Dermatófito: resistência a antifúngicos / Dermatophyt: resistance to antifungals

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Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n. 10, p. 74675-74686, oct. 2020. ISSN 2525-8761

Dermatófito: resistência a antifúngicos

Dermatophyt: resistance to antifungals

DOI:10.34117/bjdv6n10-044

Recebimento dos originais:08/09/2020 Aceitação para publicação:05/10/2020

José Leonardo Gomes Coelho

Trabalho de Conclusão de Curso como requisito para obtenção do título de Bacharel em Farmácia Generalista pelo Centro Universitário de Juazeiro do Norte – UNIJUAZEIRO.

E-mail: leonardo-coelho-10@hotmail.com

Emanuela Machado Silva Saraiva

Mestre em Ciências da Saúde pelo Centro Universitário Saúde ABC – CUSABC e Docente do Centro Universitário de Juazeiro do Norte – UNIJUAZEIRO

E-mail: emanuelams@hotmail.com

Rafael de Carvalho Mendes

Mestre em Microbiologia Médica na Universidade Federal do Ceará, docente do Centro Universitário de Juazeiro do Norte – UNIJUAZEIRO e Coordenador e docente da Faculdade de

Medicina Estácio de Juazeiro do Norte (Estacio/FMJ) E-mail: rafa_mendes@msn.com

Willma José de Santana

Pós Doutoranda em Ciências da Saúde - FMABC, Doutora em Ciências Biológicas pela UFPE e Docente do Centro Universitário de Juazeiro do Norte – UNIJUAZEIRO e Faculdade de

Tecnologia – FATEC – CARIRI.

Endereço institucional: UNIJUAZEIRO: Rua São Francisco, 1224 São Miguel, Juazeiro do Norte – CE

E-mail: wjsantana@hotmail.com

RESUMO

Introdução: As doenças causadas por dermatófitos são denominadas dermatofitoses, tem ocorrência mundial, havendo prevalência em países de clima subtropical e tropical. São ocasionados por fungos filamentosos dermatofíticos de três gêneros anamórficos: Microsporum, Trichophyton e

Epidermophyton. As dermatofitoses são tratadas com antifúngicos, que são medicamentos fungicida

ou fungistático farmacêutico que trata e previne doenças causadas por fungos. Objetivo: Estudar a resistência dos dermatófitos aos antifúgicos. Metodologia: Trata-se de uma revisão integrativa da literatura de abordagem qualitativa, foi realizada uma revisão da literatura nas bases de dados na Scientific Electronic Library Online (SCIELO), Literatura Latino-Americana e do Caribe (LILACS), Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), utilizando descritores: “Dermatofitoses”, “Micoses”, “Resistência Fúngica a Fármacos, utilizando o operador Booleano AND. A seleção respeitou critérios de inclusão/exclusão artigos disponíveis de forma completa e gratuita, entre os anos 1989 e 2020, em qualquer idioma e com qualquer desenho metodológico. Resultados: O tratamento é realizado com uso de antifúngicos tópicos e/ou sistêmicos, contudo, os dermatófitos vêm desenvolvendo resistência aos antifúngicos devido a alterações na interação da droga com o sítio alvo ou com outras enzimas envolvidas na mesma via

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enzimática, através de mutações pontuais, causadas pelo o uso irracional desses medicamentos. Conclusão: Portanto, é necessária uma política em saúde mais eficaz com a elaboração de medidas de prevenção e controle desses microrganismos.

Palavras-chave: Dermatofitoses, Fungos, Antifúngicos, Resistência Fúngica a Fármacos, Micoses. ABSTRACT

Introducción: Las enfermedades causadas por dermatofitos se denominan dermatofitosis, tiene una ocurrencia mundial, con prevalencia en países de clima tropical y subtropical. Son causadas por hongos dermatofitos filamentosos de tres géneros anamórficos: Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton. Las dermatofitosis se tratan con antifúngicos, que son fármacos fungicidas o farmacéuticos fungistáticos que tratan y previenen enfermedades causadas por hongos. Objetivo: Estudiar la resistencia de los dermatofitos a los agentes antifúngicos. Diseño metodológico: Se trata de una revisión integradora de la literatura con un enfoque cualitativo. Metodología: Se realizó una revisión de la literatura en las bases de datos de Scientific Electronic Library Online (SCIELO), Latin American and Caribbean Literature (LILACS), Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), utilizando los descriptores: “Dermatofitosis”, “Micosis”, “Resistencia fúngica a fármacos, utilizando el operador booleano AND. La selección respetó los artículos con criterios de inclusión / exclusión disponibles de forma completa y gratuita, entre los años 2014 y 2018, en cualquier idioma y con cualquier diseño metodológico. Resultados: se encontraron 43, de los cuales 10 cumplieron los criterios previamente establecidos y fueron incluidos en la revisión. El tratamiento se realiza con antifúngicos tópicos y / o sistémicos, sin embargo, las especies de dermatofitos han desarrollado resistencia a la terapia convencional debido a cambios en la interacción del fármaco con el sitio diana o con otras enzimas involucradas en la misma vía enzimática, a través de mutaciones puntuales. , sobreexpresión de transportadores ABC y proteínas relacionadas con el estrés. Conclusión: Por tanto, se necesita una política sanitaria más eficaz con el desarrollo de medidas de prevención y control de estos microorganismos.

Keywords: Dermatophytoses, Fungi, Antifungals, Fungal Resistance to Drugs, Mycoses.

1 INTRODUÇÃO

Os fungos apresentam grande variedades, podem viver como saprófagos, quando obtêm seus alimentos a partir da decomposição de organismos vivos; como parasitas, se alimentando de substâncias retiradas dos seres vivos nos quais se instalam, prejudicando-os ou podendo estabelecer associação mutualísticas, onde ambos se beneficiam; além de ter alguns grupos considerados fungos predadores, onde se alimentam através da captura de pequenos animais. E, excretam enzimas digestivas, atuando imediatamente no meio orgânico no qual eles se instalam, degradando assim, as moléculas simples, que são absorvidas pelo fungo (LIMA, 2018; MENDOZA et al, 2018; TOREES et al,2018).

As micoses no Brasil, tanto nos serviços de saúde são causadas por infecções fúngicas, causando um amplo espectro de doenças em humanos, como também em animais domésticos. Essas podem variar desde infecções superficiais por exemplo, envolvendo a camada externa da pele, até

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infecções sistêmicas, disseminadas de alto risco envolvendo o cérebro, coração, pulmões e outros órgãos, trazendo sérias consequências para o organismo (SILVA, 2018).

Dados epidemiológicos sobre infecções fúngicas são raras de mensurar, pois não é feito o devido registro. Segundo Morais et al (2018) através de sua pesquisa constatou-se que 10% de causas de infecção hospitalar de um hospital goiano público municipal são causadas por fungos, ressaltando assim a importância de estudá-los.

As Dermatofitoses são infecções cutâneas superficiais causadas por fungos, que são denominadas de dermatófitos, sendo as mais prevalentes dos gêneros Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton, sendo assim classificados de acordo com seu habitat primário, em antropofílico, zoofílicos e geofílicos. Eles afetam tecidos queratinizados como pele, cabelos e unhas e o principal fator de risco para o desenvolvimento da doença é o contato direto com animais ou humanos doentes ou portadores, como também pode haver a transmissão pelo contato com objetos e ambientes contaminados, como escova de cabelo, vestiários, roupas, carpetes e/ou superfícies contaminadas (DIAS et al, 2018).

O tratamento de Dermatofitoses se dá pela utilização de antifúngicos e antibióticos; contudo, eles têm adquirido resistência, causando micoses graves, como também a utilização de antibióticos tem causado certas alterações no equilíbrio bacteriano do organismo, podendo resultar na resistência bacteriana, uma temática muito problemática para a saúde pública, já que isso pode resultar em um alto grau de risco para o paciente (PIPPI, 2018).

Diante do contexto, surge o seguinte questionamento: qual a importância do estudo de dermatófitos nas micoses superficiais resistentes a antifúngicos?. Estimam-se que 40% da população mundial são afetados por micoses superficiais e a incidência tem aumentado nos últimos anos, principalmente nos países tropicais e subtropicais, como é o caso do Brasil, e as crianças e adolescentes são mais susceptíveis a esse tipo de infecção, fatores esses que são explicados, devido ao uso de roupas apertadas e/ou emprestadas, prática de esportes que agravam no aumento do calor e da umidade, associado ao clima tropical e subtropical, brincadeiras e jogos na areia, contato com animais domésticos e pobres hábitos de higiene; e com o aumento da incidência desse patógeno, houve o aumento do uso irracional desse medicamentos que podem contribuir para a resistência desses microrganismos a antifúngicos. (MORAIS et al, 2018).

Como as micoses superficiais causam comprometimento à população por devido as interferências na execução das tarefas diárias e nas práticas desportivas, e, por não fazerem parte das doenças de notificação obrigatória em nosso país, não há como mensurar a extensão do problema, mostrando a necessidade de realização de estudos de levantamento de dados acerca do

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acometimento de micoses e de seus agentes etiológicos, em função dos fatores socioeconômicos, geográficos e climáticos como medida de prevenção epidemiológica, além de mais estudos que procuram investigar resistência desses microrganismos aos medicamentos de tratamento convencionais.

Portanto, o estudo das micoses superficiais, no contexto da resistência de dermatófitos aos antifúngicos, torna-se relevante na prática médica e farmacêutica. Todavia, o objetivo deste estudo foi verificar a resistência dos dermatófitos aosantifúgicos.

2 METODOLOGIA

Trata-se de uma revisão integrativa da literatura (MENDES; SILVEIRA; GALVÃO, 2008) de abordagem qualitativa, realizada em junho, julho e agosto do ano de 2020, seguindo seu desenho em seis etapas: Formação da questão de pesquisa; busca na literatura; categorização dos estudos; avaliação dos incluídos; interpretação dos resultados; e, síntese do conhecimento.

Para a busca dos artigos, foram utilizadas as seguintes bases de dados: Scientific Eletronic Library Online (SCIELO); Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE)

e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), utilizando os descritores em DeCS – Descritores em Ciências da Saúde – foram utilizados Dermatofitoses, Micoses e Resistência Fúngica a Fármacos. com o uso do operador Booleano AND e foi utilizado o instrumento Preferred Reporting Iterns for Systematic Review and Meta-Analyses (PRISMA) (MOHER et al, 2009), para demonstrar de maneira mais explicita a busca e seleção dos estudos, conforme a figura 01.

Os critérios de inclusão foram estabelecidos no início da pesquisa, quando foi definido o tema a estudar: optou-se por incluir estudos, no período de 1989 a 2020, por apresentarem resultados mais atualizados acerca da temática. Na elegibilidade foram incluídos artigos originais, publicados nos idiomas português, inglês e espanhol; e, excluídos estudos que se encontrassem repetidos entre as bases de dados pesquisadas, estudos inconclusivos ou que identificassem descontextualização em relação a Dermatófito: Resistência a antifúngicos.

Os dados foram coletados e organizados através de instrumentos construídos para este fim seguindo as recomendações metodológicas deste tipo de pesquisa, contemplando os seguintes itens: identificação do artigo original, características metodológicas do estudo, avaliação do rigor metodológico e avaliação dos resultados encontrados.

Os resultados são apresentados de forma descritiva, mostrados através de quadros e figuras, objetivando-se captar as evidências dos dermatófitos resistentes a antifúngicos.

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Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n. 10, p. 74675-74686, oct. 2020. ISSN 2525-8761 Figura 1: Fluxograma da seleção dos estudos. Juazeiro do Norte, CE, Brasil, 2020

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3 RESULTADOS E DISCUSSÃO

A partir dos artigos selecionados, foi elaborado uma tabela contendo nome dos autores (referência), ano das publicações, título, em qual revistas foram publicados os artigos e um resumo simples dos principais resultados dos artigos.

TÍTULO AUTOR, ANO REVISTA OBJETIVO RESULTADOS

Clinical Trichophyton rubrum strain exhibiting primary resistance to terbinafine. Mukherjee et al (2003) Antimicrob Agents Chemother Analisar através de ensaios clínicos a eficácia da Terbinafine no tratamento de dermatofitoses ocasionada pela Trichopyton rubrum. O Trichophyton rubrum mostrou resistente a Droga Terbinafina. O provável mecanismo de resistência é pela modificação da enzima alvo através de mutação aumentando o efluxo da droga, ou pela adaptação do estresse e superexpressão de salicilato monoxigenase. Stress, drugs, and evolution: the role of cellular signaling in fungal drug resistance Cowen; Steinbach (2008)

Eukaryot Cell Analisar evolução de 10 espécies de fungos através do estresse ocasionado pelas drogas antifúngicas. O Trichophyton rubrum mostrou resistente ao fluconazol devido a adaptação do estresse e ao aumento do efluxo da droga. Comparative genome analysis of Trichophyton rubrum and related dermatophytes reveals candidate genes involved in infection. Martinez et al (2012) mBio Comparar de forma isolada a patogenicidade e o comportamento frente a diversas substâncias, o Trichophyton rubrum de outras espécies fúngicas. O Trichophyton rubrum mostrou resistente ao Imazalil devido a adaptação da enzima alvo, aumento assim o efluxo da droga. Antifungal resistence mechanisms in dermatophytes Martinez-Rossi; Peres; Rossi (2008)

Mycopathologia Analisar possíveis resistências fúngicas a antifúngicos através de ensaios clínicos. Os dermatófitos dos gêneros Trichophyton e Microsporum mostraram resistentes ao Itraconazol devido adaptação da enzima alvo provocando o aumento do efluxo da droga. Extracellular enzyme activities Muhsin; Aubaid; Al-Duboon (1998) Mycoses Analisar as atividades O Trichophyton rubrum mostrou

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Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n. 10, p. 74675-74686, oct. 2020. ISSN 2525-8761 of dermatophytes

and yeast isolates on solid media. enzimáticas e o comportamento dos dermatófitos e leveduras frente à substâncias químicas e biológicas. resistente ao Cetoconazol devido a superexpressão da enzima lanosterol 14-α demetilase que devia ser inibida pelo medicamento. Bioinformatic survey of ABC transporters in dermatophytes Gadzalski; Ciesielska; Staczek (2015) Gene Analisar os transportadores ABC, presentes nas superfícies das proteínas

presentes nos fungos, e verificar sua ação frente a antifúngicos. O Trichophyton rubrum mostraram resistente ao Tioconazol, Anfoterecina B e Griseofulvina devido adaptação dos transportadores ABC ao estresse, assim aumentando as bombas de efluxo da droga. Overexpression of genes coding for proline oxidase, riboflavina kinase, cytocrome e oxidase and na MFS transporter induced by acriflavin in Trichophyton rubrum. Segato et al (2009) Medical Mycology Compreender a ação da acriflavina durante exposição ao Trichophyton rubrum. A Acriflavina mostrou não ter eficácia para os dermatófitos do gênero Trichophyton, devido ao aumento do efluxo da droga causada pela adaptação ocasionada pelo estresse da droga. Isolation of a keratinolytic proteinase from Thichophyton with enzymatic activity at acidic pH Tsuboi et al (1989)

Infect Immun Estudar de Forma isolada as proteinases queratinolítica frente ao estresse do meio e a substâncias químicas O Trichophyton mentagrophytes mostrou resistente ao ácido undecanoico devido há adaptação ao estresse ocasionada pelo medicamento. Analysis of Trichophyton rubrum gene expression. In response to cytotoxic drugs. Paião et al (2007) FEMS Microbiology Letters Analisar o comportamento do Trichophyton rubrum frente a exposição de antifúngicos. A Acriflavina, fluconazol, griseofulvina, terbinafina ou ácido undecanóico foram os antifúngicos que mostraram não ter eficácia para o tratamento de micoses

superficiais causadas por

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Braz. J. of Develop.,Curitiba, v. 6, n. 10, p. 74675-74686, oct. 2020. ISSN 2525-8761 dermatófitos do gênero O Trichophyton, pois o mesmo mostrou ter sofrido adaptação em suas enzimas, aumentando assim o efluxo da droga. Global gene expression. Of Trichophyton rubrum in responde to PH11B, a novel fatty acid synthase inhibitor.

Yu et al (2007) J Appl Microbiol Estudar a eficácia do PH11B isolada ou associada ao PH11A como atividade antifúngica. O PH11B mostrou ter forte atividade antifúngica, contudo quando associado ao PH11A mostrou não ter ação antifúngica, além disso esse estudo mostrou que o dermatófito Trichophyton rubrum, possui resistência ao PH11A, devido a adaptação ao estresse ocasionando um aumento do efluxo da droga.

Apesar dos Dermatófitos possuírem um amplo número de espécies, os achados acerca da resistência fúngica de dermatófitos mostram em sua maioria estudos voltados para a espécie

Trichophyton rubrum, apenas um estudo encontrado se tratava de outra espécie de dermatófitos.

Os fungos tendem a se adequar às mudanças ambientais para sua sobrevivência, contudo, eles se desenvolvem a partir de diversos mecanismos com circuitos complexos envolvendo respostas celulares, incluindo respostas ao estresse, interação entre moléculas de sinalização e resistência a medicamentos (COWEN, 2008).

Um dos mecanismos de resistência é a adaptação ao estresse, onde após a exposição ao medicamento, as alterações ocasionadas por ela, como instabilidade da parede celular, alterações na osmolaridade e produção de espécies reativas de oxigênio estão entre os estímulos que podem ativar as vias de sinalização, como a via de calcineurina, via de alta osmolaridade glicerol (HOG) e a via da integridade da parede celular, com o objetivo de neutralizar os efeitos do estresse induzido por drogas (HAYES et al, 2014). Essas vias são moduladas pelas respostas ao estresse pela chaperona molecular Hsp90, um regulador celular que controla a estabilidade e a ativação dos principais reguladores das respostas ao estresse, como a calcineurina e a MAP quinase na célula Pkc1 via de

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integridade da parede, Mkc1 (ROBBINS et al, 2017). No entanto, os mecanismos reguladores nas respostas ao estresse são complexos.

Um exemplo desse mecanismo de ação é o processamento de pré-mRNA de T. rubrum em resposta ao ácido undecanóico, onde há a regulação das expressões genicas que codificam a fosfoglucomutase, que está envolvida na biossíntese da parede celular, que juntamente com o monofosfato de inosina desidrogenase, fornece nucleotídeos de guanina às células, assim havendo proteção as células fúngicas e consequentemente não havendo ação do antifúngico (MENDES et al, 2018).

Outro mecanismo de ação a antifúngicos é o efluxo das drogas, isso acontece, pois, as células fúngicas possuem transportadores de membrana celular de efluxo, que são proteínas capazes de se ligar a diferentes compostos, incluindo as drogas antifúngicas, e assim podendo expulsá-las das células. Essas bombas moleculares são um dos principais mecanismos de proteção da célula contra efeitos citotóxicos da droga, aumentando de forma gradual e inespecífico a resistência aos medicamentos (PUTMAN et al, 2000; CERVELATTI et al, 2006; EL-AWADY et al, 2016).

As alterações dos transportadores de efluxo na resistência fúngica contribui para a patogenicidade, assim havendo um favorecimento da ocorrência de casos de dermatofitoses, proporcionando uma vantagem de colonização ao fungo (COLEMAN E MYLONAKIS, 2009). Esse mecanismo de resistência foi muito evidenciado, principalmente quando se trata do T. rubrum.

A fim de encontrar principais fatores contribuintes para o aumento gradativo das resistências fúngicas, muitos estudos identificaram que os genes estão diretamente ligados/associados com à resistência antifúngica, dentre os genes identificados estão os Genes TruMDR1 e o TruMDR2, além de haver também alterações significativas em alguns dermatófitos no transportador tipo ABC (FACHIN et al, 1996; CERVELATTI et al, 2006; FACHIN et al, 2006; PAIÃO et al, 2007; YIBMANTASIRI et al, 2014; MARTINS et al, 2016).

Esses mecanismos, juntamente com outros, ajudam coletivamente as células a combater a toxicidade dos medicamentos e a lidar com o estresse. Nos estudos acima foram relatados outros tipos de mecanismos de resistência. Contudo, não há evidências/estudos que comprovem a existência de outros mecanismos de resistência, havendo assim a necessidade de mais estudos voltados para a resistência fúngicas por dermatofitoses.

4 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Devido ao uso irracional de antifúngicos, os dermatófitos adquirem resistência a essas classes de medicamentos, tornando-se uma problemática no contexto de Saúde Pública, uma vez

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que dificulta o tratamento de micoses produzidas por estas espécies. Todavia, se faz necessário novas pesquisas em relação ao patógeno, a sua fisiologia, genética e bioquímica.

Conhecer os mecanismos de resistência, bem como os genes associados à resistência, são de suma importância para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento das dermatofitoses. Além disso, se faz necessário a implementação de políticas públicas em saúde mais efetivas com vistas à prevenção e controle dessas infecções, por meio da educação da população sobre o mecanismos de transmissão e possíveis locais de contaminação.

REFERÊNCIAS

Cervelatti E. P. et al (2006). Molecular cloning and characterization of a novel ABC transporter gene in the human pathogen Trichophyton rubrum. Med. Mycol. 44 141–147.

10.1080/13693780500220449

Coleman J. J., Mylonakis E. (2009). Efflux in fungi: la piece de resistance. PLoS

Pathog. 5:e1000486. 10.1371/journal.ppat.1000486

Cowen L. E. (2008). The evolution of fungal drug resistance: modulating the trajectory from genotype to phenotype. Nat. Rev. Microbiol. 6 187–198. 10.1038/nrmicro1835

Cowen L. E., Steinbach W. J. (2008). Stress, drugs, and evolution: the role of cellular signaling in fungal drug resistance. Eukaryot Cell, 7(5):747-764. doi:10.1128/EC.00041-08

da Silva, K. A. (2018). Etiologia das dermatofitoses diagnosticadas em pacientes atendidos no Laboratório de Micologia Médica no Centro de Biociências da Universidade Federal de Pernambuco, entre 2014-2017. RBAC, 50(1), 33-7.

Dias, T. P. et al (2019). Microsporum gypseum COMO AGENTE ETIOLÓGICO DE DERMATOFITOSE EM FELINO (Felis catus). Science And Animal Health, 5(3), 251-259. El-Awady R. et al. (2016). The role of eukaryotic and prokaryotic ABC transporter family in failure of chemotherapy. Front. Pharmacol. 7:535. 10.3389/fphar.2016.00535

Fachin A. L. et al (2006). Role of the ABC transporter TruMDR2 in terbinafine, 4-nitroquinoline N-oxide and ethidium bromide susceptibility in Trichophyton rubrum. J. Med. Microbiol. 55 1093– 1099. 10.1099/jmm.0.46522-0

Fachin A. L., Maffei C. M. L., Martinez-Rossi N. M. (1996). In vitro susceptibility of Trichophyton

rubrum isolates to griseofulvin and tioconazole. Induction and isolation of a resistant mutant to both

antimycotic drugs. Mycopathologia 135 141–143. 10.1007/BF00632334

Fernando S. et al (2008) Superexpressão de genes que codificam prolina oxidase, riboflavina quinase, citocromo c oxidase e um transportador MFS induzido por acriflavina em Trichophyton rubrum , Medical Mycology, 46: 2, 135-139, DOI: 10.1080 / 13693780701742381

Gadzalski M., Ciesielska A,, Stączek P. (2016). Bioinformatic survey of ABC transporters in dermatophytes. Gene, 576(1 Pt 3):466-475. doi:10.1016/j.gene.2015.10.064

(11)

Hayes B. M. et al (2014). Activation of stress signalling pathways enhances tolerance of fungi to chemical fungicides and antifungal proteins. Cell. Mol. Life Sci. 71 2651–2666.

Lima A.C.O. (2018). Avaliação microbiológica in vitro da desinfecção com álcool 70% e digluconato de clorexidina a 2% na prática ortodôntica. Pindamonhangaba, 2018. 29 f. Monografia (Diploma em Odontologia) – Faculdade de Pindamonhangaba. access on 27 Dec. 2018

Martinez D. A. et al (2012). Comparative genome analysis of Trichophyton rubrum and related dermatophytes reveals candidate genes involved in infection. mBio,3(5):e00259-12. Published 2012 Sep 4. doi:10.1128/mBio.00259-12

Martinez-Rossi N. M., Peres N. T., Rossi A. (2008). Antifungal resistance mechanisms in dermatophytes. Mycopathologia. 2008;166(5-6):369-383. doi:10.1007/s11046-008-9110-7

Martins M. P. et al (2016). Compensatory expression of multidrug-resistance genes encoding ABC transporters in dermatophytes. J. Med. Microbiol. 65 605–610. 10.1099/jmm.0.000268

Mendes N. S. et al (2018). Transcriptome-wide survey of gene expression changes and alternative splicing in Trichophyton rubrum in response to undecanoic acid. Sci. Rep. 8:2520. 10.1038/s41598-018-20738-x

Mendes K. D. S., Silveira, R. C. C. P., Galvão C. M. (2008). Revisão integrativa: método de pesquisa para a incorporação de evidências na saúde e na enfermagem. Texto Contexto Enfermagem, 17 (4). Mendoza, A. Y. G. et al (2018). Diversidade de basidiomycota na Reserva Natural de Palmari, Amazonas, Brasil. Revista Gestão & Sustentabilidade Ambiental, 7(4), 324-340.

Moher D. et al (2009). Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med., 6 (7): 1-6.

Morais T. G. P. et al (2018). Morfologia de fungos isolados de um ambiente hospitalar e avaliação do conhecimento dos visitantes/acompanhantes sobre infecção hospitalar. In Anais do Congresso de Ensino, Pesquisa e Extensão da UEG (CEPE) (ISSN 2447-8687), V. 4, 2018. Access on 27 Dec. 2018.

Muhsin T., Aubaid A., Al-Duboon A. H. (1998). Extracellular enzyme activities of dermatophytes and yeast isolates on solid media. Mycoses. 40. 465-9. 10.1111/j.1439-0507.1997.tb00186.x. Mukherjee P. K. et al (2003). Clinical Trichophyton rubrum strain exhibiting primary resistance to terbinafine. Antimicrobial agents and Chemotherapy, 47(1), 82-86.

Paião F. G. et al (2007). Analysis of Trichophyton rubrum gene expression in response to cytotoxic drugs. FEMS Microbiol. Lett. 271 180–186. 10.1111/j.1574-6968.2007.00710.x

Pippi B. (2018). Análogos da 8-hidroxiquinolina como candidatos a agentes antimicóticos: estudo da atividade antifúngica, mecanismos de ação e parâmetros toxicológicos. Rio Grande do Sul, 2018. 106 f. TESE (Dotourado em Microbiologia Agrícola e do Ambiente) – Programa de Pós-Graduação em Microbiologia Agrícola e do Ambiente da Universidade Federal do Rio Grande do Norte. access on 27 Dec. 2018.

Putman M., Van Veen, H. W., Konings, W. N. (2000). Molecular properties of bacterial multidrug transporters. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 64 672–693. 10.1128/MMBR.64.4.672-693.2000

Robbins N., Caplan, T., Cowen, L. E. (2017). Molecular evolution of antifungal drug resistance. Annu. Rev. Microbiol. 71 753–775. 10.1146/annurev-micro-030117-020345

(12)

Torres, M. E. et al (2018). Isolamento e perfil enzimático de cães e gatos com dermatofitose atendidos em hospitais veterinários do Recife, Pernambuco. Pesquisa Veterinária Brasileira, 38(5), 930-934.

Tsuboi R. et al (1989). Isolamento de uma proteinase queratinolítica de Trichophyton mentagrophytes com atividade enzimática em pH ácido. Infecção e imunidade , 57 (11), 3479-3483. https://doi.org/10.1128/IAI.57.11.3479-3479-3483.1989

Yibmantasiri P. et al (2014). Networks of genes modulating the pleiotropic drug response in Saccharomyces cerevisiae. Mol. Biosyst. 10 128–137. 10.1039/c3mb70351g