Abordagem de aprendizado de máquina para análise de padrões neuromorfométricos no primeiro episódio psicótico e esquizofrenia

Adriana Miyazaki de Moura

Abordagem de aprendizado de máquina para

análise de padrões neuromorfométricos no

primeiro episódio psicótico e esquizofrenia

São Bernardo do Campo, SP - Brasil

Março de 2016

Adriana Miyazaki de Moura

Abordagem de aprendizado de máquina para análise de

padrões neuromorfométricos no primeiro episódio

psicótico e esquizofrenia

Dissertação apresentada à Universidade Fede-ral do ABC, como requisito para obtenção do título de Mestre em Neurociência e Cognição.

Universidade Federal do ABC – UFABC Núcleo de Cognição e Sistemas Complexos Centro de Matemática, Computação e Cognição

Mestrado em Neurociência e Cognição

Orientador: João Ricardo Sato

São Bernardo do Campo, SP - Brasil

Março de 2016

Adriana Miyazaki de Moura

Abordagem de aprendizado de máquina para análise de padrões neuromorfométricos no primeiro episódio psicótico e esquizofrenia/ Adriana Miyazaki de Moura. – São Bernardo do Campo, SP - Brasil, Março de 2016.

83 p. : il. (algumas color.) ; 30 cm.

Orientador: João Ricardo Sato

Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal do ABC – UFABC Núcleo de Cognição e Sistemas Complexos

Centro de Matemática, Computação e Cognição Mestrado em Neurociência e Cognição, Março de 2016.

1. Esquizofrenia 2. Primeiro Episódio Psicótico 3. Ressonância Magnética Estrutural 4. Aprendizagem de Máquina 5. Análise Discriminante 6. Análise Multivariada 7. Anti-psicóticos 8. MRI

Adriana Miyazaki de Moura

Abordagem de aprendizado de máquina para análise de

padrões neuromorfométricos no primeiro episódio

psicótico e esquizofrenia

Dissertação apresentada à Universidade Fede-ral do ABC, como requisito para obtenção do título de Mestre em Neurociência e Cognição.

Trabalho aprovado. São Bernardo do Campo, SP - Brasil, janeiro de 2016:

João Ricardo Sato

Orientador

Claudinei Eduardo Biazoli Júnior

Avaliador 1

Carlos Eduardo Thomaz

Avaliador 2

São Bernardo do Campo, SP - Brasil

Março de 2016

Agradecimentos

Agradeço ao meu orientador pela oportunidade, enorme paciência e por me inspirar a ser uma pessoa melhor, Prof. Dr. João Ricardo Sato, excelente pesquisador, sem o qual esse estudo não existiria; à Universidade Federal do ABC, que financiou o projeto e aos seus funcionários; à minha família, principalmente aos meus pais; ao meu marido, Guilherme Barile; a todos os amigos; aos professores da UFABC; aos amigos do laboratório; à equipe da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, à equipe da UNIFESP e ao PROESQ por colaborar com os dados analisados e dar todo o suporte necessário. Aos co-autores do artigo: Walter Hugo Lopes Pinaya, Ary Gadelha, Cristiano de Souza Noto, Quirino Cordeiro, Sintia Iole Belangero, Rodrigo Affonseca Bressan, Andrea Parolin Jackowski.

Resumo

Diversos estudos reportaram alterações cerebrais ao longo do curso da esquizofrenia. Até mesmo nos estágios incipientes, como no Primeiro Episódio Psicótico (PEP). Métodos de aprendizagem de máquina podem ser utilizados para análise multivariada de dados de neuroimagem, porém a grande maioria dos estudos os emprega principalmente para previsões entre grupos, como discriminar pacientes com esquizofrenia de controles sau-dáveis. No presente estudo, foi aplicado o método maximum entropy linear discriminant

analysis (MLDA) com o objetivo de buscar um melhor entendimento dos estágios da

esquizofrenia. Foram analisados dados neuro-volumétricos provenientes de imagens de ressonância magnética de 143 pacientes crônicos com esquizofrenia, 32 pacientes PEP e 82 controles saudáveis. O método projeta as características multivariadas de um sujeito em um sub-espaço discriminante univariado, provendo um "escore de esquizofrenia". Inicialmente, a performance do MLDA na tarefa de discriminação entre pacientes com esquizofrenia de controles foi avaliada e foram identificados as regiões cerebrais que mais contribuíram para a classificação. Por fim, foram utilizados os escores provenientes do MLDA para realizar uma comparação entre os padrões volumétricos de pacientes PEP e pacientes com esquizofrenia e controles saudáveis. A classificação atingiu uma acurácia balanceada de 72.96%. O grupo PEP apresentou uma distribuição de escores mais similar aos pacientes com esquizofrenia em comparação aos controles saudáveis. Após repetição das análises excluindo as regiões afetadas por medicação anti-psicótica, a acurácia permaneceu aproximadamente a mesma (73.66%), porém os escores do PEP se tornaram mais similares ao grupo controle. Os resultados do presente estudo sugerem que as primeiras estruturas alteradas no PEP podem ser as regiões afetadas por anti-psicóticos. Entre as estruturas mais discriminantes na classificação se encontravam, principalmente, estruturas relacionadas ao sistema límbico e a circuiteria envolvida em comportamentos orientados a objetivos. Em conclusão, nossos resultados sugerem a importância de considerar os efeitos dos anti-psicóticos, a fim de entender os substratos neurais envolvidos na esquizofrenia.

Palavras-chave: esquizofrenia, primeiro episódio psicótico, aprendizagem de máquina,

Abstract

Several studies reported brain changes along the course of the schizophrenia. Even in the early stages, such as first episode psychosis (FEP). Machine learning methods can be applied for multivariate analysis of neuroimaging data, however, they have been employed in most of the studies with main concern in group prediction, such as discriminating schizophrenic patients from healthy controls. In the present study we applied the maximum entropy linear discriminant analysis (MLDA) aiming to a better comprehension of the schizophrenia stages. We analysed brain structures volumetric data from MRI images of 143 patients with chronic schizophrenia, 32 FEP patients and 82 healthy controls. The method projects the multivariate characteristics of a subject onto a univariate discriminant subspace, providing a “schizophrenia score”. First, the performance of MLDA in the discrimination task between schizophrenia patients from controls was evaluated and we identified the brain regions that most contribuited to the classification. Finally, we utilized the scores provided by MLDA to make a comparison among the volumetric patterns of FEP patients and schizophrenic patients and healthy controls. The classification achieved a balanced accuracy of 72.96%. We found that the FEP group had a score distribution more similar to patients with schizophrenia in comparison with healthy subjects. After the exclusion of regions affected by antipsychotic medication and repeating MLDA analysis, the accuracy remained approximately the same (73.66%), but the FEP scores became more similar to control group. Our results suggest that the first structures altered in FEP might be the regions affected by antipsychotics. Structures related to the limbic system and the circuitry involved in goal-directed behaviours were the most discriminant regions in the classification. In conclusion, our results suggest the importance of taking into account the brain structural effects of antipsychotic drugs in order to understand the neural substrates involved in schizophrenia.

Palavras-chave: schizophrenia, first episode psychosis, Discriminant Analysis, machine

Lista de ilustrações

Figura 1 – Representação esquemática da progressão da esquizofrenia. O funciona-mento global do paciente entra em declínio na fase de pródromo e esse funcionamento melhora na fase ativa devido ao tratamento. Extraído de Tully e McGlashan (2006).. . . 34

Figura 2 – Distribuição dos focos de redução em densidade da matéria cinzenta, utilizando a técnica VBM (do inglês, Voxel-based morphometry), em pacientes com esquizofrenia crônica em comparação com os controles. Figura extraída de Shepherd et al. (2012). . . 40

Figura 3 – Distribuição dos focos de redução em densidade da matéria cinzenta nos grupos: de alto risco (vermelho), primeiro episódio psicótico (azul) e crônico (verde) em comparação com os controles. Figura extraída de Chan et al. (2011). . . 41

Figura 4 – Distribuição de idades dos sujeitos do grupo controle, pacientes com esquizofrenia e pacientes PEP. . . 46

Figura 5 – Exemplo de parcelamentos e rotulagens encefálicas do hemisfério es-querdo do córtex do modelo cerebral médio do FreeSurfer "fsaverage", utilizando o protocolo Desikan–Killiany–Tourville. As figuras do topo representam as vistas laterais e mediais da superfície cortical inflada. As quatro últimas representações cerebrais correspondem, respectivamente, as vistas laterais, mediais, dorsais e ventrais corticais do hemisfério es-querdo. A região de cor negra no centro das vistas mediais corresponde às regiões não-corticais. Figura extraída de Klein e Tourville (2012). . 47

Figura 6 – Fluxograma das análises realizadas. . . 53

Figura 7 – 15% regiões mais discriminantes na classificação entre pacientes EQZ e CS. Legenda de cores: substância cinzenta (vermelho), substância branca adjacente à região cortical correspondente (azul), ambas substâncias cinzenta e branca adjacente à região cortical correspondente (verde). . 57

Figura 8 – Boxplots e gráficos de dispersão. A) Os gráficos apresentam os escores do MLDA utilizando como entrada o conjunto com todos os volumes de re-giões encefálicas disponíveis. B) Escores dos sujeitos após a remoção das regiões afetadas por medicamentos. A cor vermelha e "CS"representam o grupo controle, a cor verde e o "EQZ"os pacientes com esquizofrenia e a cor azul e o "PEP"os pacientes PEP. . . 58

Lista de tabelas

Tabela 1 – Diferentes modalidades sensoriais e formas de alucinações e delírios (ANDREASEN, 1984b). . . 28

Tabela 2 – Esquizofrenia: sintomas negativos (ANDREASEN, 1984a). . . 28

Tabela 3 – Os sete domínios cognitivos da bateria de testes cognitivos MATRICS (NUECHTERLEIN et al., 2004). . . 31

Tabela 4 – Ítens da PANSS (KAY; FISZBEIN; OPLER, 1987) . . . 33

Tabela 5 – Características demográficas da amostra. . . 45

Tabela 6 – Medidas de desempenho do MLDA na tarefa de classificação entre controles e pacientes com esquizofrenia. Em dois casos, utilizando todas as regiões encefálicas e descartando as afetadas por anti-psicóticos. . . 55

Tabela 7 – 15% características (estruturas encefálicas) mais discriminantes em ordem decrescente de importância. . . 56

Tabela 8 – A primeira coluna da tabela contém uma listagem dos volumes das regiões encefálicas afetadas por medicamentos segundo Torres et al. (2013). A segunda coluna abrange os parcelamentos encefálicos

corres-pondentes no FreeSurfer . . . 83

Tabela 9 – A primeira coluna da tabela contém uma listagem dos volumes das regiões encefálicas afetadas por medicamentos segundo Fusar-Poli et al. (2013). A segunda coluna abrange os parcelamentos encefálicos correspondentes no FreeSurfer . . . 83

Lista de abreviaturas e siglas

PEP Primeiro Episódio Psicótico

CS Controle Saudável

EQZ Esquizofrênico

MRI Magnetic resonance imaging, do inglês Ressonância Magnética Funcional

MLDA Maximum Uncertainty Linear Discriminant Analysis, do inglês Análise Linear Discriminante de Máxima Entropia

PANSS Positive and Negative Syndrome Scale, do inglês Escala das Síndromes Positivas e Negativas

Sumário

I

CONTEXTUALIZAÇÃO

19

II

CONCEITOS

25

3.5 Escalas de avaliação de sintomas da Esquizofrenia e a escala PANSS 32 3.6 Fases da Esquizofrenia . . . 32

3.7 Teorias Neuro-químicas . . . 35

3.7.1 Hipótese Dopaminérgica . . . 35

3.7.2 Hipótese Glutamatérgica . . . 37

3.8 Neuroanatomia Estrutural . . . 38

3.9 Alterações neuroanatômicas na esquizofrenia . . . 38

3.9.1 Correlações entre volume cerebral e medicação anti-psicótica . . . 41

III

DESENVOLVIMENTO

43

4.1 Sujeitos . . . 45

4.2 Dados obtidos através do MRI . . . 45

4.3 Processamento das imagens . . . 46

4.4 Pré-processamento e preparação dos dados neuromorfométricos . . 47

4.5 Aprendizado de Máquina . . . 48

4.7 Análise dos dados . . . 51

4.8 Projeção dos Pacientes PEP . . . 51

4.9 Avaliação do classificador . . . 51

4.10 Estruturas encefálicas mais discriminantes . . . 52

4.11 Correlação clínica . . . 52 5 RESULTADOS E DISCUSSÃO . . . 55 5.1 Resultados . . . 55 5.2 Discussão . . . 58 REFERÊNCIAS . . . 63

ANEXOS

71

A.1 Parcelamentos corticais dos hemisférios direito e esquerdo. . . 73

A.2 Parcelamentos globais do córtex, estruturas corticais e estruturas não corticais (não há subdivisão das áreas corticais) . . . 75

A.3 Parcelamentos de estruturas cujo conteúdo é matéria branca . . . . 77

ANEXO B – PARCELAMENTOS DE ESTRUTURAS ENCEFÁLI-CAS CUJO VOLUME É AFETADO PELA MEDICA-ÇÃO . . . 83

Parte I

21

1 Introdução

A esquizofrenia é um transtorno mental severo que atinge até 1% da população mundial em algum momento de suas vidas. A expectativa de vida dos pacientes com esquizofrenia (EQZ) é menor do que a de pessoas saudáveis (STILO; MURRAY,2010). Até o presente momento, a etiologia e a patofisiologia do transtorno não são claras, porém existem evidências de que sistemas de neurotransmissão se encontrem alterados, como

o dopaminérgico e o glutamatérgico (KESHAVAN; GILBERT; DIWADKAR, 2006).

Além disso, outros fatores biológicos e sociais aumentam a chance de desenvolvimento do transtorno, como fatores genéticos (RIPKE et al., 2014) (sua herdabilidade está entre 66% e 83%); idade dos pais (quanto mais velhos maior a chance dos filhos desenvolverem esquizofrenia); incidência de complicações obstetrícias; abuso de drogas estimulantes ou uso de cannabis; migrações e exposição a situações de pobreza; e na infância, a perda dos pais ou separação, ocorrência de abuso ou bullying (STILO; MURRAY,2010).

O paciente com esquizofrenia, em geral, passa por algumas fases ao longo do transtorno. Sendo a fase ativa o período onde os sintomas se manifestam, seu marco inicial é a ocorrência do Primeiro Episódio Psicótico (PEP) (TULLY; MCGLASHAN, 2006). A presença de delírios e alucinações caracterizam a psicose (APA, 1994), um paciente apresentando sintomas psicóticos não necessariamente irá desenvolver esquizofrenia, poderá remitir ou apresentar outros transtornos, como o transtorno bipolar do humor (KIM et al., 2011; CASTRO-FORNIELES et al., 2011).

Entre as alterações mais consistentes encontradas entre estudos de neuroimagem em pacientes com EQZ estão a redução do volume total de substância cinzenta e aumento nos ventrículos (HAIJMA et al.,2012;SHEPHERD et al.,2012). Em regiões específicas também foram identificadas alterações em estudos de imageamento por ressonância magnética (MRI): o lobo frontal, córtex do cíngulo, tálamo, ínsula, giro pós-central, regiões temporais e substância branca no corpo caloso (SHEPHERD et al.,2012). Até mesmo nos estágios iniciais do transtorno, como no PEP, diferenças neuromorfométricas sutis, em comparação com controles saudáveis (CS) e também com pacientes EQZ foram observadas (CHAN et al.,2011; SHEPHERD et al.,2012). Embora muitos estudos tenham reportado perda progressiva no volume total de substância cinzenta no curso da EQZ (SPORN et al., 2003;

CRESPO-FACORRO et al., 2008; HAREN et al., 2008; REIG et al., 2009; ARANGO et al., 2012;BOONSTRA et al., 2011), atualmente não é possível empregar as medidas utilizando neuroimagem como suporte ao diagnóstico (LINDEN, 2012).

Alguns desafios permeiam o progresso na área. Primeiramente, as alterações cere-brais observadas na EQZ estão espalhadas em diversas regiões e são sutis. Por esse motivo

22 Capítulo 1. Introdução

é necessário o uso de técnicas de análise apropriadas para lidar de forma integrada com as medidas de estruturas cerebrais distintas (SHEPHERD et al., 2012). Segundo, grande parte dos estudos na área investiga pacientes crônicos, cujas alterações cerebrais podem ter sido influenciadas por diferentes fatores, como o número de episódios psicóticos, duração da psicose não tratada, efeitos medicamentosos e duração do transtorno (FUSAR-POLI et al., 2013). Terceiro e mais desafiador: a alta heterogeneidade que o transtorno se mani-festa, seus sintomas costumam variar de ilusões paranóicas a comportamento catatônico (KENNEDY et al., 2014).

Técnicas de aprendizado de máquina têm se mostrado promissoras na análise de dados de neuroimagem. Dado à sua natureza multivariada é possível examinar as informa-ções de forma integrada, tornando viável tanto a detecção de diferenças neuroanatômicas sutis quanto as mais evidentes (ZAROGIANNI; MOORHEAD; LAWRIE, 2013). Estudos de aprendizado de máquina têm utilizado classificadores a fim de discriminar pacientes EQZ de CS (DAVATZIKOS et al., 2005;FAN et al.,2007). Alguns deles atingiram altos valores para as acurácias dos classificadores (aproximadamente entre 80 e 95%), porém apresentavam poucos sujeitos. Todavia, ao analisar estudos contendo amostras maiores, as acurácias dos classificadores foram substancialmente menores, fato provavelmente justi-ficado pela alta heterogeneidade inerente ao transtorno (NIEUWENHUIS et al.,2012). Métodos de aprendizagem de máquina podem ter uma grande utilidade na investigação das diferenças neuroanatômicas entre os estágios do transtorno.

No presente estudo, foi empregado o modelo de Análise Linear Discriminante de Máxima Entropia (MLDA, do inglês Maximum Uncertainty Linear Discriminant Analysis), o qual é uma extensão da Análise Discriminante Linear (LDA, do inglês Linear

Discri-minant Analysis). O MLDA é mais robusto do que o LDA para resolução de problemas

envolvendo alta dimensionalidade de dados, evitando problemas de singularidade de matriz e instabilidade. Ademais, o método é mais indicado ao lidar com baixo número amostral e alto número de características (como neuroimageamento de pacientes psiquiátricos). O método apresentou resultados promissores em estudos utilizando outras tarefas ( KASPA-REK et al., 2011; THOMAZ et al.,2004;SATO et al., 2008). Porém, não foi empregado para explorar as diferenças neuroanatômicas entre os diferentes estágios da esquizofrenia.

O objetivo deste estudo é analisar as similaridades entre os padrões neuromorfomé-tricos de pacientes PEP quando comparados com pacientes EQZ crônicos e CS, utilizando o método MLDA, através do escore por ele gerado. As análises multivariadas permitem a comparação entre os grupos considerando os padrões que se distribuem pelo cérebro como um todo.

23

2 Objetivos

2.1

Objetivo geral

Analisar as similaridades entre os padrões neuromorfométricos de pacientes PEP em comparação aos pacientes EQZ e CS, investigar qual o efeito das áreas afetadas por medicação anti-psicótica nesse padrão.

2.2

Objetivos especificos

1. Avaliar o desempenho do algoritmo MLDA na classificação de padrões volumétricos cerebrais entre pacientes EQZ e CS;

2. Identificar regiões cerebrais contendo informação discriminante entre os dois grupos; 3. Investigar se o paciente passando pelo primeiro episódio psicótico possui um padrão

volumétrico encefálico mais semelhante a um paciente EQZ ou a um sujeito CS; 4. Comparar os padrões volumétricos das regiões cerebrais dos pacientes PEP e pacientes

EQZ e CS excluindo áreas afetadas por medicação anti-psicótica;

5. Verificar a existência de uma correlação entre a severidade dos sintomas obtida pela escala PANSS e os respectivos valores obtidos pela função do classificador MLDA.

Parte II

27

3 A Esquizofrenia

3.1

Caracterização da Esquizofrenia

A esquizofrenia é uma patologia neuro-psiquiátrica que atinge até 1% da população mundial (STILO; MURRAY,2010). Pessoas com a doença, em geral, têm uma expectativa de vida mais baixa do que o restante da população (STILO; MURRAY, 2010). Para seu diagnóstico, as ferramentas utilizadas na prática clínica são questionários e entrevistas, que tem como base o DSM e o ICD (do inglês, International Classification of Diseases), já na pesquisa, o RDS (do inglês, Research Diagnostic Criteria) é frequentemente empregado (LINDENMAYER; KHAN, 2006).

Os fatores de risco para o desenvolvimento da esquizofrenia podem ser divididos em biológicos e sociais. A predisposição biológica de desenvolvimento da doença aumenta devido a fatores genéticos (sua heritabilidade está entre 66% e 83%), idade dos pais (quanto mais velhos maior a chance dos filhos desenvolverem esquizofrenia), incidência de complicações obstetrícias, abuso de drogas estimulantes ou uso de cannabis. Já entre os fatores sociais estão as migrações e exposição a situações de pobreza, e na infância, a perda dos pais ou separação, ocorrência de abuso ou bullying (STILO; MURRAY,2010).

Os pacientes de esquizofrenia formam um grupo muito heterogêneo e com uma grande diversidade clínica, de forma que uma questão levantada é a da esquizofrenia representar apenas uma doença ou ser um grupo heterogêneo de transtornos sendo referen-ciado por apenas uma denominação (ANDREASEN, 1985). Os sintomas do transtorno costumam variar muito entre os pacientes e, segundo o National Institute of Mental Health (NIMH) (NIMH, 2009), podem ser divididos em três categorias: positivos, negativos e cognitivos. Nas próximas seções cada um destes tipos de sintomas serão descritos com mais detalhes.

3.2

Sintomas Positivos

Na esquizofrenia, os sintomas positivos são aqueles que modificam as funções normais (pensamentos, emoções, comportamentos), de forma que elas podem se apresentar em excesso ou de forma distorcida. Os sintomas positivos mais frequentes são as alucinações e os delírios (ver tabela 1) (LINDENMAYER; KHAN, 2006).

Delírios são falsas crenças que não podem ser explicadas de acordo com a base cultural do sujeito. Já as alucinações são percepções errôneas que ocorrem na ausência de algum estímulo externo identificável. Na elaboração do diagnóstico é importante observar

28 Capítulo 3. A Esquizofrenia

Alucinações Delírios

Alucinações Auditivas Delírios persecutórios

Vozes fazendo comentários Delírios de ciúmes

Vozes conversando Delírios de culpa ou pecado

Alucinações táteis ou somáticas Delírios de grandiosidade

Alucinações Olfativas Delírios religiosos

Alucinações Visuais Delírios somáticos

Alucinações envolvendo gostos Delírios e ideias de referência Delírios de estar sendo controlado

Delírios de leitura mental Transmissão de pensamento

Inserção de pensamento Retirada de pensamento

Tabela 1: Diferentes modalidades sensoriais e formas de alucinações e delírios ( ANDREA-SEN,1984b).

Sitomas Negativos

Embotamento (afeto plano) Alogia

Avolição (amotivação) Anedonia

Associalidade (comportamento anti-social)

Tabela 2: Esquizofrenia: sintomas negativos (ANDREASEN,1984a).

o contexto sócio-cultural no qual o indivíduo está inserido e o que é considerado normal nesse contexto (ANDREASEN, 1984b).

Outros sintomas positivos da doença também seriam comportamento catatônico, transtornos de movimento (NIMH,2009), comportamento bizarro persistente e o transtorno do pensamento formal (ANDREASEN; SCOTT, 1982), transtorno que se refere a um conjunto de anormalidades que fazem os discursos de alguns pacientes psicóticos serem difíceis de acompanhar (BARRERA; MCKENNA; BERRIOS, 2005).

3.3

Sintomas Negativos

Os sintomas negativos estão relacionados com a perda ou diminuição das funções normais (ver tabela 2).

Afeto plano ou embotamento é um dos sintomas que o paciente com esquizofrenia pode apresentar, ele é caracterizado pelo empobrecimento da expressão, da reatividade e de percepções. Um indivíduo com o sintoma pode apresentar gestos pouco expressivos; fala monotônica e afeto inapropriado (ANDREASEN,1984a).

3.4. Alterações Cognitivas 29

diminuída. Já a avolição (ou amotivação) é caracterizada pela redução dos interesses, desejos e objetivos, além de falta de motivação. O paciente também pode exibir uma incapacidade em experimentar prazer a partir de estímulos positivos, a chamada anedonia. Também é possível que o paciente passe a não se envolver ou apresentar restrições em relações sociais de diversos tipos (associalidade ou comportamento anti-social) (MESSINGER et al., 2011;

ANDREASEN, 1984a).

3.4

Alterações Cognitivas

Diversos aspectos neuro-cognitivos são afetados pela esquizofrenia, porém os perfis dos déficits cognitivos costumam variar em diferentes publicações, sendo alguns domínios mais citados na literatura, como memória de trabalho, atenção/vigilância, aprendizagem verbal e memória, aprendizagem visual e memória, raciocínio e resolução de problemas, velocidade de processamento e cognição social (KEEFE; EESLEY,2006). A neuro-cognição dos pacientes pode ser testada através de baterias de testes cognitivos neuro-psicológicos.

3.4.1

Atenção e Vigilância

Uma das áreas em que os pacientes de esquizofrenia costumam apresentar prejuízos severos é na atenção. Ela pode ser classificada em três subtipos: seletiva (o foco está em um único estímulo ou processo relevante em um período de tempo, enquanto outros estímulos irrelevantes ou distratores são ignorados), sustentada (também chamada de vigilância, o foco de atenção é mantido por um período de tempo) e, dividida (requer que o indivíduo monitore vários fluxos de entradas para um estímulo ou processo) (ELVEVAG; GOLDBERG, 2000).

Uma das formas de verificar o funcionamento da atenção seletiva do paciente é através do Teste de Stroop. Nele são apresentadas palavras com o nome de algumas cores; essas palavras deverão estar escritas com fonte de cor diferente de seu nome. Pode ser solicitado ao participante do teste que leia a palavra ou nomeie a cor de sua fonte. Os pacientes de esquizofrenia costumam apresentar problemas na execução dessa tarefa, o que seria um indicador de dificuldades em inibição de tendências aprendidas (ELVEVAG; GOLDBERG, 2000).

Como medida de vigilância, um teste muito utilizado é o Teste de Performance Contínua (TPC). Em sua versão "AX"(AX-TPC) é solicitado que o paciente observe uma série de letras no computador (uma letra por segundo). Quando uma letra A for seguida por uma X o paciente deve pressionar um botão no mouse ou teclado do computador. Prejuízos severos no desempenho do teste foram observados em pacientes de esquizofrenia (KEEFE; EESLEY,2006).

30 Capítulo 3. A Esquizofrenia

3.4.2

Aprendizagem e memória

A memória de trabalho é necessária em diversos aspectos, como nas atividades do dia-a-dia, na retenção e manipulação de informações visuais ou auditivas por curtos períodos de tempo. Sendo assim, prejuízos nessa área poderiam causar problemas em até uma simples conversa casual. Alguns autores dividem a memória de trabalho em três componentes: o primeiro seria relativo ao sistema executivo (responsável pelo planejamento, resolução de problemas, etc.), o segundo à capacidade de retenção de informação verbal e o terceiro à capacidade de retenção de informação visual. Os pacientes de esquizofrenia costumam apresentar dificuldades nesses três domínios (ELVEVAG; GOLDBERG, 2000).

Um dos testes neurocognitivos que avalia a memória e aprendizagem verbal é o Teste de Aprendizagem Verbal da California. Nele é requerido do participante relembrar uma lista de palavras, geralmente de 12 a 16. Pacientes com esquizofrenia conseguem lembrar aproximadamente 5 de 16 palavras após a primeira tentativa, enquanto indivíduos saudáveis se lembram de 8, após várias execuções do teste, os controles geralmente se lembram de 13 palavras, enquanto que os pacientes relembram apenas 9 (KESHAVAN; GILBERT; DIWADKAR, 2006).

Esquizofrênicos também apresentam problemas com raciocínio e solução de proble-mas. O teste mais utilizado para medir esse domínio é o Teste Wisconsin de Classificação de Cartas, onde um monte de cartas com diferentes formas coloridas é dado aos participantes. Então, é pedido que ele combine suas cartas com quatro cartas "chave", que apresentam diferentes cores, formas e números. Inicialmente, em sua comparação, o participante deve classificar as cartas por cor. A regra mudará após o participante demonstrar tê-la aprendido, assim, em um segundo momento, o paciente deve classificar as cartas por forma, tudo isso acontece sem nenhum aviso. Os pacientes de esquizofrenia frequentemente cometem muitos erros ao repetir um padrão de classificação já aprendido e apresentam uma performance muito baixa no teste. O que indica a possibilidade de existência de grandes dificuldades para os pacientes de integração com a sociedade e com o mercado de trabalho, por serem atividades que demandam habilidades de adaptação à mudanças (KESHAVAN; GILBERT; DIWADKAR,2006).

Existem também muitas evidências da existência de prejuízos na memória semântica e episódica na esquizofrenia, que estariam relacionados com desorganizações no discurso e pensamento (ELVEVAG; GOLDBERG, 2000).

3.4.3

MATRICS

Uma conhecida bateria de testes cognitivos (independentes e validados) com o intuito de medir os déficits cognitivos em pacientes com esquizofrenia é a chamada

3.4. Alterações Cognitivas 31

MATRICS - Domínios Cognitivos

Velocidade de processamento Atenção/Vigilância Memória de trabalho Aprendizagem e memória verbais

Aprendizagem visual

Memória, raciocínio e resolução de problemas Cognição social

Tabela 3: Os sete domínios cognitivos da bateria de testes cognitivos MATRICS ( NUE-CHTERLEIN et al., 2004).

de nome Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS), desenvolvida pelo National Institute of Mental Health (NIMH), com a participação de um grande número de pessoas da academia, indústria e governo (MARDER,

2006).

A iniciativa surgiu por diversos motivos, dentre eles: insatisfação com a eficácia dos medicamentos para o tratamento da esquizofrenia; escassez no desenvolvimento de me-dicamentos inovadores com finalidade de tratar transtornos que afetam o sistema nervoso central em comparação com outras áreas da medicina; o fato de haver maior frequência de descobertas ao acaso de remédios para transtornos no sistema nervoso central ao invés de serem produtos de estratégias científicas bem desenvolvidas (MARDER, 2006). Além disso, uma bateria de testes cognitivos seria de grande valor para a padronização e desen-volvimento de drogas que tratam os sintomas cognitivos do transtorno (NUECHTERLEIN et al., 2008).

Baseado nos perfis dos deficits cognitivos da esquizofrenia, chegou-se a um consenso para a inclusão de sete domínios cognitivos que seriam os mais afetados no transtorno (ver tabela 3).

Apesar dos estudos sobre cognição social na esquizofrenia serem relativamente recentes, optou-se por incluí-la ao tomar como indicativo para sua consideração o cres-cente interesse acerca de seu prejuízo cognitivo no transtorno (NUECHTERLEIN et al.,

2004). O MCCB foi validado em estudos (NUECHTERLEIN et al.,2008; KERN et al.,

2008), está disponível em 15 linguagens e é aceito pela FDA (do inglês Food and Drug

Administration, órgão dos EUA responsável pelo controle dos alimentos, medicamentos,

cosméticos, etc.) como padrão ouro em experimentos clínicos com objetivo de avaliar intervenções para melhora dos aspectos cognitivos na esquizofrenia e outros transtornos psicóticos (NUECHTERLEIN et al., 2012).

32 Capítulo 3. A Esquizofrenia

3.5

Escalas de avaliação de sintomas da Esquizofrenia e a escala

PANSS

As escalas de avaliação de sintomas são frequentemente aplicadas, seja na prática clínica para avaliar e documentar os sintomas de forma mais segura ou em pesquisas, finalidade para a qual foram inicialmente desenvolvidas. Essas escalas diferem na amplitude dos sintomas avaliados, porém costumam usar o mesmo formato e seguir um padrão de aplicação, que seria a análise de todas as fontes de informações disponíveis sobre o paciente (entre elas observações diretas de seu comportamento, o que o paciente reportou, relatos de familiares e de enfermeiros) e a realização de uma entrevista semi-estruturada, com duração aproximada de 20 à 30 minutos. Feito isso, as severidades dos sintomas presentes na escala devem ser preenchidas com um número, que representará se o sintoma não está presente ou se ele é suave ou severo. Nas entrevistas é importante que o entrevistador utilize uma técnica suave de confronto, com o intuito do paciente revelar informações sobre os sintomas de uma forma mais acurada, além disso, o entrevistador deverá estar sempre atento ao fato do paciente negar alguns sintomas (VENTURA; MARDER, 2012).

Escalas bastante utilizadas para avaliar a esquizofrenia são a SANS (do inglês,

Schedule for the Assessment of Negative Symptoms), SAPS (do inglês, Schedule for the Assessment of Positive Symptoms), BPRS (do inglês, Brief Psychiatric Rating Scale) e

PANSS (do inglês, Positive and Negative Syndrome Scale) (MORTIMER,2007). A escala PANSS contém 30 ítens, sendo que 18 deles foram adaptados da escala BPRS e 12 da escala PRS (do inglês, Psychopathology Rating Schedule). A PANSS é composta de três escalas, uma escala positiva, uma escala negativa e uma escala geral de psicopatologia (veja tabela 4). Cada item das escalas é acompanhado de sete pontos para a classificação, sendo (KAY; FISZBEIN; OPLER, 1987): (1) Ausente; (2) Mínimo; (3) Suave; (4) Moderado; (5) Moderado-severo; (6) Severo; (7) Extremo. A escala foi validada para uso em diversos países e sua versão brasileira já encontrou dados que confirmaram sua validade (HIGUCHI et al.,2014).

3.6

Fases da Esquizofrenia

Segundo Tully e McGlashan (2006), é possível dividir a esquizofrenia em três fases. É importante ressaltar, que não necessariamente o paciente irá passar por todas as fases, podendo variar de indivíduo para indivíduo. Ao longo das fases o paciente tem seu funcionamento normal degradado (figura 1):

• Fase pré-mórbida: o paciente ainda não desenvolveu os sintomas do transtorno, ainda é considerado saudável, possui alguns prejuízos, que geralmente começam no seu nascimento, porém eles são estáveis e sutis (TULLY; MCGLASHAN, 2006);

3.6. Fases da Esquizofrenia 33 Escala Positiva Delírios Desorganização conceitual Comportamento alucinatório Excitação Grandiosidade Desconfiança e Perseguição Hostilidade Escala Negativa Embotamento Afetivo Retraimento emocional Contato Pobre

Retraimento social passivo/apático Dificuldade de pensamento abstrato

Falta de espontaneidade e fluência Pensamento estereotipado

Escala de Psicopatologia Geral

Preocupação somática Ansiedade Culpa Tensão Maneirismo/postura Depressão Retardo motor Falta de cooperação

Conteúdo incomum do pensamento Desorientação

Déficit de atenção Juízo e crítica Distúrbio de volição Mau controle de impulso

Preocupação Esquiva social ativa

Tabela 4: Ítens da PANSS (KAY; FISZBEIN; OPLER, 1987) .

34 Capítulo 3. A Esquizofrenia

• Fase prodromal: o funcionamento global do paciente entra em declínio, como pode ser observado na figura 1. Os sintomas começam a ocorrer e têm sua severidade aumentada com o passar do tempo, geralmente se inicia após a puberdade e dura entre 2 e 5 anos (TULLY; MCGLASHAN, 2006). A manifestação inicial do transtorno pode prejudicar o funcionamento normal do paciente, seja na escola, no trabalho ou em outras situações sociais, entre eles estão percepções equivocadas, fácil distração, habilidades de atenção empobrecidas, mudanças nos processos do pensamento e conteúdo (PERKINS; LIEBERMAN; LEWIS,2006). Nessa fase, o paciente reconhece as experiências psicóticas como sendo falsas (TULLY; MCGLASHAN, 2006); • Fase psicótica (ou ativa): seu marco inicial é a ocorrência do Primeiro Episódio

Psicótico, nesse estágio os pacientes estão convencidos que suas alucinações e delírios estão realmente ocorrendo. No começo da fase, o funcionamento global do paciente se encontra em declínio, porém devido ao tratamento há uma recuperação do paciente e seu funcionamento se estabiliza (TULLY; MCGLASHAN, 2006).

Figura 1: Representação esquemática da progressão da esquizofrenia. O funcionamento global do paciente entra em declínio na fase de pródromo e esse funcionamento melhora na fase ativa devido ao tratamento. Extraído de Tully e McGlashan

(2006).

A emergência do Primeiro Episódio Psicótico (PEP) nos pacientes ocorre na maior parte das vezes entre os 15 e 30 anos de idade, na média aos 29 anos em mulheres e 25 em homens (PERKINS; LIEBERMAN; LEWIS, 2006). Intervenções terapêuticas quando

3.7. Teorias Neuro-químicas 35

administradas aos pacientes de esquizofrenia podem melhorar os efeitos da doença, por isso a predição e a aplicação de estratégias de prevenção em pacientes com alto risco de desenvolvimento da doença seriam de grande valia (PIRAS et al., 2014) .

3.7

Teorias Neuro-químicas

A etiologia da esquizofrenia ainda não é plenamente conhecida, porém muitas evidências apontam que certos sistemas de neurotransmissão estão envolvidos nos processos patofisiológicos da doença, sendo que a dopamina (DA) e o glutamato (GLU) tem sido os neurotransmissores mais investigados, porém os sistemas gabaérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos e opiodérgicos também têm sua importância (KESHAVAN; GILBERT; DIWADKAR,2006).

3.7.1

Hipótese Dopaminérgica

A hipótese dopaminérgica foi elaborada após a descoberta dos medicamentos anti-psicóticos e tomou forma a partir de 1970. Seu foco inicial foi no excesso de transmissões nos receptores de dopamina e no bloqueio desses receptores pelos anti-psicóticos. Inicialmente não eram levados em conta as dimensões da esquizofrenia (ex.: sintomas negativos e positivos), os relacionamentos entre a genética e os déficits de neurodesenvolvimento. Além disso também não era claro quais áreas cerebrais estavam envolvidas nas anormalidades (HOWES; KAPUR, 2009).

Com a publicação do artigo de Davis et al. (1991), a visão de que havia excesso nas neurotransmissões dopaminérgicas em todo o cérebro foi questionada, já que os metabólitos de dopamina não estavam sempre elevados no líquor dos esquizofrênicos e; o medicamento clozapina apesar de possuir baixa afinidade e ocupação dos receptores D2, possuía eficácia superior em pacientes refratários a outros medicamentos anti-psicóticos (KANE, 1992). A partir desse momento, o papel das regiões cerebrais foi considerado, já que haviam evidências dos receptores de dopamina estarem localizados em diferentes áreas cerebrais (predominantemente D1 na região cortical e D2 na sub-cortical). Foi observada uma hipodopaminergia no córtex frontal (através de estudos com PET), fato que foi correlacionado com os baixos níveis de metabólitos no líquor (ABI-DARGHAM; MOORE,

2003). Em estudos com animais lesionados em neurônios do córtex pré-frontal foi vista uma elevação nos níveis de dopamina, em seus metabólitos e na densidade dos receptores D2 no estriado, enquanto que a aplicação de agonistas de dopamina em áreas pré-frontais reduziram os níveis de metabólitos de dopamina no estriado, o que levou à hipótese de que a esquizofrenia seria resultado de uma hipodopaminergia frontal que levaria a uma hiperdopaminergia estriatal (HOWES; KAPUR, 2009).

36 Capítulo 3. A Esquizofrenia

no lobo frontal e os sintomas negativos da esquizofrenia, Davis et al. (1991) desenvolveu a hipótese de os sintomas negativos do transtorno serem resultantes de uma hipodopaminergia e os sintomas positivos resultarem de hiperdopaminergia estriatal, devido a estudos que relacionavam o aumento de metabolitos de dopamina com o aumento dos sintomas positivos e sua resposta aos medicamentos anti-psicóticos. A hipótese desenvolvida até então possuía alguns problemas: a maioria das evidências era baseada em modelos animais ou em outras condições clínicas; não era claro como as anormalidades dopaminérgicas estavam relacionadas com o fenômeno clínico; não havia uma estrutura que descrevesse como os sintomas do transtorno estavam relacionados com a hiperdopaminergia e hipodopaminergia; estudos sobre as origens etiológicas, os aspectos do pródromo e de neurodesenvolvimento da esquizofrenia não haviam sido realizados (HOWES; KAPUR,2009).

Baseado em uma análise das descobertas sobre a dopamina e a esquizofrenia, Howes e Kapur (2009) propuseram uma nova versão da hipótese dopaminérgica, que também levaria em conta os fatores genéticos, os fatores de risco para o desenvolvimento dos transtorno e a fase de pródromo.

No que tange aos fatores genéticos, os estudos atuais ainda são bem iniciais e muito esforço ainda precisa ser dispendido. Porém pode-se afirmar que um grande número de associações genéticas foram identificadas, mas na maioria das vezes se tratam de prováveis suscetibilidades e nenhuma delas seria considerada responsável pela esquizofrenia em sua to-talidade. Também foi notado que quatro das dez maiores variantes de genes mais associadas com a esquizofrenia estão diretamente envolvidos com os caminhos dopaminérgicos.

Outra proposta é a mudança do foco da desregulação de dopamina, do nível dos receptores D2 para o nível de controle dopaminérgico pré-sináptico. Uma forma de medir indiretamente a função pré-sináptica estriatal é através do radiomarcador L-Dopa, que é convertido em dopamina no terminal pré-sináptico, pronto para a liberação, o que proporciona um índice da síntese e armazenamento de dopamina nos terminais pré-sinápticos. Sete de nove estudos que utilizavam essa técnica em esquizofrênicos mostraram uma capacidade de síntese pré-sináptica estriatal elevada e dois deles (ambos em pacientes crônicos) reportaram uma elevação pequena mas não significante ou uma pequena redução nos níveis de L-Dopa. Ademais todos os estudos que investigavam pacientes que estavam psicóticos de forma aguda encontraram elevada disponibilidade de dopamina pré-sináptica estriatal. Na medição indireta da liberação de dopamina em esquizofrênicos com estudos com radiotraçadores utilizando PET ou SPECT foi vista uma elevação de moderada a alta. Quanto aos outros receptores dopaminérgicos, estudos com radiotraçadores também encontraram uma elevação modesta na densidade dos receptores estriatais D2/3, porém não se chegou a nenhuma conclusão quanto aos receptores D1. Um aspecto importante a ser considerado é o de que a desregulação da dopamina parece estar mais ligada à psicose do que à esquizofrenia em si (HOWES; KAPUR, 2009).

3.7. Teorias Neuro-químicas 37

3.7.2

Hipótese Glutamatérgica

As hipóteses glutamatérgicas tiveram início com a descoberta da fenilciclidina (PCP) e da ketamina. Inicialmente utilizadas como anestésicos, ambas as substâncias bloqueavam os receptores N-metil-D-Aspartato (NMDA) e induziam sintomas negativos e disfunções cognitivas similares aos da esquizofrenia. Além disso, foi observado que todos os compostos que se ligavam ao sítio PCP do NMDA induziam psicose quando administrados em humanos. O mesmo acontecia para antagonistas nos sítios de ligação de glutamato e no sítio modulatório de glicina (COYLE,2012). Ao contrário do que ocorre com a dopamina, todos os eferentes corticais e a maioria dos aferentes corticais e conexões córtico-corticais são glutamatérgicas, assim os déficits, nos modelos glutamatérgicos aparecem distribuídos ao longo das regiões corticais e subcorticais, com o envolvimento de regiões cerebrais superiores e sensoriais (MOGHADDAM; JAVITT, 2012).

A causa mais aparente da disfunção no NMDA no nível pré-sináptico seria uma redução no nível glutamatérgico geral no cérebro, levando a um déficit global na neuro-transmissão glutamatérgica, o que não foi confirmado. Pelo contrário, foram encontradas evidências de hiperglutamatergia em pesquisas com animais, a injeção de antagonistas de receptores NMDA em doses que prejudicam as funções cognitivas e produzem estereotipia motora aumentaram o efluxo de glutamato no córtex pré-frontal. Os antagonistas dos receptores NMDA aparentemente aumentam a liberação de glutamato em algumas sinapses, assim há um aumento de forma anormal da neurotransmissão de glutamato em receptores não-NMDA, em específico receptores AMPA. Como o pensamento de que a deficiência de NMDA seria causada pela hipofunção do glutamato foi modificado por essas descobertas, assim, tornou-se mais aceita a teoria de que há uma desregulação na neurotransmissão de glutamato que potencialmente envolve hipofunção dos receptores de NMDA e excessiva atividade de receptores não-NMDA. Outra evidência encontrada, foi de que a redução na liberação de glutamato pelos receptores agonistas metabotrópicos de glutamato do grupo 2/3 (receptores localizados extra-sinapticamente, inclusos nos terminais pré-sinápticos) re-duzia os efeitos comportamentais e celulares dos antagonistas de NMDA, a ativação desses receptores por agonistas exógenos também reduzia a liberação de glutamato. Estudos com voluntários saudáveis mostraram que receptores agonistas mGlu2/3 também reduziam alguns dos prejuízos cognitivos causados pela ketamina (MOGHADDAM; JAVITT, 2012).

Os receptores de NMDA estão primeiramente localizados nos terminais dendríticos pós-sinápticos. Evidências apontam para uma disfunção dos receptores NMDA nesse nível, já que alterações complexas na composição de sub-unidades dos receptores NMDA foram observadas tanto no nível proteico quanto de mensagem na esquizofrenia e também altera-ções em proteínas pós-sinápticas específicas relacionadas com os receptores NMDA. Outras alterações também foram encontradas em mecanismos relacionados com os receptores de NMDA, como associações genéticas entre a esquizofrenia e polimorfismos em NR1 e

38 Capítulo 3. A Esquizofrenia

NR2B e distúrbios em diversos mecanismos modulatórios, como na síntese e degradação da glicina, D-serina e glutationa (MOGHADDAM; JAVITT, 2012). É importante mencionar que as hipóteses glutamatérgicas e dopaminérgicas não são necessariamente contraditórias, mas complementares (LARUELLE, 2014).

3.8

Neuroanatomia Estrutural

3.9

Alterações neuroanatômicas na esquizofrenia

Diversos estudos de neuroimageamento relatam alterações neuroanatômicas em diferentes regiões encefálicas de pacientes com esquizofrenia em comparação a indivíduos saudáveis, porém existem muitos achados inconsistentes e há bastante divergência entre diferentes publicações. As alterações encontradas nos estudos são sutis, não podendo ser percebidas apenas por observação das imagens.

Haijma et al.(2012) realizou uma meta-análise de estudos volumétricos de imagens por ressonância magnética (IRM) que investigavam alterações estruturais no cérebro de indivíduos com esquizofrenia no período compreendido entre setembro de 1998 e janeiro de 2012. Estando inclusos mais de 9000 pacientes, a meta-análise também realizava uma comparação entre os 8327 pacientes que utilizavam medicação anti-psicótica e os 771 pacientes que nunca ingeriram tais medicamentos. Trinta e oito regiões cerebrais cumpriram os critérios de inclusão da análise (entre eles que os volumes reportados deveriam realmente se tratar de volumes e não de estimações volumétricas obtidas por meio de médias de fatias do cérebro e, dados suficientes deveriam estar disponíveis para calcular o tamanho dos efeitos), sendo que trinta e três delas apresentaram alterações volumétricas significativas nos portadores de esquizofrenia em relação ao grupo de controle.

Nesse estudo, foi constatado nos pacientes uma diminuição dos volume totais: cerebrais, intra-craniais e de matéria cinzenta (a qual também apresentou redução nas áreas corticais); a matéria branca cerebral total teve uma pequena mas significativa redução. Quanto às estruturas específicas, em comparação com o grupo controle, tanto a matéria branca e cinzenta estavam minoradas nos lobos frontais e pré-frontais, outras áreas também reduzidas foram: giro do cíngulo (anterior e posterior), giro frontal (inferior, médio e superior), córtex orbito-frontal, hipocampo, amídala, giro parahipocampal, planum

temporale, giro de Heschl, ínsula, tálamo, núcleo accumbens, globo pálido, cerebelo e

matéria cinzenta das seguintes estruturas: lobo temporal, giro fusiforme, giro temporal superior, lobo parietal, lobo ocipital. O líquor, o ventrículo lateral e especialmente o terceiro ventrículo apresentavam um aumento em relação aos controles (HAIJMA et al., 2012). Conforme a progressão da doença, Haijma et al.(2012) observou uma grande diminuição progressiva no volume total de matéria cinzenta, sendo que as regiões que apresentaram

3.9. Alterações neuroanatômicas na esquizofrenia 39

maior associação com esse fato foram as frontais, reduções atenuadas de volume foram verificadas no giro temporal superior, no giro de Heschl e no lobo parietal.

Outro estudo interessante sobre o tema é o de Shepherd et al.(2012), que conduziu uma meta-revisão compreendendo revisões sistemáticas, com ou sem meta-análises, publi-cadas a partir do ano 2000, sendo que 32 publicações cumpriram os critérios de inclusão estabelecidos, a qualidade metodológica e a consistência e precisão dos dados foi também verificada, estudos utilizando regiões de interesse cerebrais (ROI, regions-of-interest) e

Voxel Based morphometry (VBM), com o benefício de facilitar a avaliação da consistência

e força das evidências entre revisões. A meta-revisão encontrou uma redução pequena no volume cerebral total tanto de pacientes crônicos como em pacientes com Primeiro Episódio Psicótico (PEP) em comparação com os controles. Evidências de alta qualidade reportaram reduções de matéria cinzenta nos giros do lobo frontal e córtex do cíngulo, também na insula, tálamo, giro pós-central, regiões temporais mediais e na matéria branca presente no corpo caloso, aumento de volume dos ventrículos (figura 2). Shepherd et al.

(2012) afirma que a força dessas observações foram obscurecidas pelo volume grande de evidência de baixa qualidade e que é possível existir um viés potencial nos dados, devido à heterogeneidade clínica das amostras.

Somando a esses resultados, foi observada outra estrutura que poderia ser um possível preditor da presença da esquizofrenia: o cavum septum pellucidum (CSP), cavidade existente entre as duas lâminas que formam as paredes mediais dos ventrículos laterais. Esta estrutura é encontrada em todos os fetos e, entre os 3-6 meses de idade, as duas lâminas se fundem formando o septum pellucidum. No entanto, poucos estudos foram conduzidos investigando sua prevalência em pacientes com esquizofrenia. A presença de um CSP de tamanho pequeno aparenta estar relacionada às variabilidades anatômicas normais, já que a prevalência encontrada para o CSP em pacientes com Transtornos do Aspecto da Esquizofrenia (TAE) não é significativamente maior do que a dos controles. Porém a prevalência de um CSP largo é aparentemente maior em pacientes com TAE do que nos voluntários saudáveis (TRZESNIAK et al., 2011).

Uma correlação positiva entre a severidade dos sintomas negativos (representada pela pontuação total obtida através do SANS) e a presença de um CSP anormalmente largo em pacientes com esquizofrenia foi observada. Porém, apenas um pequeno número de pacientes com CSP anormalmente largo estavam presentes na análise, futuros estudos ainda serão necessários para a confirmação desse resultado (FLASHMAN et al., 2007).

Alterações cerebrais volumétricas entre indivíduos com alto risco de desenvolverem a doença (parentes de primeiro ou segundo grau de pacientes com esquizofrenia, que cumprem os critérios do Personal Assessment and Crisis Evaluation (PACE)), indivíduos experimentando o PEP e indivíduos com esquizofrenia crônica também foram observadas em meta-análise conduzida por Chan et al. (2011), que considerou análises morfométricas

40 Capítulo 3. A Esquizofrenia

Figura 2: Distribuição dos focos de redução em densidade da matéria cinzenta, utilizando a técnica VBM (do inglês, Voxel-based morphometry), em pacientes com esqui-zofrenia crônica em comparação com os controles. Figura extraída de Shepherd et al. (2012).

voxel-a-voxel levando em conta esses três grupos de pessoas. Um total de 41 estudos

foram analisados, sendo 601 indivíduos de alto risco, 466 PEPs e 808 pacientes crônicos. Foi verificado que os pacientes do grupo de risco em comparação com o grupo controle apresentaram redução volumétrica de matéria cinzenta nos giro bilateral do cíngulo anterior, amídala esquerda, ínsula direita, giro sub-caloso esquerdo e giro frontal inferior esquerdo. Já o grupo PEP mostrou significativamente menos matéria cinzenta no cíngulo anterior e ínsula direita em comparação com pacientes saudáveis. Os pacientes PEP também apresentaram déficits nas seguintes áreas: lobo pré-frontal lateral esquerdo, giro pós-central bilateral, lobo temporal esquerdo, ínsula esquerda, cerebelo direito e núcleo caudado direito. Observou-se que no grupo de alto risco a amídala esquerda, giro sub-caloso e giro frontal inferior se encontravam menores do que no grupo PEP.

3.9. Alterações neuroanatômicas na esquizofrenia 41

lobo temporal, lobo frontal esquerdo, ínsula esquerda, tálamo e giro do cíngulo posterior esquerdo. Em comparação com os pacientes PEP e com o grupo controle, os pacientes crônicos apresentaram menos volume de matéria cinzenta no giro do cíngulo anterior e ínsula direita. Os pacientes com esquizofrenia crônica possuíam volume do giro pós-central direito maior do que pacientes PEP (figura 3).

É importante ressaltar que estudos apresentados nesta seção utilizam a técnica VBM. Já o presente estudo utiliza para a extração dos volumes cerebrais o software

FreeSurfer, que se baseia em mapas topológicos em duas dimensões (JR. et al., 2010).

Figura 3: Distribuição dos focos de redução em densidade da matéria cinzenta nos grupos: de alto risco (vermelho), primeiro episódio psicótico (azul) e crônico (verde) em comparação com os controles. Figura extraída de Chan et al. (2011).

3.9.1

Correlações entre volume cerebral e medicação anti-psicótica

Na meta-análise de Haijma et al. (2012), os grupos que tomavam medicamentos anti-psicóticos apresentaram volume intra-cranial, total do cérebro e total de matéria cinzenta menor do que os grupos de pacientes que nunca tomaram tais medicamentos, já os volumes do tálamo e do núcleo caudado são mais reduzidos em pacientes não-medicados do que nos medicados. O uso de uma dose mais alta de medicamento anti-psicótico no momento do escaneamento foi relacionado a uma quantidade de matéria cinzenta total menor.

Shepherd et al.(2012) atenta para o fato das evidências dos efeitos de medicamentos em alterações cerebrais serem extremamente limitadas e por isso devam ser interpretadas

42 Capítulo 3. A Esquizofrenia

com cautela. As revisões consideradas em seu estudo eram de baixa qualidade e reportaram dados altamente inconsistentes, em geral não levavam em conta a influência da severidade dos sintomas, também poderia haver uma influência da progressão do transtorno no resultado obtido. Nelas, foram observadas reduções nos lobos frontais e temporais em pacientes que recebiam anti-psicóticos típicos, enquanto o tratamento com anti-psicóticos atípicos foi associado com volume reduzido do tálamo. Nas comparações entre pacientes medicados e não-medicados foi visto um aumento de volume nos gânglios basais, que foi atribuído a efeitos de medicamentos nos sistemas dopaminérgicos. As revisões inclusas geralmente não contabilizaram a influência da severidade dos sintomas nas anormalidades cerebrais (SHEPHERD et al.,2012)

Parte III

45

4 Materiais e métodos

4.1

Sujeitos

Cento e quarenta e três pacientes com esquizofrenia crônica (EQZ), trinta e dois pacientes passando pelo primeiro episódio psicótico (PEP) e oitenta e dois controles saudáveis (CS) participaram do estudo (dados demográficos e distribuição de idades na Tabela 5 e Figura 4). Os pacientes esquizofrênicos foram recrutados do Programa de Esquizofrenia (PROESQ) da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Os diagnósticos de esquizofrenia obedeceram aos critérios do DSM-IV, com base na Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV (SCID-I) (FIRST et al., 2002). O grupo saudável foi recrutado por uma agência governamental de emprego e foram avaliados por uma versão modificada do SCID. Eles não apresentavam qualquer transtorno ou histórico familiar de doenças psiquiátricas. Os pacientes PEP foram recrutados a partir da unidade de emergência psiquiátrica da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.

As avaliações foram realizadas por psiquiatras treinados. Os critérios de exclusão para todos os participantes foram: histórico de distúrbios neurológicos, abuso de substâncias ou lesão cerebral traumática. Todos os participantes assinaram um termo de consentimento aprovado pelos comitês de ética locais (Santa Casa de Misericórdia de São Paulo e UNIFESP). Os dados utilizados no presente estudo foram colhidos anteriormente por outros pesquisadores.

Homens Mulheres Idades Média de Idade e DP

Pacientes com Esquizofrenia 95 48 17-68 37.12 ± 10.99

Controles Saudáveis 51 31 18-79 35.66 ± 11.05

Pacientes PEP 15 17 15-42 27.09 ± 7.98

Idade - em anos. DP: desvio padrão

Tabela 5: Características demográficas da amostra.

4.2

Dados obtidos através do MRI

Todos os sujeitos foram submetidos a um exame de ressonância magnética cerebral no Departamento de Diagnóstico por Imagem (UNIFESP) em um equipamento Magnetom Sonata AG de 1.5 T da Siemens (Magnetom Sonata A.G.; Siemens Medical Solutions, Erlangen, Alemanha), com uma bobina de corpo de 8 canais. Uma série de imagens sagitais exploratórias (9 a 11 fatias de 5 milímetros com espaçamento de 1 mm) foram realizadas a fim de avaliar a qualidade da imagem e posicionamento das cabeças dos sujeitos. As

46 Capítulo 4. Materiais e métodos F R E Q U Ê N C I A S IDADES (EM ANOS)

Figura 4: Distribuição de idades dos sujeitos do grupo controle, pacientes com esquizofrenia e pacientes PEP.

imagens T1 foram obtidas sequencialmente utilizando uma sequência de pulsos (SPGR) com os seguintes parâmetros: TR = 2000 ms, TE = 53.42 ms, tamanho de matriz = 256 x 256, FOV = 245 mm, ângulo de insonação = 15o_{, NEX = 1, fatia de espessura 1.0-mm} sem intervalos, rendendo até 192 fatias.

4.3

Processamento das imagens

As imagens T1 de ressonância magnética estrutural foram processadas através do pacote computacional FreeSurfer, em sua versão 5.0 e o atlas utilizado no programa foi o Desikan-Killiany. 1 O FreeSurfer é um conjunto de ferramentas voltadas para a análise e visualização estrutural e funcional de neuroimagens. Nesse estudo, o software foi utilizado para computar os volumes de diferentes regiões estruturais encefálicas dos pacientes e controles (FISCHL et al.,2002), processo que inclui remoção de tecido craniano (“skull-stripping”); normalização de intensidade; segmentação de massa cinzenta/branca (DALE; FISCHL; SERENO, 1999); minimização de distorções métricas; desdobramento, inflagem, aplanamento e transformação para uma superfície esférica (DALE; FISCHL; SERENO,1999). Uma grande vantagem do FreeSurfer é a utilização de mapas topológicos em duas dimensões baseados em características neuro-anatômicas, ao contrário de outras abordagens que estão focadas em minimizar diferenças de intensidade de voxels (JR. et al., 2010).

A versão utilizada da ferramenta FreeSurfer realiza os parcelamentos encefálicos e sua rotulagem automática (ver figura 5) de acordo com o Atlas Desikan–Killiany–Tourville, o qual é baseado nas informações dos giros e sulcos (KLEIN; TOURVILLE, 2012). As regiões utilizadas estão listadas no AnexoA).

Após o processamento das imagens, os dados volumétricos obtidos foram manipu-lados através de técnicas de aprendizado de máquina.

4.4. Pré-processamento e preparação dos dados neuromorfométricos 47

Figura 5: Exemplo de parcelamentos e rotulagens encefálicas do hemisfério esquerdo do córtex do modelo cerebral médio do FreeSurfer "fsaverage", utilizando o protocolo

Desikan–Killiany–Tourville. As figuras do topo representam as vistas laterais e

mediais da superfície cortical inflada. As quatro últimas representações cerebrais correspondem, respectivamente, as vistas laterais, mediais, dorsais e ventrais corticais do hemisfério esquerdo. A região de cor negra no centro das vistas mediais corresponde às regiões não-corticais. Figura extraída de Klein e Tourville

(2012).

4.4

Pré-processamento e preparação dos dados

neuromorfométri-cos

Para o processamento foram utilizados os volumes de todos os parcelamentos de estruturas encefálicas, extraídos através do software FreeSurfer das imagens de ressonância magnética estrutural dos sujeitos do experimento (os parcelamentos utilizados podem ser visualizados no anexo A). Resultando em um total de 191 estruturas analisadas.

Para cada estrutura encefálica analisada, foi utilizado o valor normalizado, para isso foi realizada uma regressão linear múltipla considerando gênero e idade e, apenas os resíduos resultantes da regressão foram utilizados. Os resíduos resultantes de cada parcelamento encefálico foram, então, normalizados para z-scores.

A fim de realizar a análise, os valores normalizados foram organizados em dois conjuntos de dados diferentes: um completo (com os resíduos normalizados de todos os parcelamentos encefálicos) e um reduzido.

No conjunto reduzido, foram removidos os valores neuromorfométricos das regiões encefálicas afetadas por medicação anti-psicótica, segundo Fusar-Poli et al. (2013) e

48 Capítulo 4. Materiais e métodos

medicamentos. As regiões excluídas podem ser encontradas no anexo B.

Ambos os estudos de Fusar-Poli et al. (2013) e Torres et al. (2013) são meta-análises. Fusar-Poli et al. (2013) avaliou trinta estudos longitudinais de ressonância magnética em pacientes esquizofrênicos com administração de anti-psicóticos. Torres et al.

(2013) analisou dez estudos, sendo cinco longitudinais e cinco transversais, em um total de 298 pacientes medicados com anti-psicóticos e 250 controles.

Todas as análises descritas no estudo foram executadas com os dois conjuntos.

4.5

Aprendizado de Máquina

Segundo Monard e Baranauskas (2003), “Aprendizado de Máquina é uma área de Inteligência Artificial cujo objetivo é o desenvolvimento de técnicas computacionais sobre o aprendizado bem como a construção de sistemas capazes de adquirir conhecimento de forma automática. Um sistema de aprendizado é um programa de computador que toma decisões baseado em experiências acumuladas através da solução bem sucedida de problemas anteriores”. Uma definição mais concreta é dada por Wernick et al. (2010), na qual, segundo os autores, o aprendizado de máquina é um conceito unificado que se preocupa com: “1) o desenvolvimento de algoritmos que quantificam relacionamentos entre dados existentes e 2) o uso desses padrões identificados para fazer predições baseadas em novos dados”.

As técnicas de Aprendizado de Máquina utilizam a indução, ou seja, através de métodos estatísticos são obtidas conclusões genéricas de um conjunto de exemplos. O aprendizado de máquina pode ser dividido em dois tipos principais: supervisionado e não-supervisionado. No presente estudo estamos interessados no primeiro tipo, no qual conjuntos de exemplos com suas respectivas saídas desejadas devem ser fornecidos. Os exemplos tem o formato (xi, yi), sendo xi o i-ésimo exemplo, representado por um vetor

n-dimensional de atributos, e yi o seu rótulo, que é um escalar.

No aprendizado supervisionado são produzidos classificadores, que se adaptam a ruídos. Esses classificadores podem ser vistos como uma função que recebendo como entrada um vetor de características prediz a classe a qual ele pertence. Em geral o conjunto de exemplos é dividido em dois: um de treinamento e outro de teste, sendo o primeiro empregado para o aprendizado de conceito que será utilizado para definir a função do classificador, e o segundo para medir a efetividade do classificador na predição da classe de novos dados. Um bom classificador prediz o rótulo de dados não vistos antes e apresenta medidas de desempenho altas (PEREIRA; MITCHELL; BOTVINICK, 2009).

Caso o classificador se ajuste demais aos dados ocorre superajustamento (overfitting), assim a taxa de acerto com a apresentação de novos dados é baixa. Outro problema comum

4.6. Análise Linear Discriminante de Máxima Entropia 49

é o sub-ajustamento (underfitting), que consiste numa baixa taxa de acerto apresentada para o mesmo subconjunto de treinamento. Para evitar essas situações é importante que os exemplos de treinamento sejam representativos das classes (LORENA; CARVALHO,

2007).

Neste estudo será utilizada uma abordagem de resolução de problemas de aprendi-zagem, que requer a minimização de uma função de perda para dados empíricos (VAPNIK,

1998).

4.6

Análise Linear Discriminante de Máxima Entropia

A Análise Linear Discriminante de Máxima Entropia (MLDA, do inglês, Maximum

Uncertainty Linear Discriminant Analysis) é uma alteração executada no algoritmo

de-nominado Análise Linear Discriminante (LDA, do inglês, Linear Discriminant Analysis). O LDA foi descrito por Fisher(1936) e possui como principal objetivo a separação de amostras de dois grupos distintos através da maximização das variâncias inter-classes e da minimização da variabilidade intra-classe (THOMAZ et al., 2004). Denotaremos x como sendo uma matriz cujas linhas correspondem aos indivíduos da amostra e as colunas às suas características. As médias da primeira e segunda população serão representadas respectivamente por ¯x1 e ¯x2. O classificador proposto por Fisher (1936) assume que as

matrizes de covariância das populações são iguais e utiliza combinações lineares para transformar observações multivariadas de x em univariadas y. Assim, a separação de dois conjuntos das observações univariadas y é realizada em termos da diferença entre a média de y da primeira população (¯y1) e a da segunda (¯y2):

separação = |¯y1− ¯y2| sy

, (4.1)

onde s2_y é a variância combinada estimada a partir da amostra disponível (JOHNSON; WICHERN, 2007).

Dessa forma, o problema se resume a encontrar o vetor a que maximize a função:

(¯y1− ¯y2)2 s2 y = (a T_(¯x 1− ¯x2))2 aT_Sa , (4.2)

cuja solução é dada por a = (¯x1− ¯x2)TS−1, onde S−1 é a inversa da matriz de covariância

das populações. Pode-se estimar S a partir da amostra:

S = " n1− 1 (n1− 1) + (n2− 1) # S1+ " n2− 1 (n1− 1) + (n2− 1) # S2, (4.3)