doença (WOUTERS, 2002). No decorrer do processo inflamatório da DPOC, os neutrófilos e macrófagos liberam múltiplas proteinases que destroem o tecido do parênquima pulmonar, resultando no enfisema e estimulando a secreção de muco (BARNES,2000).
Normalmente o fumo do cigarro pode induzir a inflamação e o aumento da liberação de proteases que são contra atacadas pelas antiproteases em quantidades suficientes para impedir dano parenquimal. Em grupos de fumantes que desenvolveram DPOC, a produção de antiproteases parece ser inadequada para neutralizar os efeitos das múltiplas proteases, talvez porque um polimorfismo genético prejudique a função ou produção destas proteínas (BARNES, 2000).
O enfisema contribuirá para a limitação das vias aéreas pela redução do recuo elástico do pulmão através da destruição parenquimal, assim como pela redução da carga elástica aplicada às vias aéreas através da destruição dos anexos alveolares. De outra forma, a inflamação das vias aéreas periféricas contribuirá para a limitação das vias aéreas pelo aumento da espessura da parede das vias aéreas as quais, juntamente com a fibrose e a hipertrofia do músculo liso, podem causar o estreitamento das vias aéreas (SAETTA et al., 2001).
Embora a DPOC acometa os pulmões, há diversas manifestações sistêmicas relacionadas a esta enfermidade. Inflamação das vias aéreas e destruição do parênquima pulmonar são as alterações características da DPOC e contribuem para a limitação ao fluxo aéreo, que é o marcador funcional da doença. Entretanto, o quadro clínico e as repercussões no estado geral de saúde do paciente sofrem a influência das manifestações sistêmicas da DPOC e reforçam a necessidade de abordagem multidimensional que contemple todos os componentes da doença. Além disso, existe a consideração de que na inflamação sistêmica na
13 DPOC possa estar diretamente associada com a mortalidade e a deterioração da doença (GARROD et al., 2007; DOURADO e GODOY, 2004).
Estudos experimentais e achados clínicos sugerem que a liberação de mediadores inflamatórios pode contribuir para o desenvolvimento do hipermetabolismo, para a diminuição da ingestão energética e para resposta inadequada à ingestão alimentar e, assim, para as alterações nutricionais observadas nos pacientes com DPOC. A maioria dos estudos mostrou altos níveis de marcadores de inflamação sistêmica na DPOC comparada com controles e, dados recentes demonstraram as relações entre as citocinas e interleucinas (IL) e a tolerância ao exercício e o estado saudável (GARROD et al., 2007; DOURADO et al., 2004).
A resposta inflamatória sistêmica é caracterizada pela mobilização e ativação de células inflamatórias na circulação, a produção de proteínas da fase aguda, e um aumento na circulação de mediadores inflamatórios (VAN EEDEN, et al., 2005). Mudanças de mediadores pró-inflamatórios como o fator de necrose tumoral (TNF) e IL-8 e IL-6, bem como os níveis elevados de proteínas de fase aguda têm sido relatados, mesmo em pacientes com DPOC estável (WOUTERS, 2002). As citocinas produzidas no pulmão são capazes de estimular a medula a produzir uma leucocitose, aumento na contagem de plaquetas, e estimular o fígado a produzir proteínas da fase aguda como a proteína C-reativa (PCR) e fibrinogênio (VAN EEDEN, et al., 2005).
As atividades dos monócitos circulantes podem ser influenciadas por variações nas características dos pacientes, como o grau de dano na função pulmonar, a presença de exacerbações agudas, tabagismo e o tratamento com corticoesteróides (ALDONYTE el al., 2008). Os neutrófilos também estão aumentados nas glândulas bronquiais dos pacientes com DPOC, indicando um papel crucial no desenvolvimento de hipersecreção da mucosa na DPOC. Também se verifica o aumento na expressão gênica da IL-4 pelo número relativamente alto de células inflamatórias que infiltram o subepitélio bronquial e as glândulas secretoras de muco de fumantes com bronquite crônica. (WOUTERS, 2005).
Apesar de a inflamação ter sido sempre considerada uma característica proeminente na DPOC, existem poucos trabalhos descrevendo os eventos iniciais, os mecanismos regulatórios e os processos celulares e moleculares adjacentes que levam à inflamação, dano tecidual e remodelamento na DPOC. Estudos atuais mostram que a neutrofilia, eosinofilia, os linfócitos
14 e macrófagos estão envolvidos no processo inflamatório da DPOC. Diversos mediadores inflamatórios que derivam dessas células são sugestivos de contribuir para a inflamação crônica e causam dano tecidual nos pulmões. Existem evidências acumuladas de que os mecanismos envolvidos no recrutamento leucocitário para os pulmões são dependentes de estímulos e do sítio de migração (ALDONYTE el al., 2008)
1.3.1 O Papel da Proteína C Reativa (PCR)
As proteínas da fase aguda da inflamação fazem parte da chamada imunidade "natural", inespecífica, em resposta a qualquer agente agressor. Dentre estas, incluem-se a PCR, fibrinogênio, ceruloplasmina e A1AT. Elas se elevam no soro, durante a fase aguda da inflamação e têm a função auxiliar na reparação do dano causado pelo agente agressor (STITES, 1991).
Assim, um marcador prognóstico de doenças inflamatórias das vias aéreas é a dosagem da PCR, uma proteína de fase aguda de processo inflamatório relatada em casos de obstruções das vias aéreas e em alguns tipos de inflamações sistêmicas. A PCR é uma proteína plasmática de fase aguda de inflamação sintetizada pelo fígado que induz diversos processos do sistema imune, entre eles o complemento e a fagocitose. As suas concentrações podem mudar rapidamente em resposta a eventos anormais que provoquem distúrbios da homeostasia, como: infecção, dano tecidual e trauma (SCHNEIDER et al., 2006; MAN, 2006) O aumento das concentrações das proteínas de fase aguda é ocasionado pela maior liberação das citocinas pró-inflamatórias da resposta inata (IL-1, IL-6, e TNF) causando febre, leucocitose, mudanças na permeabilidade vascular e aumento na resposta metabólica. A elaboração adequada da resposta imune inata previne futuro dano tecidual, isolando e destruindo patógenos e ativando o processo de reparo (MAN, 2008)
A PCRus tem atraído a atenção nos últimos anos pelas múltiplas associações com doenças cardiovasculares, DPOC, osteoporose e até mesmo depressão. Outros autores também confirmam que em um processo inflamatório crônico, até uma insignificante elevação da PCRus tem um diagnóstico significativo na DPOC (SCHNEIDER et al., 2006).
15 A PCRus é um biomarcador de alta qualidade de inflamação sistêmica em pacientes com DPOC estável (PINTO-PLATA et al. 2006). A persistência de uma concentração sérica elevada de PCRus é, normalmente, um sinal de prognóstico grave que, geralmente, indica a presença de infecção não controlada (VAN DURME, 2009).
O aumento dos níveis séricos da PCRus foi encontrado nos trabalhadores com pneumoconiose. Rasche e cols (1982) consideraram esta elevação como fator de predisposição para a pneumoconiose. Contudo, outros acreditam que seja devido a outros processos inflamatórios, incluindo a bronquite crônica (REGO et al., 1991).
1.3.2 O Papel da Lactato Desidrogenase (LDH)
A lactato desidrogenase (LDH), é uma enzima que catalisa a redução reversível do piruvato ao lactato usando o NADH. Ela pode fazer parte tanto da membrana celular, como de organelas ou do conteúdo citosólico e está presente em vários tecidos, em particular no músculo esquelético, cardíaco, no fígado, eritrócitos, rins, ossos e pulmões.
Constantemente, essa enzima está sendo liberada na corrente sangüínea e, da mesma forma, é retirada do sangue existindo um equilíbrio entre a velocidade de liberação dos tecidos e sua eliminação ou catabolismo em condições normais. O aumento da liberação desta enzima na corrente sangüínea pode ocorrer por morte celular, aumento de permeabilidade da membrana ou pela proliferação celular. A eliminação das enzimas presentes na corrente sangüínea ocorre por excreção renal e pelo catabolismo mediado por células fagocíticas do sangue e do retículo endotelial (GELLA, 1994).
A sua dosagem avalia a presença de dano nos tecidos nos quais esta enzima esta presente como: cardíaco, hepático renal, muscular esquelético, nervoso e pulmonar (SOARES et al., 2002).
1.4 A Reabilitação Pulmonar (RP)
Estudos prévios demonstraram que a atividade física na vida cotidiana de pacientes com DPOC é muito limitada e que se deteriora ainda mais com o tempo devido a fatores tais
16 como as crises agudas (PITTA et al.,2006). O estilo de vida sedentário adotado por estes pacientes, através da redução das suas atividades, pode ser considerado um mecanismo favorecedor da dispnéia (NETO e AMARAL, 2003). Tendo em vista que a função ventilatória dos portadores de DPOC pode ser melhorada apenas discretamente por terapias clínicas, o condicionamento físico tem papel fundamental com a finalidade de reduzir a sensação de dispnéia (DOURADO e GODOY, 2004).
A progressiva redução do condicionamento físico associado à inatividade dá início a um círculo vicioso, em que a piora da dispnéia se associa a esforços físicos cada vez menores, com grave comprometimento da qualidade de vida. Assim, a estratégia utilizada pela RP é integrar-se ao manejo clínico e à manutenção da estabilidade clínica dos portadores de DPOC, principalmente nos pacientes que, mesmo com tratamento clínico otimizado, continuam sintomáticos e com diminuição de sua função física e social (RODRIGUES et al., 2002).
As causas da intolerância ao exercício nos pacientes com DPOC são tradicionalmente focadas nas limitações do sistema ventilatório e troca gasosa. Porém, alguns estudos têm mostrado que não são somente estes os motivos da baixa capacidade ao exercício. Um fator importante envolvido na limitação física é a disfunção da musculatura periférica, caracterizada por anormalidades estruturais (diminuição da massa muscular e relação capilaridade/mitocôndria, mudanças no tipo e tamanho das fibras musculares e redução das enzimas oxidativas), funcionais (redução da força e resistência) e da bioenergética muscular (redução no consumo de oxigênio, aumento do nível de lactato e diminuição do pH) (SILVA
et al., 2008).
A RP tem sido definida como um programa individualizado e multidisciplinar que procura devolver ao indivíduo a maior capacidade funcional permitida, tendo em vista sua limitação pulmonar e situação geral de vida (NETO e AMARAL, 2003). O processo de RP tem uma abordagem multidisciplinar com o objetivo principal de melhorar a qualidade de vida dos pacientes portadores de DPOC, focalizando todos os aspectos que estão envolvidos no cuidado destes pacientes, bem como, as medicações, o condicionamento físico, a educação, a prevenção de doenças, a avaliação e a intervenção psicológica quando necessária (TEIXEIRA e CELLI, 2001).
O treinamento de exercícios em combinação com um suporte nutricional apropriado pode render benefícios terapêuticos recompensadores. A RP resulta na redução das
17 exacerbações da doença e pode diminuir os dias do paciente no hospital. Ainda que seja demonstrado que o treinamento físico na DPOC leva a benefícios aumentando a tolerância ao exercício e melhorando a qualidade de vida relacionada a saúde, os mecanismos pelos quais a RP é efetiva ainda não foram completamente elucidados (GARROD et al., 2007).
O exercício físico e o treino de força com pesos tornam-se, então, muito importantes no processo de RP, pois exercícios aeróbicos aumentam a distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos, melhoram o desempenho nos questionários de qualidade de vida e aliviam a intolerância que estes pacientes sentem ao fazer algum tipo de exercício. Há, atualmente, um grande número de terapias úteis no processo de RP de indivíduos com DPOC. Contudo, há evidências de que o exercício físico é a conduta mais efetiva na RP. Associado a qualquer outro tipo de terapia, o exercício físico pode aumentar significativamente a capacidade física e a qualidade de vida destes pacientes (DOURADO E GODOY, 2004).
Entretanto, devido ao comprometimento definitivo da arquitetura pulmonar, gerado pela pneumopatia, a RP não beneficia o paciente no seu quadro de obstrução ao fluxo aéreo, mas o auxilia, diminuindo as deficiências e disfunções sistêmicas conseqüentes aos processos secundários da doença pulmonar, como, por exemplo, as disfunções musculares periféricas e respiratórias, anormalidades nutricionais, deficiências cardiovasculares, distúrbios esqueléticos, sensoriais e psicossociais (RODRIGUES et al., 2002).
Assim, dentre os objetivos da RP estão a redução dos sintomas, a redução da perda funcional causada pela doença pulmonar e otimização das atividades físicas e sociais, traduzidas em melhora da qualidade de vida, proporcionando ao paciente a maximização e manutenção da independência funcional (RODRIGUES et al., 2002).
Em pacientes com DPOC, estudos de 8-12 semanas de exercícios mostraram benefícios na percepção subjetiva de cansaço usando o componente de fadiga do questionário de doença respiratória crônica (CRDQ). A redução na resposta inflamatória ao exercício após um período de treinamento pode facilitar as melhorias induzidas pela RP como diminuição do cansaço, redução da falta de ar durante a atividade e melhoras na qualidade de vida. As melhoras na função imune após o treinamento podem suportar os achados que a admissão respiratória e potencialmente a mortalidade são reduzidas com o treinamento na DPOC (GARROD et al., 2007).
18 O treinamento físico na DPOC está associado com as alterações imunológicas que podem conferir benefícios antiinflamatórios e em parte, explicar as alterações vistas após a RP nos pacientes com DPOC (GARROD et al., 2007). A influência do treinamento de exercícios nos níveis de PCRus em sujeitos sadios foi investigado por Mattusch e cols. (2000) que avaliaram a resposta inflamatória por 9 meses de treinamento. Este estudo, entretanto, suporta a idéia de que o exercício regular intenso tem um efeito antiinflamatório sistêmico em sujeitos saudáveis e a pesquisa tem implicações potenciais para os pacientes com DPOC.
O Centro Universitário Feevale através do LEAFEES (Laboratório de Estudos da Atividade Física, do Exercício e dos Esportes), disponibilizou a modalidade de RP através de exercícios físicos no tratamento para pacientes portadores de doenças pulmonares obstrutivas em fase avançada. Através da uma abordagem interdisciplinar, esta modalidade proporciona uma reeducação nutricional, psicológica e fisioterapêutica, além de um treinamento cardiopulmonar (exercício aeróbico) e físico (muscular), para atingir uma melhora da qualidade de vida dos portadores da doença.
2 MATERIAIS E MÉTIDOS
O presente estudo está vinculado ao projeto de Reabilitação Pulmonar do Centro Universitário Feevale, foi desenvolvido no setor de Bioquímica do Laboratório Exame do Hospital Regina e possui parecer favorável do Comitê de Ética do Centro Universitário Feevale.
2.1 Sujeitos
Os pacientes foram inclusos no grupo de RP do Centro Universitário Feevale após a realização de uma avaliação médica confirmando o diagnóstico de DPOC. A mesma é realizada de acordo com os critérios da “Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease” (GOLD - Iniciativa Global para a Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica), classificando a doença em grave ou moderada pela obstrução das vias aéreas com a razão de volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) e capacidade vital forçada (CVF) abaixo de 70% do valor preconizado,
Foram selecionados 37 pacientes para este estudo, sendo que 7 abandonaram ou foram excluídos do programa de RP (3 dos 7 pacientes simplesmente abandonaram o programa, 1 teve exacerbação por não abandono do tabagismo, 1 abandonou o programa devido a picos hipertensivos, 1 por cirurgia intestinal e 1 por hérnia inguinal).
21 Os pacientes realizaram três sessões semanais de exercício físico, incluindo trabalho de força (musculação) de membros superiores, inferiores e exercício aeróbico, através do uso de esteira ergométrica (teste de caminhada de 6 minutos). Em conjunto, estes indivíduos participaram uma vez por semana de uma terapia em grupo acompanhada de um psicólogo e de uma consulta individual com um nutricionista para que estes pacientes tenham uma dieta balanceada durante a RP. O trabalho de RP foi finalizado quando o indivíduo completou um total de 30 sessões de exercício físico.
O Programa de treinamento com pesos do Projeto de Reabilitação Pulmonar do Centro Universitário Feevale foi constituído em seis sessões de adaptação com carga inferior a 40% da sua capacidade máxima, efetuando uma serie de quinze repetições para cada exercício, objetivando conhecer os movimentos a ser efetuados, promover adaptação neuromuscular e controle de movimento. Para determinar a intensidade dos exercícios foi utilizado o teste de carga máxima (1RM). Inicialmente foi trabalhado com intensidade de 50% do peso máximo de 1RM. Ocorreram progressões gradativas de intensidade até 80% do peso máximo de 1RM. Durante as etapas do treinamento de força, foram efetuadas trinta sessões com duração de sessenta minutos cada, freqüência de três vezes por semana durante quatro meses, onde os pacientes efetuaram duas séries de oito a doze repetições com intervalos de descanso conforme a tolerância do paciente ou de no máximo dois minutos.
Em conjunto com a análise sorológica, foram compadas as diversas variáveis informadas no questionário dos pacientes com DPOC, como sexo, idade, exposições no trabalho, uso no trabalho de produtos químicos como solventes e agrotóxicos, periodo (anos) que o paciente fumou, quantidade de cigarros por dia, uso de medicações e valor do leucograma em relação aos níveis de PCRus e de LDH.
2.3 Análises Laboratoriais
Foi coletada de cada paciente uma amostra de sangue total antes da primeira sessão de exercício físico e após as 30 sessões do programa de RP do Centro Universitário Feevale. A última coleta de sangue foi realizada um dia após a sessão de exercícios, a fim de se evitar uma possível interferência do exercício nas dosagens. O sangue coletado foi colocado em um tubo com gel separador que, depois de centrifugado para a obtenção do soro, foi congelado para as dosagens seguintes de PCRus e LDH.
22 A análise destes mediadores inflamatórios foi realizada no Laboratório Exame, localizado no Hospital Regina de Novo Hamburgo. A dosagem sérica de PCRus e LDH foi feita no equipamento Integra 400 Plus pela metodologia de absorbância.
O método da PCR escolhido para as análises foi o ultra-sensível (PCRus) por detectar níveis de inferiores a 5mg/L. O ensaio é baseado na turbidimetria com intensificação da reação por partículas de látex revestidas com anticorpos monoclonais antiPCR. O precipitado foi determinado pelo método turbidimétrico a 552nm.
Para as determinações de LDH, foi utilizado o método enzimático UV, no qual as condições do ensaio, a LDH catalisa a conversão do piruvato para lactato, enquanto o NADH é oxidado para NAD + . A atividade catalítica é determinada a partir da velocidade de desaparecimento do NADH, medido em 340 nm. Determina-se o decréscimo da absorbância em 340 nm, que é proporcional à atividade de LDH na amostra analisada.
2.4 Análise Estatística
O programa estatístico Statistical Package for Social Sciences SPSS ®, versão 10.0, foi utilizado para análise dos dados. Para fazer as comparações entre as amostras, foi utilizado o teste T de Student e as análises de correlação, foram realizadas pelo teste de correlação de Spearman. Valores de “P” menores do que 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.
2.5 Implicações Éticas
Ao todo, 37 indivíduos participaram do estudo, o que fizeram de forma voluntária. Depois de devidamente esclarecidos e orientados quanto à natureza e ao significado do estudo proposto, todos assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido (anexo 1). O projeto envolvendo este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Centro Universitário Feevale.
3 RESULTADOS
3.1 Características da Amostra
A amostra total é representada por 37 indivíduos, dos quais 18 (48,6%) são homens e 19 (51,4%), mulheres. Destes, 7 foram excluídos do estudo, participando apenas da primeira parte, ou seja, 37 indivíduos responderam os questionários e participaram da primeira coleta, sendo esta a anterior ao início da RP, enquanto os outros 30 foram submetidos também às coletas finais. A Tabela 2 sumariza as características da amostra estudada, assim como o histórico de exposição destes pacientes e os principais fármacos utilizados atualmente.
Tabela 1. Características gerais da amostra e histórico de exposição (n = 37).
Idade (média ± DP) 65,30 ± 8,28
Histórico de Exposição Ocupacional
Trabalho com poeiras n (%) 20 (54,1 %)
Trabalho com produtos químicos n (%) 25 (67,6 %) Histórico de Tabagismo
Fumante atual n (%) 4 (10,8 %)
Ex fumante n (%) 33 (89,2 % )
Quantos anos fumou (média ± DP) 39,47 ± 13,69 Quantos cigarros por dia (média ± DP) 25,47 ± 17,94 Tratamento Medicamentoso
Broncodilatadores % (n) 94,6 % (35)
Corticóides inalatórios % (n) 70,3 % (26)
Anti-hipertensivos % (n) 24,3 % (9)
Podemos observar que mais da metade dos indivíduos trabalhou em lugares expostos a poeira e/ou produtos químicos e que a grande maioria fumou em média 25,47 cigarros por dia,
25 por quase quarenta anos. Além disso, apenas 2 indivíduos não fazem uso de broncodilatadores, mais de 70% utilizam corticóides e, somente 9, anti-hipertensivos.
3.2 Efeito do Exercício sobre a PCRus
A fim de avaliar a resposta inflamatória das vias aéreas dos participantes deste estudo antes e após completarem o processo de RP, a PCRus foi medida. Assim, na Figura 1 pode-se observar que houve uma pequena redução nos níveis de PCRus depois da RP, entretanto, esta diferença não foi significativa.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
PCRus Antes PCRus Depois
m
g/
L
Figura 1. Médias e erro padrão da PCRus antes e após o processo de RP. PCRus antes = 6,08 2,24 mg/L;
PCRus depois = 4,66 0,881 mg/L (P > 0,05; teste T Student).
Além disso, a diferença entre a PCRus antes e depois da RP não apresentou uma correlação significativa com a quantidade de cigarros fumada por dia (P = 0,163; correlação de Pearson), nem com os anos de tabagismo (P = 0,348; correlação de Pearson) (Dados não mostrados).
Com relação a influência das medicações consumidas pelos indivíduos da amostra em estudo, pode-se observar que aqueles que não fazem uso de corticóides apresentaram níveis de PCRus significantemente menores após a RP, quando comparados àqueles que utilizam
26 medicamentos a base de tal substância. Apenas 2 indivíduos não utilizam broncodilatadores, este fato prejudicou as análises com relação a este fármaco. Ainda, o uso de anti-hipertensivos não alterou de forma significante os níveis de PCRus após o exercício (Tabela 3).
Tabela 2. Comparações entre a PCRus antes e após a RP em relação às medicações mais utilizadas pelos indivíduos da amostra.
PCRus (Mg/L) Média ± EP Antes Depois P Broncodilatadores Sim (n = 35) 5,65 ± 1,94 4,62 ± 0,91 > 0,05 Não (n = 2) 17,10 ± - 5,80 ± - - Corticóides Sim (n = 26) 4,85 ± 0,74 5,69 ± 1,12 > 0,05 Não (n = 11) 9,64 ± 6,18 1,83 ± 0,26 < 0,05* Anti-hipertensivos Sim (n = 9) 6,64 ± 1,4 3,56 ± 0,93 > 0,05 Não (n = 28) 6,15 ± 2,5 5,00 ± 1,11 > 0,05
- Não foi possível estabelecer o erro padrão, nem realizar o teste estatístico devido ao número insuficiente de indivíduos. * Teste T de Student.
3.3 Efeito do Exercício Sobre a LDH
A LDH também foi analisada antes a depois da RP. Como o que foi visto nos valores de PCRus, este também não apresentou diferenças estatisticamente significativas (Figura 2).
27 0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 LDH Antes LDH Depois U /L
Figura 2. Médias e erro padrão do LDH antes e após o processo de RP (P > 0,05; teste T Student).
Após a RP, pode-se observar uma diferença entre os gêneros, onde as mulheres apresentam uma média de LDH superior (247,0 ± 23,7), em comparação com os homens (176,2 ± 6,2) (Figura 3). 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 Homens Mulheres LD H U /L
Figura 3. Diferença das médias e erro padrão do LDH após o processo de RP entre homens e mulheres. *P =
0,01; Teste T de Student.
As diferenças entre o LDH antes e depois da RP não apresentaram uma correlação significativa com a quantidade de cigarros fumada por dia (P = 0,680; correlação de Pearson),
28 nem com os anos de tabagismo (P = 0,167; correlação de Pearson). Além disso, o LDH antes da RP pode ser correlacionado inversamente e de forma significativa, com os níveis de leucócitos totais (Correlação de Pearson -0,383; P = 0,025) (Dados não mostrados).
Sobre a influência das medicações consumidas pelos indivíduos estudados, pode-se observar que aqueles que não fazem uso de corticóides apresentaram níveis de LDH significativamente menores após a RP, quando comparados àqueles que utilizam medicamentos a base de tal substância. Apenas 2 indivíduos não utilizam broncodilatadores, este fato prejudicou as análises com relação a este fármaco. Quanto ao uso de anti-hipertensivos, este não alterou de forma significante os níveis de LDH após o exercício (Tabela 4).
Tabela 3. Comparações entre o LDH antes e após a RP em relação às medicações mais utilizadas pelos indivíduos da amostra.
LDH (U/L) Média ± EP Antes Depois P Broncodilatadores Sim 199,11 ± 9,05 215,24 ± 14,78 > 0,05 Não 403,50 ± - 177,00 ± - - Corticóides Sim 203,77 ± 11,64 299,18 ± 18,27 > 0,05 Não 225,27 ± 46,61 172,13 ± 10,01 < 0,05* Anti-hipertensivos Sim 223,22 ± 18,77 227,29 ± 41,55 > 0,05 Não 205,96 ± 20,03 209,30 ± 14,35 > 0,05
- Não foi possível estabelecer o erro padrão, nem realizar o teste estatístico devido ao número insuficiente de indivíduos. * Teste T de Student.
4 DISCUSSÃO
Apesar da extensiva investigação, a DPOC ainda não é completamente compreendida. De fato, ainda há muito a ser feito e descoberto neste campo das doenças pulmonares, principalmente com relação a sua etiologia, os mecanismos com os quais a inflamação atua nesta patologia e como esta pode ser minimizada. A descoberta dos mecanismos moleculares da DPOC é uma das chaves para encontrar novas e específicas drogas para o tratamento desta doença (SZILASI et al., 2006).
Evidências consideráveis ligam a DPOC com a inflamação sistêmica, incluindo números e funções alteradas das células inflamatórias circulantes, citocinas, proteínas de fase aguda, e estresse oxidativo. Isto indica que a DPOC não está restrita a doença pulmonar, mas pode também afetar órgãos distantes, como por exemplo, pela indução de alterações substanciais no músculo esquelético e perda de peso. Estes fatores podem contribuir para a limitação ao exercício e redução na qualidade de vida nestes pacientes (HANNEKE et al., 2005).
O presente trabalho teve como objetivo avaliar como dois marcadores inflamatórios, a PCRus e o LDH, variam com relação a atividade física realizada por pacientes com DPOC. Assim, evidenciou-se que de forma geral os níveis plasmáticos de PCRus após a atividade física diminuíram em torno de 12%, embora não de forma estatisticamente significante, e o LDH permaneceu inalterado, diminuindo apenas entre os homens estudados.
Com relação à DPOC, este estudo limitou-se a questionar os participantes sobre seu hábito de fumar cigarros e sua exposição ambiental (ou ocupacional) a produtos químicos e poeiras. Assim, constatou-se que todos os pacientes com DPOC foram tabagistas por uma média de 40 anos, os quais fumavam em torno de 25 cigarros por dia. Destes, além do hábito
31 tabágico, 67% relataram trabalhar em exposição a produtos químicos e 54% expunham-se a poeiras ocupacionais.
Segundo Gomes (2007), o tabagismo é, de longe, o fator de risco mais importante para a DPOC. Fumantes têm maior prevalência de sintomas respiratórios e a obstrução das vias aéreas é mais comum entre estes do que em indivíduos não fumantes. O declínio acentuado do VEF1 em fumantes pode ser diminuído de forma considerável pela cessação do tabagismo, mesmo quando a DPOC leve/moderada está presente. A idade de início do tabagismo, o número de anos ou maços consumidos, e o estado em relação à dependência são preditores da mortalidade por DPOC. Além disso, a inalação de partículas e gases tóxicos produz uma resposta inflamatória nos pulmões, sendo esta resposta proporcional ao total da inalação ocorrida. A inalação de fumaça do cigarro, exposições ocupacionais, fumaça de lenha e gases irritantes são os mais conhecidos agentes causadores da DPOC. A porcentagem de fumantes que desenvolvem a DPOC situa-se entre 15% e 20%. Quanto ao tabagismo na gravidez, a possibilidade de baixo peso ao nascer pode afetar o desenvolvimento do pulmão fetal e vir a ser fator de risco para DPOC (GOLD, 2006).
Ainda, aproximadamente metade da população do planeta, e mais de 90% das casas na região rural dos países em desenvolvimento, permanecem utilizando energia proveniente da queima de biomassa, na forma de madeira, carvão, esterco de animais ou resíduos agrícolas, o que produz altos índices de poluição do ar em ambientes internos, onde permanecem as mulheres que cozinham e as crianças. Essa situação provoca um aumento do risco de infecção respiratória (ARBEX et al, 2004).
Dentre os produtos químicos inaláveis, podem-se citar os defensivos químicos, que provocam uma reação “semelhante à asma” (SENHORINHO, et al., 2005). Em geral, os sinais e sintomas diminuem após a retirada da exposição; no entanto, pode ocorrer lesão pulmonar crônica, com evolução para bronquite e enfisema pulmonar, caso a exposição seja prolongada. Cotran e colaboradores (2000) e Mendes (1995) enfatizam que a gravidade e as características dessa lesão são determinadas pela concentração do agente e a duração da exposição, além da suscetibilidade individual.
Estudos prévios demonstraram que a atividade física na vida cotidiana de pacientes com DPOC é muito limitada e que se deteriora ainda mais com o tempo devido a fatores tais como as crises agudas (PITTA et al., 2006). O exercício pode ser benéfico para estes
32 pacientes com DPOC, em parte por melhorar a tolerância ao exercício (resistência e capacidade máxima de exercício), e o treinamento dos músculos (HANNEKE et al., 2005). Parece importante reafirmar que a execução dessas atividades cotidianas e necessárias, agora realizadas com menor cansaço, traduz melhoria na autonomia social e física, no sentido de tornar o paciente mais independente, mais ativo fisicamente e, portanto, mais seguro de si mesmo.
Corticóides inalados reduzem a inflamação sistêmica a qual é induzida pela DPOC e, por isso são muito utilizados no tratamento destes pacientes (PINTO-PLATA et al. 2006). Sin e colaboradores (2003) investigaram os efeitos do uso de corticóides inalados em altas doses em pacientes com DPOC leve a moderada. Eles descobriram que corticóides orais diminuem os níveis de PCRus em 71% e corticóides inalados em 50%.
Assim, o presente estudo evidenciou que 70,3% dos pacientes avaliados fazem uso de corticóides e, de acordo com a literatura, aqueles que utilizam tal substância apresentaram uma média inferior a PCRus daqueles que não utilizam. Entretanto, após o programa de exercícios, naqueles que não fazem uso de corticóides os níveis de PCRus significantemente diminuíram muito (de 9,64 a 1,83, em média; P < 0,005), enquanto que os pacientes que utilizam, apresentaram um aumento, embora não significativo, nestes níveis.
Dietrich e colaboradores (2007) encontraram uma correlação positiva entre o hábito de fumar e as concentrações de PCRus tanto em homens quanto em mulheres que não utilizam hormônios orais exógenos. E, entre as mulheres que usam hormônios orais exógenos, nenhuma associação com o tabagismo foi encontrada. Tais autores concluíram que as concentrações aumentadas de PCRus são dose e tempo dependentes do tabagismo tanto em homens quanto em mulheres e, que, além disso, o efeito da reposição hormonal de forma oral, sobre as concentrações de PCRus nas mulheres é afetada pelo tabagismo de uma forma dose-dependente.
A PCR é uma proteína de fase aguda sintetizada predominantemente pelos hepatócitos em resposta ao dano tecidual ou inflamação. O principal valor clínico de PCRus é sua capacidade para revelar mais cedo a inflamação enquanto outros parâmetros clínicos são equívocos. Estudos sobre os níveis de PCRus na DOPC demonstraram que eles aumentaram durante as exacerbações, com exercícios e com a diminuição da terapia farmacológica (KARADAG et al., 2008).
33 O aumento da PCRus pode ser relacionado diretamente à DPOC e uma associação pela inflamação sistêmica, ou então por outros fatores como doença isquêmica do coração ou o estado de fumar (PINTO-PLATA et al. 2006). Porém, o tipo de inflamação na DPOC pode não ser suprimido pela inalação ou uso oral de corticoesteroides, até mesmo a doses altas. Uma possível explicação para esta falta de efeito é o fato de que os corticoesteroides prolongam a sobrevivência dos neutrófilos por inibição da apoptose neutrofilica (SAETTA et
al., 2001).
Existem poucos dados sobre os efeitos dos corticoesteróides sobre a inflamação sistêmica na DPOC. Com o objetivo de avaliar estes efeitos, Antoniu publicou em 2008, resultados de uma análise randomizada avaliando os efeitos em curto prazo de corticóides inaláveis e placebo sobre três biomarcadores inflamatórios representados pela PCR, IL-6 e proteína-D surfactante. Como resultados, observou que tais fármacos exibem efeitos parciais sistêmicos anti-inflamatórios, reduzindo significantemente os níveis séricos somente da proteína-D surfactante. Assim, sugeriu que são necessárias maiores avaliações sobre os efeitos dos corticoesteróides inaláveis sobre os biomarcadores de inflamação sistêmica na DPOC.
O uso de anti-hipertensivos reduziu quase à metade os níveis séricos de PCRus, entretanto, esta diminuição não foi estatisticamente significativa. Sin e cols. (2003) em um estudo com 6.629 pacientes mostraram correlação entre a obstrução de via aérea, a inflamação sistêmica e o aumento de doenças cardíacas. A presença de processo inflamatório, evidenciada pela elevação da PCRus, aumentou em até duas vezes o risco de doenças cardíacas no grupo de pacientes com obstrução grave em relação ao grupo em que não havia alterações na espirometria. Infelizmente, somente esta comparação pode ser realizada, pois nenhum trabalho até o momento avaliou a relação entre o uso de anti-hipertensivos e os bioindicadores de inflamação.
A LDH é uma enzima envolvida na fase de glicólise anaeróbica. O valor significativamente elevado da atividade da LDH no grupo de pacientes com DPOC foi provavelmente associado a hipóxia crônica, ocorrendo a maior oferta de lactato como substrato para esta enzima (CEPELAK et al., 2006).
No presente estudo, a LDH não teve seus níveis séricos alterados após o PR, entretanto, as mulheres estudadas apresentaram taxas de LDH maiores do que os homens após o exercício em comparação com os homens. A utilização terapêutica de corticóides aumentou
