Clínica Universitária de Otorrinolaringologia
Síndrome PFAPA: uma revisão
sistemática da literatura
Carolina Pereira da Silva Saldanha Medo
Clínica Universitária de Otorrinolaringologia
Síndrome PFAPA: uma revisão
sistemática da literatura
Carolina Pereira da Silva Saldanha Medo
Orientado por:
Índice Introdução ... 7 Epidemiologia ... 8 Etiologia ... 8 Manifestações Clínicas ... 15
Fatores de Risco ... 16
Diagnóstico ... 16
Tratamento ... 19
Impacto na qualidade de vida ... 23
Conclusão ... 23
Agradecimentos ... 24
Bibliografia ... 25
Resumo
Este é um trabalho que tem como objectivo realizar uma revisão sistemática da literatura acerca da síndrome PFAPA sendo que a sua realização foi motivada não só por esta ser uma síndrome subdiagnosticada bem como por ser uma síndrome de etiologia não totalmente esclarecida, que carece de mais estudos servindo assim de alerta para a necessidade da realização dos mesmos.
A Síndrome PFAPA (febre periódica com estomatite aftosa, faringite e adenite) é uma entidade clínica auto-inflamatória benigna caracterizada por episódios recorrentes de febre elevada a cada 3-8 semanas que ocorrem em associação com pelo menos um dos seguintes sintomas: estomatite aftosa, faringite ou adenite cervical. Não está associada a doenças infecciosas do trato respiratório superior ou outras infecções localizadas, sendo a presença de febre periódica a sua principal característica.
É uma doença de curso limitado e benigno contudo pode associar-se a grande limitação no que toca à qualidade de vida das crianças com esta síndrome bem como da sua família.
Os sintomas podem desenvolver-se nos primeiros meses de vida, habitualmente até aos 5 anos, e na maioria dos doentes resolvem-se espontaneamente antes dos 12 anos. Esta é uma síndrome de patogénese não completamente compreendida mas acredita-se numa origem multifactorial provavelmente baacredita-seado num padrão de suscetibilidade poligénico. O diagnóstico é clínico e de exclusão na medida em que não existem alterações de relevância ao nível dos exames complementares de diagnóstico.
Infelizmente as opções para o manejo terapêutico da Síndrome PFAPA e prevenção de recorrência dos períodos febris não são específicas nem totalmente consensuais. O tratamento médico está assente na corticoterapia sendo que a amigdalectomia é também uma opção de tratamento contudo, as opiniões e estudos não são consensuais em relação à melhor abordagem terapêutica.
Palavras-chave: síndrome PFAPA, febre recorrente, amigdalectomia, doenças auto-inflamatórias
Abstract
The goal of this work is to provide a systematic revision of the existing literature on PFAPA syndrome. The motivation for this work was, not only that, this syndrome is underdiagnosed, but also because it’s etiology is not totally clarified and, more studies are required, so it also is an alert for the need of additional work on the etiology of this syndrome.
PFAPA syndrome (periodic fevers with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis) is a benign self-inflammatory clinic entity characterized by recurring high fever episodes every 3 to 8 weeks that occur in association with, at least, one of the following symptoms: aphthous stomatitis, pharyngitis or lymphadenopathy. It is not associated with upper respiratory tract infectious diseases or other localized infections, being periodic fever it’s main characteristic.
It is a benign disease, however it can bring severe limitations to the quality of life for patients and their families.
The symptoms can develop in early childhood, between ages 2 and 5, and in the majority of the cases, disappears spontaneously before the age of 12. This is a pathogenesis syndrome, not fully understood, but it is believed that it has a multifactorial origin, probably based on a polygenic susceptibility pattern.
PFAPA is a diagnosis of exclusion based on clinical manifestations, since there are no relevant changes in the complementary diagnosis exams.
Unfortunately, the options for PFAPA treatment, and prevention of the recurring fever episodes, are neither specific nor totally consensual. The medical treatment is based on glucocorticoids, being tonsillectomy also an option, however, studies and opinions are not consensual in what regards to the best therapeutic approach.
Key Words: PFAPA syndrome, recurring fever, tonsillectomy, autoinflammatory diseases
Introdução
A Síndrome PFAPA insere-se no grupo de síndromes auto-inflamatórias caracterizadas por febre recorrente. Estas doenças imunológicas são caracterizadas por ataques inflamatórios aparentemente não provocados e distinguem-se das doenças autoimunes pela ausência de níveis significativos de auto-anticorpos ou células T auto-reactivas.19 As causas genéticas conhecidas para estas síndromes relacionam-se
com defeitos em proteínas envolvidas no sistema imune inato.20 Contudo, muitos
doentes com febre recorrente não têm uma causa genética conhecida que justifique a síndrome. Das síndromes caracterizadas por febres recorrentes, a mais comum, sem causa genética conhecida, é a Síndrome PFAPA (febre periódica com estomatite aftosa, faringite e adenite).8,18
Esta síndrome é uma entidade clínica auto-inflamatória benigna caracterizada por episódios recorrentes de febre elevada que duram entre 3 a 7 dias que recorrem a cada 3 a 8 semanas que se associam a pelo menos um dos seguintes sintomas: estomatite aftosa, faringite ou adenite cervical. Não está associada a doenças infecciosas do trato respiratório superior ou outras infecções localizadas, sendo a presença de febre periódica a sua principal característica.
O início dos sintomas ocorre habitualmente antes dos 5 anos de idade e resolvem até aos 12 anos, contudo estudos reportam que a incidência na idade adulta tem vindo a aumentar. Na maioria dos casos a doença tem uma resolução espontânea antes da puberdade mas em 20% dos casos a recuperação inicial é seguida de nova ocorrência de períodos febris na idade adulta. 11
É uma doença de curso limitado e benigno de prognóstico excelente não interferindo no crescimento e desenvolvimento das crianças e não estando associada a sequelas a longo termo ou comorbilidades, contudo pode associar-se a grande limitação no que toca à qualidade de vida das crianças com esta síndrome bem como da sua família. A etiologia da doença não está completamente esclarecida contudo a evidência suporta amplamente uma possível origem multifactorial. Estudos recentes evidenciaram uma padrão de susceptibilidade familiar autossómico dominante. A via do gene da interleucina 1ß e várias outras vias genéticas foram implicadas na etiologia da doença. Os factores ambientais têm também um papel importante na expressão fenotípica da doença. O facto da amigdalectomia ter resolvido os sintomas em algumas crianças em idade pediátrica leva-nos a pensar num possível papel
imunológico e microbiológico que estas possam desempenhar.
As principais motivações que me levaram a escolher este tema para o trabalho final de mestrado são o facto de esta síndrome ser a causa mais frequente e menos reconhecida de febre recorrente não infecciosa em crianças, ser uma doença de etiologia mal conhecida que necessita de mais estudos e não existir tratamento claramente definido. Além disto reúne duas áreas pelas quais nutro especial gosto e carinho, a otorrinolaringologia e a pediatria.
Epidemiologia
A síndrome afecta normalmente crianças com predomínio pelo sexo masculino (55 a 71%), facto reportado em vários estudos de coorte. Os sintomas podem desenvolver-se nos primeiros medesenvolver-ses de vida desenvolver-sendo que o mais comum é surgirem entre o primeiro e o quarto anos de vida e na maioria dos doentes resolvem-se espontaneamente antes dos 12 anos.1,8,11,13 Contudo, uma minoria dos doentes continua a ter ataques na idade adulta e existe ainda outro grupo de doentes cujo início dos sintomas se inicia apenas na idade adulta sendo que a prevalência da doença nesta faixa etária está a aumentar.11, 24 ,25Não parece existir relação com etnias ou raças particulares na medida em que foram reportados vários casos não só nos Estados Unidos como na Ásia de Leste, Médio Oriente e América do Sul.12,21, 22,23
Etiologia
A etiologia da Síndrome PFAPA permanece desconhecida, não tendo ainda sido completamente definida geneticamente, sendo que as teorias aceites assentam em processos infecciosos e distúrbios do sistema imunológico ainda não totalmente compreendidos. 1,7
§ Distúrbios infecciosos
O facto do aparecimento desta síndrome ocorrer em doentes de varias etnias, existir uma maior ocorrência em indivíduos do sexo masculino, melhoria da sintomatologia com amidalectomia e baixa prevalência em crianças de mais idade ou adultos sugere um etiologia infecciosa. Pelo contrário, a ausência de transmissão por contacto próximo, a falta de predomínio sazonal ou geográfico e a persistência da síndrome por vários anos tornam esta etiologia menos provável.1
§ Distúrbios imunitários e histologia
Por outro lado, o distúrbio imunitário é sugerido pela periodicidade da febre, presença de úlceras aftosas, persistência da síndrome por vários anos, falta de resposta da síndrome à antibioterapia e melhoria significativa da sintomatologia com corticóides.1 A melhoria clínica impressionante como resposta à terapêutica com corticoides sugere que uma produção desregulada de citocinas também contribui para os ataques febris sendo que um aumento de diversas citocinas e fatores inflamatórios como IFN, TNF-α, IL-6, IL-18, IP10/CXCL10/CXC motif/ligand 10, MIG/CXCL9 e G-CSF durante as crises foi demostrado em vários estudos.29, 33, 34, 35 Mediadores pro-inflamatórios nomeadamente IL-1, IL-6, TNF-α e IL-12p70 apresentaram-se elevados entre períodos febris.33
Na Síndrome PFAPA a inflamação deve-se à ativação do sistema imune inato. Durante os períodos febris a contagem de neutrófilos e monócitos está aumentada enquanto frequentemente a contagem de eosinófilos e linfócitos está diminuída. A contagem plaquetária pode também estar aumentada durante os períodos afebris. Os genes que codificam a interleucina 1 e o IFN estão sobre-expressos durante os ataques comparativamente aos períodos intercrise e grupos de controlo saudáveis.34 Estas alterações têm por base ativação do sistema imune inato resultando num aumento da secreção de interleucina 1 beta precipitando os ataques. O aumento da interleucina 1 é encontrado em várias doenças auto-inflamatórias o que sugere mecanismos de doença semelhantes entre este grupo de doenças e a Síndrome PFAPA.
§ Características imunológicas e histológicas das amígdalas de doentes com síndrome PFAPA
Kalpana et al. realizaram um estudo de caracterização histológica das amígdalas dos
doentes com síndrome de PFAPA que foram sujeitos a amigdalectomia bem como da sua composição celular imunitária. O grupo de estudo era constituído por doentes com síndrome de PFAPA sujeitos a amigdalectomia enquanto o grupo de controlo era constituído por doentes com apneia obstrutiva do sono também sujeitos a amigdalectomia sendo que foi feita a correspondência das idades.6
Neste estudo, foram medidas as principais regiões histológicas das amígdalas tendo-se obtido como resultados:
eram mais pequenos relativamente aos doentes com Apneia obstrutiva do sono.
• O epitélio escamoso das amígdalas apresentava-se mais largo comparativamente aos doentes com Apneia obstrutiva do sono
• Sem diferenças de relevância na composição celular imunitária no que toca a percentagens de células B e T nos centros germinativos, criptas e epitélio escamoso
• As amígdalas dos doentes com PFAPA mudam histologicamente ao longo do tempo sendo que os centros germinativos aumentam após um episódio febril. Quanto às características imunológicas o estudo relevou que as amígdalas dos doentes com Síndrome PFAPA em comparação com os doentes com apneia obstrutiva do sono apresentavam uma menor percentagem de células B, uma maior percentagem de células T CD8+ citotóxicas, uma maior percentagem de células T naive, uma menor percentagem de células T CD4+ e maior expressão de PD-1. Estes resultados em combinação com a presença de linfopénia no sangue periférico durante as crises sugerem que as células T policlonais se acumulam nas amígdalas dos doentes com Síndrome PFAPA durantes os ataques.
§ Flora comensal
Apesar da causa da síndrome PFAPA não estar completamente identificada, sabe-se que os doentes com esta síndrome têm uma composição da flora comensal das amígdalas diferente. Foi testada a hipótese deste facto ter por base uma diferença na expressão dos níveis de AMP tal como no caso da doença de Crohn, uma outra doença auto-inflamatória. Neste estudo foram isoladas as espécies presentes nas amígdalas de sete doentes com síndrome de PFAPA e de seis doentes com amigdalites recorrentes a streptococos beta-hemoliticos.5
Os AMPs produzidos pelas células epiteliais das amígdalas além de proporcionarem proteção contra infecções estão também envolvidos na regulação da flora comensal amigdalina. Níveis alterados de expressão dos mesmos foram sugeridos como causa de alteração da flora comensal gastrointestinal na doença de Crohn, uma doença inflamatória intestinal. Este estudo teve como objectivo avaliar a associação entre a síndrome PFAPA e produção de AMP monitorizando os níveis de expressão de
beta-defensin 1-2 (HBD1-2), cathelicidin (LL-37), ribonuclease-7 (RNase-7) e expressão
hepática de antimicrobial peptide-1 (LEAP-1/hepcidina) que foi previamente demonstrado no tecido das amígdalas.5
Os AMPs podem ser expressos constitutivamente, bem como perante a estimulação por microrganismos. Além de serem expressos no epitélio de superfície das amígdalas, que tem contacto direto com a flora comensal também são expressos no tecido linfóide das amígdalas.. Além de exercerem efeito direto nos microrganismos também facilitam o recrutamento e estimulação de linfócitos.5 Os doentes do grupo de
controlo eram doentes com amigdalites recorrentes a streptococos beta hemolíticos na medida em que não existiam exsudados disponíveis de doentes saudáveis sendo que no futuro se deveriam realizar estudos cujo grupo de controlo fosse constituído por doentes saudáveis. Obtiveram-se como resultados: a expressão de beta-defensin 1-2 era predominantemente epitelial no caso dos doentes com PFAPA (em relação ao tecido linfóide) enquanto que não se verificava diferença significativa na expressão desta no tecido epitelial versus linfóide em doentes com infeção streptocócica. Não se encontraram diferenças significativas entre o grupo de estudo e de controlo no que toca aos restantes AMPs.7
Uma resposta desregulada por parte da interleucina-1 pode estar também na base da etiologia da doença.7
§ Hereditariedade na Síndrome PFAPA
Vários casos familiares de síndrome PFAPA têm sido descritos na literatura particularmente entre irmãos e pares de pais-filhos. Anteriormente à descrição dos casos familiares pensava-se tratar-se de uma síndrome esporádica.
A síndrome PFAPA não é característica de grupos étnicos específicos tendo sido reportada nos Estados Unidos, Japão, Europa, Sul da América e Médio Oriente sugerindo um factor genético de susceptibilidade comum.
Descrições recentes reportam que 10,78% dos doentes tem um membro familiar com febre recorrente sugerindo que a hereditariedade desta síndrome é mais comum do que o pensado originalmente.
Manthiram et al. avaliaram sistematicamente a história familiar de 80 doentes com
síndrome PFAPA sendo que a maioria dos diagramas sugeria um padrão autossómico dominante.
Contudo, indivíduos da mesma família não apresentavam concordância em termos de características dos episódios como a idade de início, duração dos períodos intercrise sugerindo que manifestações ambientais podem influenciar as manifestações fenotípicas da doença.
A existência de mais do que um membro familiar com a doença não implica a hereditariedade podendo dever-se a exposições ambientais semelhantes a que os indivíduos de uma mesma família estão sujeitos. Contudo Manthiram et al. concluíram que a vivência no mesmo agregado familiar não aumentou a probabilidade de um parente ter síndrome PFAPA ou características da mesma. Além disto, irmãos de crianças com síndrome de PFAPA mais frequentemente foram sujeitos a amigdalectomia. Isto sugere que membros familiares com faringite recorrentes ou lesões aftosas orais recorrentes (que não preenchiam os critérios para se considerar síndrome de PFAPA) podem representar fenómenos de penetrância reduzida de síndrome PFAPA.8
Di Gioia et al. estudaram 14 famílias de doentes com síndrome PFAPA que segundo
o padrão de hereditariedade mendeliana apresentavam uma transmissão autossómica dominante com uma penetrância estimada de 50%.8
Ambos os estudos mostram um padrão de transmissão autossómico dominante sugerindo que a susceptibilidade para a síndrome de PFAPA pode ser hereditária. Contudo, a existência de membros familiares com fenótipos de penetrância incompleta e a pouca concordância das características dos episódios entre membros
da mesma família realça o papel dos factores ambientais na síndrome.
A informação disponível sugere que a síndrome seja causada por transmissão oligogénica ou por um padrão de hereditariedade complexo em associação com factores ambientais.8
A análise genómica de vários casos familiares não revelou variações genéticas comuns.26 Um grupo na Suíça reportou que 13.9% dos doentes num estudo de coorte com 82 doentes com Síndrome PFAPA possuíam uma mutação frameshift no gene codificante CARD8 (frameshift mutation in caspase recruitment domain family
member 8) em comparação com 3.2% em grupos de controlo saudáveis.27 A proteína CARD 8 inibe a proteína NLRP3 (family pyrin domain-containing 3 inflamassome) que é um complexo proteico que está hiperativado noutras síndromes de febre periódica e está envolvido na secreção de interleucina 1 beta. A proteína CARD8 truncada fica incapaz de inibir a proteína NLRP3 que assim aumenta a produção de interleucina 1 beta. É necessária uma melhor caracterização do perfil genético e do perfil inflamatório destes doentes e suas famílias.
Muitas das outras síndrome caracterizadas por febre recorrente possuem um padrão de transmissão monogénica nomeadamente no que toca à Febre Mediterrânea Familiar, Síndrome de Hiperimunoglobulina D, Síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose tumoral e Febre recorrentes associadas a criopirina. Contudo, a maioria dos doentes com Síndrome PFAPA não têm mutações implicadas nos genes relacionados com estas síndromes de transmissão monogénica.28
Um outro estudo realizado na Turquia mostrou uma prevalência maior do que a esperada de variantes do gene que codifica a proteína MEFV (pyrin innate regulator
MEFV; gene associated with FMF). No entanto, a maior prevalência destas variantes
não foi observada em doentes com Síndrome PFAPA noutras populações e estas não foram comparadas com grupos de controlo nestes grupos étnicos em particular.29,30 Ainda não é claro até que ponto estas variantes do gene que codifica a proteína MEFV têm impacto nas características clínicas da síndrome. Num estudo de coorte de 124 doentes com o diagnóstico de síndrome de PFAPA em Israel, portadores de mutações no gene MEFV tinham períodos febris mais curtos e irregulares e era menos frequente a ocorrência de úlceras orais nestes períodos quando comparando com doentes com a síndrome mas sem estas mutações. 31 Um outro estudo realizado na Turquia que comparava doentes portadores e não portadores desta mutação não revelou alteração das caraterísticas clínicas entre os dois grupos.30 Um outro estudo também realizado
na Turquia mostrou que doentes com a mutação não respondiam totalmente ao tratamento cirúrgico.32
A melhoria clínica impressionante como resposta à terapêutica com corticoides sugere que uma produção desregulada de citocinas também contribui para os ataques febris sendo que um aumento de IFN, TNF- TNF-α, IL-6, IL-18, IP10/CXCL10/CXC
motif/ligand 10, MIG/CXCL9 e G-CSF durante as crises foi demostrado em vários
estudos.29, 33, 34, 35 Mediadores pro-inflamatórios nomeadamente IL-1, IL-6, TNF- α e IL-12p70 apresentaram-se elevados entre períodos febris.33
Mecanismo da doença
Triggers ambientais num hospedeiro geneticamente predisposto à doença levam os
monócitos e células dendríticas a produzir citocinas que estimulam as células T do tecido das amígdalas.
Estas citocinas atraem um influxo de células T policlonais para as amígdalas levando à libertação de citocinas pró-inflamatórias que ativam os monócitos na circulação periférica e produzem uma resposta inflamatória sistémica.
A linfopénia presente durante os episódios febris pode estar relacionada com o fluxo de células T para as amígdalas e outros tecidos linfoides da região da orofaringe. Baixos níveis de linfócitos T CD4+ nas amígdalas com elevada expressão de PD-1 sugere que as amígdalas dos doentes com síndrome PFAPA têm menos células T
helper foliculares o que se relaciona com o menor tamanho dos centros germinativos
das amígdalas.
Continuam a existir muitas perguntas relativas ao mecanismo da doença que continua não totalmente conhecido.6
Manifestações Clínicas
A febre periódica é a característica principal da Síndrome PFAPA. Outros sintomas cardinais surgem a acompanhar a febre incluindo úlceras aftosas, faringite (com ou sem exsudado) e adenopatias cervicais. Esta febre é de início súbito acompanhada por calafrios. No dia que precede o aparecimento da febre podem ocorrer sintomas prodrómicos nomeadamente mal-estar, irritabilidade, mudanças de humor, odinofagia e úlceras aftosas orais. As temperaturas corporais variam de 38.9 a 41.1ºC de dois a sete dias (media de 4 a 4.5 dias) e depois caem abruptamente para valores basais.21, 12,
13, 14, 30, 36, 37 Os episódios geralmente recorrem em média após duas a oito semanas,
média de quatro semanas.12, 13, 14, 21, 30, 36, 38
As úlceras aftosas normalmente no lábio inferior ou mucosa oral ocorrem durante os episódios em 40 a 80% dos doentes. Estas úlceras por vezes não são apercebidas ao exame objectivo uma vez que não são em grande número, são pequenas e não são tão dolorosas como as da doença de Beçet nem deixam cicatriz.
A faringite é observada em 65 a 100% dos doentes. Os exsudados são vistos frequentemente, podem ser unilaterais e podem estar associados a ulcerações das amígdalas palatinas.
A adenopatia cervical acompanha os períodos febris em 60 a 100% dos doentes.
Fig. 3 Úlceras aftosas em doente
Fatores de Risco
Num estudo caso controlo, o tabagismo materno e a ausência/curta duração do período de amamentação bem como a existência de um aquário em casa e ainda o uso de produtos de ervanária foram factores identificados como estando mais comummente presentes em doentes com síndrome PFAPA comparativamente ao grupo controlo pelo que estas associações enfatizam a possibilidade de estes factores de risco ambientais atuarem como triggers de processos inflamatórios provavelmente por alterarem a flora do trato respiratório. Os factores ambientais são provavelmente importantes na patogénese da síndrome e devem ser realizados novos estudos futuros sobre os mesmos.4
Diagnóstico
O diagnóstico é clínico e de exclusão na medida em que não existem alterações de relevância ao nível dos exames complementares de diagnóstico. Analiticamente existe uma marcada resposta inflamatória com uma PCR>100mg/L, leucocitose e elevação da velocidade de sedimentação que normalizam nos períodos intercrise.
Caracteriza-se pelo aparecimento súbito de febre elevada (temperatura superior a 39ºC) com duração média de 5 dias (duração variável entre 3 a 6 dias) que ocorre em intervalos regulares de 3 a 6 semanas.1 Os episódios febris são frequentemente acompanhados por faringite, estomatite aftosa e adenite cervical.1
Em crianças mais pequenas a faringite pode manifestar-se apenas por recusa alimentar e sialorreia.1 As aftas orais são frequentemente pequenas e podem passar
despercebidas.1 Podem ocorrer ainda manifestações minor como: cefaleias, dor abdominal, náuseas, vómitos, indisposição, artralgias, calafrios e hepatoesplenomegália.1
O diagnóstico da doença faz-se com base em duas características essenciais: periodicidade dos episódios e ausência de sintomas nos intervalos das crises.1
Esta entidade clínica foi descrita pela primeira vez por Marshall et al. em 1987 sendo que em 1989 apresentam o acrónimo da síndrome - PFAPA bem como um conjunto de critérios de diagnóstico. Em 1999, Thomas et al. apresentam um novo conjunto de critérios de diagnóstico modificados e desde aí que os critérios são amplamente utilizados em estudos internacionais.7
Atualmente o diagnóstico é então baseado nos critérios de Thomas et al. propostos em 1999 que tiveram por base os critérios de Marshall et al.. Estes critérios apesar de
mostrarem uma boa sensibilidade carecem de especificidade.2
Critérios de diagnóstico para a síndrome de PFAPA atualmente utilizados:
1. Episódios febris recorrentes e regulares com início numa idade precoce (antes dos 5 anos de idade)
2. Sintomas constitucionais, na ausência de infeção respiratória alta, com pelo menos um dos seguintes sinais clínicos:
a) estomatite aftosa b) linfadenite cervical c) faringite
3. Exclusão de neutropenia cíclica
4. Ausência completa de sintomas no intervalo entre as crises 5. Desenvolvimento psicomotor e estaturo-ponderal adequados3
Em 2018 foi publicado um artigo na plataforma PubMed sobre um estudo iniciado em 2008 cujo objectivo seria estabelecer novos critérios de diagnóstico para esta síndrome, critérios estes mais específicos que iriam assim contribuir para uma menor prescrição de antibióticos quando não necessária. Contudo, os critérios que resultaram deste estudo revelaram-se muito restritivos e não aplicáveis a prática clínica diária.
Critérios de exclusão
No diagnóstico da Síndrome de PFAPA é essencial a exclusão de outras síndromes de febre recorrente, doenças infeciosas recorrentes, neutropenia cíclica e doenças autoimunes. A exclusão dos parâmetros abaixo citados é essencial na medida em que a presença de algum deles exclui o diagnóstico desta síndrome.
• Neutropenia - neutropenia que precede imediatamente os ataques ou está presente durante os mesmos sugere neutropenia cíclica
• Sintomas atípicos - sintomas como tosse, coriza, dor abdominal intensa, vómitos, diarreia, toracalgia, rash, artrite ou sintomas neuromusculares devem levar o clínico a pensar em outros diagnósticos
• Elevação dos reagentes de fase aguda entre os ataques - a elevação persistente de proteínas de fase aguda mesmo nos períodos afebris deve levar o médico a pensar numa doença crónica com crises intermitentes ao invés de uma verdadeira doença periódica
• Não resolução dos episódios com uma ou duas doses de glucocorticoides - pensar em outras síndrome de febre periódica hereditárias
Diagnóstico Diferencial • Neutropenia cíclica
As únicas duas doenças pediátricas com verdadeira febre recorrente periódica são a Síndrome de PFAPA e a neutropenia cíclica. A maioria dos doentes com neutropenia cíclica exibe um ciclo de 21 dias (média 14 a 35 dias) enquanto que os doentes com Síndrome de PFAPA normalmente exibem ciclos de 28 dias (média 26 a 30 dias). Em doentes com neutropenia cíclica, a neutropenia acompanha os períodos febris mas esta característica não está presente nos doentes com Síndrome PFAPA. Além disso estes doentes apresentam simultaneamente doença gengival extensa enquanto os doentes com Síndrome PFAPA apresentam doença úlceras aftosas intermitentes. Doenças infecciosas ou de carácter maligno são raramente diagnosticadas em doentes com febre recorrente periódica durante meses ou anos.39,40
• Síndromes de febre periódica monogénica
o Síndrome de hiperimunoglobulinemia D com febre recorrente o Febre Mediterrânea Familiar
o Síndrome de febre periódica associada ao recetor do fator de necrose tumoral
o Síndrome periódica associada a criopirina
São febres recorrentes cujo intervalo que separa os episódios febris não tem periodicidade constante. Esta irregularidade dos intervalos sugere que estejamos perante uma síndrome de febre periódica monogénica. Testes de rastreio das mutações presentes nestas síndromes estão disponíveis em laboratórios especializados e devem ser aconselhados a doentes com suspeita de Síndrome de PFAPA com sintomas atípicos.
A Febre Mediterrânea Familiar é muitas vezes um diagnóstico de suspeita perante um doente com Síndrome PFAPA, contudo nesta síndrome os períodos febris não são periódicos, a amigdalite não está presente durante estes mesmos períodos e apesar dos doentes com Síndrome PFAPA poderem apresentar dor abdominal moderada e artralgias, doentes com Febre
Mediterrânea Familiar apresentam quadros de abdómen agudo e/ou artrite. Os períodos críticos geralmente têm uma duração inferior aos da Síndrome PFAPA e não são completamente resolvidos com corticoterapia.
A Síndrome de Hiperimunoglobulina D também pode mimetizar a Síndrome PFAPA sendo que o quadro mais habitual desta doença é a presença de diarreia ou vómitos acompanhados por linfadenopatia e os episódios são desencadeados por triggers imunológicos e pelo stress.41
Os doentes com Síndrome de febre periódica associada ao recetor do fator de necrose tumoral têm períodos críticos com duração superior a sete dias com sintomas peri-orbitários, rashes migratórios e mialgias.
• Doenças autoimunes
o Artrite reumatóide idiopática juvenil o Doença de Behçet
O diagnóstico diferencial é feito com outras doenças que tenham como característica a febre recorrente nomeadamente: amigdalite recidivante, artrite idiopática juvenil, doença de behçet, neutropenia familiar clínica, febre familiar do mediterrâneo e síndrome de hiperglobulinemia D.
Os exames utilizados na realização do diagnóstico diferencial são: hemograma com leucograma, velocidade de sedimentação, proteína C reativa, provas de função renal e hepática, doseamento sérico de imunoglobulinas, anticorpo antinuclear, complemento, fator reumatoide, serologias do epstein-barr, citomegalovírus, herpes vírus e adenovirus, culturas da orofaringe para bactérias, fungos e vírus e doseamento de ácido mevalónico na urina.
Tratamento
A abordagem terapêutica em doentes com Síndrome PFAPA está dependente da resposta dos doentes aos diferentes tratamentos e ao impacto dos períodos febris na vida da criança e família. Dado o prognóstico favorável, o tratamento é opcional sendo que o risco do tratamento deve ser medido face às consequências dos períodos críticos.
Na altura da decisão terapêutica várias questões devem ser pesadas e discutidas entre o médico da criança e a família nomeadamente: A criança está numa situação em que pode faltar alguns dias à escola durante os períodos críticos?; Os pais da criança
podem faltar ao trabalho para cuidar da criança durante os períodos febris?; Existe stress familiar associado à síndrome do filho(a)?
Se o doente e a família não desejam tratar a síndrome, a observação é aceitável. Caso a família deseje tratar a síndrome, o tratamento assenta na administração de baixas doses de corticosteroides que resolvem os períodos febris mas não previnem episódios subsequentes bem como na profilaxia com colchicina ou cimetidina. A amigdalectomia com ou sem remoção dos adenoides provou ser eficaz em alguns doentes em idade pediátrica em alguns estudos pelo que é realizada como tratamento potencialmente curativo.
O número de opções terapêuticas médicas atualmente disponíveis para a Síndrome PFAPA tem aumentado nos últimos anos contudo a informação proveniente dos ensaios clínicos dedicados a esta doença são limitados a estudos de coorte com amostras pouco representativas ou a single case reports. A resposta dos doentes com Síndrome PFAPA a dose única de corticosteroides é impressionante contudo existe pouca informação sobre o tratamento com cimetidina e colchicina. O tratamento com suplementação de vitamina D também está a ser estudado nestes doentes bem como inibidores da interleucina 1 para doentes que não respondem à terapêutica standard.9
Corticosteroides
Os corticosteroides são o melhor tratamento médico para a resolução da sintomatologia aguda. As crises da Síndrome PFAPA são controladas com sucesso com a administração de corticosteroides no primeiro dia de febre, contudo não previnem a recorrência dos episódios febris. Uma dose única de prednisona (1-2 mg/kg) ou betametasona (0.1-0.2 mg/kg) é normalmente eficaz no alívio dos sintomas em poucas horas quando administrados no início do período febril. A maioria dos doentes apresenta resolução da sintomatologia com a administração de apenas uma dose de glucocorticoides, contudo 20 a 25% dos doentes necessitam de uma segunda administração de prednisona 24 horas após a primeira dose devido à recrudescência da febre com resolução dos sintomas após 12 horas. 8,9,12,13
Efeitos adversos em resposta aos corticosteroides são pouco comuns contudo a sua administração pode encurtar os períodos intercrise em 19 a 50% dos doentes bem como alguma hiperatividade, alterações do sono ou mudanças de humor no dias de
administração. Com a descontinuação da terapêutica com glucocorticoides os períodos intercrises retornam à periodicidade habitual.12,13,14,15
Anti-inflamatórios não esteroides
Os AINES e antipiréticos mostraram-se ineficazes no tratamento de outros sintomas que não a febre nos períodos críticos.9
Colchicina
A afinidade da síndrome PFAPA com diferentes doenças auto-inflamatórias hereditárias, um grupo de síndromes sistémicas caracterizadas por ataques inflamatórios estéreis com febre e inflamação específica de órgão e aumento da prevalência de mutações do gene MEVF entre os doentes com síndrome PFAPA foram as principais razões para a escolha da colchicina como agente profilático para os períodos febris à semelhança do que acontece para as principais doenças auto-inflamatórias como a febre Mediterrânea familiar. A informação e estudos disponíveis atualmente sustentam a utilização de colchicina como profilaxia para os períodos críticos.9
Os principais efeitos adversos da colchicina são a dor abdominal, diarreia e intolerância à lactose. A dose deve ser aumentada progressivamente começando com 0.3mg/dia para evitar estes efeitos adversos.
Cimetidina
A cimetidina pode aumentar os períodos intercrise, diminuir a severidade dos ataques febris ou mesmo levar à resolução destes episódios. A administração de 150 mg uma ou duas vezes por dia (20 a 40 mg/kg/dia) mostrou induzir remissão da doença.9 A dose utilizada é de 20 a 40mg/kg/dia divida em duas tomas separadas por 12 horas (máximo de 1200mg/dia).
Vitamina D
Mahamid et al. avaliaram os níveis de vitamina D em doentes com síndrome PFAPA
sendo que esta estava significativamente diminuída. Stagi et al. descobriram que os níveis de vitamina D estavam inversamente relacionados com o número de episódios febris e que a suplementação com vitamina D (400 IU7dia) levaram a uma diminuição consistente tanto no número como duração das crises.
Anakinra
Com base na evidência de ativação mediada por inflamassomas e produção aumentada de interleucina 1ß durante as fases agudas, doentes tratados com anakinra (antagonista recombinante do recetor da interleucina 1) mostraram um resposta clínica relevante sugerindo que esta pode ser uma nova ferramenta terapêutica importante no tratamento desta síndrome. A administração de anakinra foi eficaz na supressão de situações agudas e diminui a recorrência a longo-termo. Existe ainda um caso isolado de surgimento da doença num adulto tratado com canakinumab (anticorpo monoclonal humano contra a interleucina 1ß) 150 mg a cada 8 semanas após perda de eficácia da anakinra.9
Tratamento cirúrgico
Forsvoll et al. numa revisão sistemática da literatura chegaram à conclusão de que a
amigdalectomia ou adenoamigdalectomia podem ter um efeito benéfico no curso clínico em crianças com síndrome PFAPA. Contudo, a razão imunológica para este efeito continua desconhecida.7
Dois dos estudos selecionados para esta revisão reportaram uma rápida e significativa resolução dos episódios febris após amigdalectomia com ou sem remoção dos adenóides em crianças com síndrome PFAPA comparativamente ao grupo de controlo (crianças não sujeitas a cirurgia).7
A cirurgia conseguiu um efeito curativo em 509 de 555 crianças com síndrome PFAPA (92%) contudo poucos estudos eram de alta qualidade.
Atualmente a amidalectomia é o único tratamento curativo para a síndrome de PFAPA sendo uma opção válida para as crianças com sintomas incomodativos com interferência na vida diária da criança e família.7 As implicações cirúrgicas devem ser medidas face a uma resolução espontânea para a tomada de decisão terapêutica. Assim, a amigdalectomia pode ter um efeito curativo em crianças com síndrome PFAPA contudo a evidência é de qualidade moderada. Estudos futuros de maior qualidade são necessários.7
Impacto na qualidade de vida
As manifestações clínicas da Síndrome PFAPA resolvem-se espontaneamente e os doentes apresentam-se saudáveis e com normal desenvolvimento nos períodos intercrise sem consequências a longo prazo, contudo o diagnóstico precoce e tratamento apropriado são importantes uma vez que constituem uma forma de proteção contra tratamento médico desnecessário como antibioterapia e diminuem número de hospitalizações que implicam custos bem como ausência escolar por parte das crianças doentes e perda de emprego/ausências no emprego por parte dois pais.
Conclusão
Infelizmente, após 40 anos da primeira descrição da doença, as opções para o manejo terapêutico da Síndrome PFAPA e prevenção de recorrência dos períodos febris não são específicas nem consensuais, não sendo claro qual o melhor tratamento tanto para crianças como para adultos que recebem este diagnóstico bem como quais as opções para doentes refractários ao tratamento, a quem pode estar indicado o tratamento com inibidor do recetor da interleucina 1.9
Agradecimentos
Ao Prof. Óscar Dias e ao Dr. Marco Simão por tornarem possível a realização deste trabalho, por toda a paciência e ajuda durante a execução do mesmo.
À minha família pelos valores que me transmitiram e o apoio ao longo desta caminhada.
À Faculdade de Medicina de Lisboa por toda a formação de me deu e que no futuro me ajudará a melhorar a vida de outros.
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