Título:
O Rimonabant como fármaco anti-obesidade
O papel duplo do Rimonabant - fármaco regulador do apetite e normalizador da adiponectina
Titulo abreviado:
O Rimonabant como fármaco anti-obesidade
Autor:
Ana Melo Abreu
Filiação:
Serviço de Bioquímica
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Alameda Prof. Hernâni Monteiro
4200-319 Porto
Correspondência:
Ana T. Abreu
Serviço de Bioquímica
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Alameda Prof. Hernâni Monteiro
4200-319 Porto
Tel/Fax: 351 22 5513624
Resumo: 183 palavras Abstract: 184 palavras Introdução: 460 palavras
O papel do sistema endocanabinóide na obesidade: 729 palavras
O efeito antiobesidade do Rimonabant: os receptores CB1 centrais: 515 palavras O efeito antiobesidade do Rimonabant: os receptores CB1 periféricos: 511 palavras Conclusões: 241 palavras
Agradecimentos
A autora agradece à direcção do Serviço de Bioquímica da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto e em particular à Prof. Doutora Maria de Fátima Martel.
Resumo
A crescente prevalência da obesidade nos países industrializados aumenta o risco de doenças cardiometabólicas. A obesidade caracteriza-se pela acumulação excessiva de gordura em diversos tecidos e órgãos, particularmente no tecido adiposo, comprometendo a sua estrutura e função. Tendo em consideração a importância do tecido adiposo como órgão endócrino, bem como a função das adipocinas na obesidade, torna-se necessário o desenvolvimento de novos fármacos que possam actuar a este nível.
O sistema endocanabinóide surgiu como um novo alvo no controlo da obesidade e suas
comorbilidades. Este sistema encontra-se super-activado em obesos, sendo o bloqueio específico dos seus receptores conseguido pelo Rimonabant. Este fármaco actua como inibidor dos receptores endocanabinóides CB1 presentes no cérebro e em órgãos periféricos, que desempenham um
importante papel na regulação do metabolismo da glicose e dos lípidos. Estudos clínicos demonstram que o Rimonabant apresenta um duplo efeito, promovendo uma redução da ingestão alimentar e aumentando os níveis plasmáticos de adiponectina. Este artigo faz a revisão do potencial terapêutico do Rimonabant e evidencia a adiponectina como um alvo promissor no sucesso dos tratamentos antiobesidade.
Abstract
The increased obesity prevalence observed in industrialised countries determines a higher risk of developing cardiometabolic diseases. Obesity is characterized by an excessive fat storage in different organs and tissues, in particular adipose tissue, compromising its structural and functional integrity. Taking into account the importance of the endocrine function of adipose tissue and the key role of adipokines in obesity, it seems interesting to develop new drugs that can exert a specific action at this level.
The endocannabinoid system has emerged as a new target for controlling obesity and its associated conditions. This system is overactivated in obese patients, and the specific blockade of its receptors is obtained with Rimonabant. This drug acts by blocking endocannabinoid CB1 receptors found in brain and peripheral organs, which play an important role in the regulation of glucose and fat metabolism. Clinical studies show that Rimonabant presents a dual effect by decreasing food intake and increasing adiponectin circulating levels. This article focuses on the therapeutic potential of Rimonabant and highlights adiponectin as a promising target for successful future antiobesity treatments.
Introdução
O tratamento da obesidade, um problema crescente no mundo industrializado, tem sido alvo de pesquisa intensa (1). A redução ponderal é considerada o primeiro passo na prevenção das
consequências clínicas da obesidade. Na maioria dos indivíduos que não são capazes de reduzir o peso por meio de alteração da dieta alimentar e do estilo de vida, o tratamento farmacológico pode ajudar a atingir as metas de gestão ponderal. No entanto, o tratamento farmacológico deve ser apenas
considerado como parte de um programa sistemático de controlo de peso que inclui uma dieta equilibrada e um estilo de vida saudável (2).
A gravidade deste problema está directamente relacionada com a sua associação a distúrbios
metabólicos, responsáveis pelo aumento do risco de doenças cardiovasculares (3). A obesidade é uma doença metabólica frequentemente associada a um grupo de patologias crónicas e progressivas, que em conjunto constituem o síndrome metabólico, nomeadamente diabetes mellitus tipo 2,
hiperinsulinemia e resistência à insulina, dislipidemia, aterosclerose, hipertensão, esteatohepatite e inflamação (4).
A acumulação de gordura em tecidos e órgãos envolvidos no controlo do metabolismo energético, tal como o tecido adiposo, fígado e músculo, prejudica a sua integridade estrutural e funcional, e promove inflamação local (5). Este estado inflamatório tem um papel determinante no desenvolvimento de resistência à insulina nestes tecidos, uma vez que o aumento dos níveis de TNF-α pode saturar a cascata de sinalização da insulina (6,7). A resistência à insulina reduz a oxidação dos ácidos gordos, amplifica o armazenamento de gordura nos tecidos, promovendo a natureza crónica e progressiva deste processo patológico (5).
A obesidade também é caracterizada por um estado inflamatório global (3), com um aumento dos níveis de citocinas pró-inflamatórias na circulação, tais como TNF-α, proteína C reactiva (PCR), interleucina 1-β (IL-1β), interleucina-6 (IL-6), inibidor do activador do plasminogénio-1 (PAI-1), factor transformador do crescimento β (TGF-β), bem como um decréscimo no nível de citocinas anti-inflamatórias como a adiponectina (8). Este componente inflamatório associado à obesidade parece desempenhar um papel importante na progressão da obesidade e suas comorbilidades (5).
Adicionalmente, a disfunção metabólica dos principais órgãos envolvidos no metabolismo dos lípidos e da glicose está associado a dislipidemia, caracterizada pelo aumento dos níveis plasmáticos de colesterol, triglicerídeos e ácidos gordos livres, e pela redução da razão HDL-colesterol:LDL-colesterol. A dislipidemia está associada a um risco aumentado de doenças cardiovasculares, inclusivamente aterosclerose, hipertensão e enfarte do miocárdio (9).
A integridade estrutural e funcional de órgãos e tecidos, tais como o tecido adiposo, envolvidos no controlo do metabolismo da glicose e dos lípidos e na homeostasia energética, tem um papel central na patofisiologia da obesidade e distúrbios metabólicos associados (Figura I) (10). O desenvolvimento de fármacos que têm como alvo a restauração da integridade estrutural e funcional destes tecidos é promissor para a maior eficácia dos tratamentos antiobesidade.
O papel do sistema endocanabinóide na obesidade
O sistema endocanabinóide desempenha um papel importante no controlo metabólico. Este sistema é constituído por endocanabinóides, receptores canabinóides e enzimas (11).
Os endocanabinóides são ligandos lipídicos endógenos dos receptores canabinóides que apresentam efeitos semelhantes aos do cannabis, nomeadamente ao nível da estimulação do apetite (12). A anandamida e o 2-araquidonoilglicerol (2-AG) são dois endocanabinóides produzidos no hipotálamo, principal centro da saciedade. Eles são neuromoduladores lipídicos que estimulam a ingestão
alimentar (13), encontrando-se aumentados em animais obesos quando comparados aos mais magros (14).
Os endocanabinóides exercem os seus efeitos biológicos através da interacção com dois subtipos de receptores, os receptores canabinóides tipo 1 (CB1-R) e os tipo 2 (CB2-R) (10). Os CB2-R estão presentes nas células do sistema imunitário, especialmente nas células B e nos macrófagos. Esta localização está directamente associada à acção destes receptores na supressão da expressão das citocinas pró-inflamatórias. Os CB1-R são abundantes no sistema nervoso central (gânglios da base, hipocampo, córtex cerebral e hipotálamo), bem como no sistema nervoso periférico, sistema
gastrointestinal, sistema reprodutivo, sistema cardiovascular e tecido adiposo (15). Estes receptores estão directamente envolvidos no efeito orexigénico dos endocanabinóides, no controlo do
metabolismo, peso corporal e na resistência à insulina, e são assim, os principais alvos no desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da obesidade (16).
O Rimonabant foi o primeiro fármaco a ser desenvolvido de uma nova classe terapêutica, os
antagonistas selectivos dos receptores canabinóides. A inibição selectiva dos receptores canabinóides centrais e periféricos demonstrou melhorar o metabolismo da glicose e dos lípidos, bem como promover o controlo da ingestão alimentar e do balanço energético do organismo (17).
Estudos clínicos demonstraram que o Rimonabant reduziu a ingestão alimentar e o peso ponderal de ratos Zucker geneticamente obesos (fa/fa). No entanto, foi observada uma discordância entre a redução da ingestão alimentar e a redução ponderal obtida durante o período em que decorreu o tratamento com Rimonabant. De facto, a perda ponderal induzida por este fármaco compreende duas fases. A primeira fase é dependente do controlo da ingestão alimentar: durante os primeiros dias de tratamento o Rimonabant reduziu a ingestão alimentar e o peso ponderal. Esta redução ponderal é devida à supressão do apetite, mediada por mecanismos de regulação da expressão e secreção de neuropeptídeos hipotalâmicos relacionados quer com a ingestão alimentar, quer com o controlo ponderal (efeito central do Rimonabant). A segunda fase é independente do controlo da ingestão alimentar: após a primeira fase e durante todo o tratamento, a perda ponderal induzida pelo
Rimonabant manteve-se, embora tenha ocorrido um aumento da ingestão de alimentos (18). É de notar que a perda ponderal promovida por este fármaco ultrapassa aquela correspondente à redução da ingestão alimentar, o que sugere que o composto tem uma acção no controlo metabólico em orgãos periféricos (19). Estes factos também foram observados em estudos clínicos com seres humanos. Num dos mais importantes estudos sobre o Rimonabant – “Rimonabant in Obesity (RIO)” - avaliou-se o papel deste fármaco no controlo da obesidade, na melhoria dos factores de risco relacionados com a obesidade e o seu efeito sustentado a longo prazo (20). Os resultados deste estudo demonstraram que os doentes tratados com Rimonabant exibiam uma redução significativa dos factores de risco
cardiometabólicos. As alterações observadas incluíam uma redução dos níveis de triglicerídeos e um aumento dos níveis de HDL-colesterol, uma redução do perímetro abdominal e do peso ponderal, uma melhoria da tolerância à glicose e uma redução da tensão arterial. Outros dados importantes foram verificados nos marcadores de risco, inclusivé um aumento dos níveis de adiponectina, uma proteína
relacionada com a redução do risco de diabetes e de doença cardíaca, e uma redução do nível da proteína C reactiva, um marcador de inflamação associado a risco cardiovascular (21).
No entanto, efeitos laterais tais como alterações do foro psiquiátrico foram relatados, nomeadamente depressão e comportamentos de ideação suicida, colocando limitações à sua utilização. Por este motivo, o Comité de Produtos Médicos para Utilização Humana da Agência Europeia de
Medicamentos (EMEA) recomendou em finais de 2008 a suspensão da sua comercialização, referindo a necessidade de estudos de longo prazo que garantissem a sua segurança e eficácia no tratamento da obesidade (22).
Independentemente das suas limitações, o Rimonabant sugere que o antagonismo selectivo dos CB1-R periféricos poderá apresentar efeitos benéficos no perfil metabólico e nos factores de risco
cardiovasculares, o que pode constituir uma alternativa à sua aplicação terapêutica.
O efeito antiobesidade do Rimonabant: os receptores CB1 centrais
Os receptores CB1 (CB1-R) estão presentes em várias áreas cerebrais implicadas no controlo da ingestão alimentar, nomeadamente o hipotálamo, o núcleo accumbens, o nervo vago e os nódulos ganglionares (23). No hipotálamo de rato, o RNAm dos CB1-R apresenta uma localização comum à de numerosos neuropeptídeos, tais como o transcrito de corticotrofina regulado pela anfetamina (CART), a orexina e a hormona concentradora de melanina (MCH) (16).
O nível de expressão dos CB1-R é regulado pelo comportamento alimentar, bem como por péptidos orexigénicos e anorexigénicos. Na região límbica do cérebro de ratos alimentados com uma dieta palatável, a expressão do RNAm dos CB1-R encontra-se sub-regulada (24). Nos nódulos ganglionares o RNAm dos CB1-R encontra-se sub-expresso, na saciedade, nos neurónios que contêm
colecistocinina (CCK), aumentada na saciedade. Assim, a sua expressão encontra-se sobre-regulada no jejum e sub-regulada na saciedade (25). Além disso, a expressão de CB1-R nos neurónios aferentes vagais é subregulada pela CCK (16). Surpreendentemente, a grelina, uma hormona orexigénica presente no estômago, opõe-se ao efeito inibitório da CCK na indução dos CB1-R nos nódulos ganglionares (26).
hipotálamo, no lobo límbico e no tronco cerebral (23). A leptina, uma hormona anorexigénica segregada pelos adipócitos, inibe especificamente a síntese de anandamida e de 2-AG no hipotálamo. Ratos Zucker obesos e ratos obesos ob/ob e db/db, mutantes em leptina ou nos receptores da leptina, respectivamente, apresentam níveis elevados de anandamida e de 2-AG no hipotálamo (18). Os glicocorticóides estimulam a síntese e secreção dos endocanabinóides no hipotálamo através de receptores nucleares e a leptina bloqueia este efeito (27). O jejum aumenta os níveis límbicos de anandamida e de 2-AG, enquanto no hipotálamo apenas o 2-AG está aumentado (28). Foi sugerido que um nível elevado de grelina também está relacionado com um aumento do tónus endocanabinóide (29). Estes dados demonstram o controlo dos níveis de endocanabinóides pelas hormonas relacionadas com o apetite no SNC.
Em relação ao Rimonabant, este antagonista dos CB1-R diminui a ingestão alimentar em ratos selvagens hiperfágicos, para níveis similares aos observados em ratos mutantes sem CB1-R (CB1-/-), mas não apresenta qualquer efeito sobre a ingestão alimentar em ratos mutantes CB1-/- (18). Os ratos mutantes apresentavam ligeira anorexia e um fenótipo magro, com uma massa gorda reduzida (16). A injecção de anandamida no hipotálamo e 2-AG na cápsula do núcleo accumbens promove hiperfagia nos ratos, respectivamente, e este efeito foi atribuído à estimulação dos CB1-R (28). A hormona α-estimuladora de melanócitos (α-MSH) e o Rimonabant têm um efeito sinérgico na diminuição da ingestão alimentar (30).
Os endocanabinóides também estão envolvidos no controlo dos níveis de factores orexigénicos, tais como os opióides endógenos, MCH, orexinas, neuropeptídeo Y (NPY) e grelina, e factores
anorexigénicos, tais como a CCK, α-MSH, CART e a hormona libertadora de corticotrofina (CRH)
(31). Nos ratos CB1-/- a expressão de CRH encontra-se aumentada e a de CART diminuída (16).
Recentemente, foi descrito que os endocanabinóides participam nos processos de sinalização cerebral de recompensa alimentar através da activação do sistema mesolímbico dopaminérgico (32).
O efeito antiobesidade do Rimonabant: os receptores CB1 periféricos
excreção de adiponectina, uma adipocina que promove a redução do peso corporal e da massa gorda, da hiperinsulinemia, dislipidemia, inflamação e esteatohepatite. Adicionalmente, a adiponectina melhora a sensibilidade à insulina e a tolerância à glicose nos vários tecidos e órgãos envolvidos no metabolismo da glicose e dos lípidos, tais como o fígado, o tecido adiposo e o músculo, promovendo uma melhoria do síndrome metabólico assim como a diminuição dos factores de risco para doença cardiovascular (Figura II).
Estudos clínicos demonstraram que o tratamento com Rimonabant estimula a expressão do RNAm da adiponectina no tecido adiposo de ratos Zucker obesos (fa/fa). Esta estimulação também foi
encontrada em adipócitos de rato em cultura, tendo sido sucedida por um aumento do nível de adiponectina. Pelo contrário, verificou-se que o Rimonabant não demonstrou qualquer efeito nos níveis de adionectina expressos em adipócitos de ratos mutantes para os CB1-R (10).
A hiperinsulinemia e a resistência à insulina estão frequentemente associadas à obesidade e a níveis reduzidos de adiponectina no plasma (33). O tratamento com Rimonabant também demonstrou reduzir a hiperinsulinemia dos ratos Zucker obesos (fa/fa). Este efeito está relacionado, pelo menos em parte, com o aumento dos níveis de adiponectina (10).
Os níveis de adiponectina circulantes estão inversamente relacionados com os níveis plasmáticos de colesterol, ácidos gordos livres, triglicerídeos e HDL-colesterol (34). O tratamento com adiponectina reduz os níveis plasmáticos destes parâmetros sugerindo um papel desta hormona no metabolismo dos lípidos e da glicose, bem como o seu envolvimento nos distúrbios metabólicos como a dislipidemia (35). O tratamento com Rimonabant melhora a dislipidemia através da sua acção sobre os níveis de adiponectina (36).
Níveis plasmáticos reduzidos de adiponectina estão também associados ao desenvolvimento de esteatose hepática (37). O tratamento de modelos animais com Rimonabant diminuiu a hepatomegalia, eliminou a esteatose hepática e reduziu os níveis plasmáticos dos marcadores enzimáticos de lesão hepática (aminotransferase do aspartato, aminotransferase da alanina, gama-glutamil transpeptidase) (38). Surpreendentemente, o Rimonabant promoveu uma diminuição acentuada dos níveis hepáticos de TNF-α, caracteristicamente elevados na esteatohepatite. Níveis elevados de citocinas
insulina no fígado e na progressão da esteatohepatite para fibrose e cirrose (39). O Rimonabant também diminuiu os elevados níveis plamáticos de TNF-α característicos de estados de inflamação crónica de baixo grau associados à obesidade e doenças metabólicas. Esta redução dos níveis de TNF-α hepáticos e plasmáticos pelo Rimonabant está provavelmente envolvida na reversão da esteatose hepática, e pode prevenir ou impedir a progressão da esteatohepatite para fibrose ou cirrose, sugerindo um papel anti-inflamatório por parte deste fármaco (40).
Outro efeito do Rimonabant ao nível dos CB1-R periféricos consiste na inibição da proliferação de pré-adipócitos e na indução de marcadores de maturação tardios (adiponectina e desidrogenase do gliceraldeído-3-fosfato) nos adipócitos sem que se verifique acumulação lipídica (41). Estes efeitos promovem a redução da massa gorda bem como a manutenção da estrutura do tecido adiposo e das suas funções endócrinas.
Conclusões
O Rimonabant, um antagonista dos receptores CB1, demonstrou resultados promissores no tratamento da obesidade e do síndrome metabólico. Este fármaco promove a redução ponderal, a redução do perímetro abdominal, aumenta a sensibilidade à insulina e melhora o metabolismo dos lípidos e da glicose. Apesar da sua comercialização se encontrar actualmente suspensa pela Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) devido a efeitos laterais, nomeadamente casos de depressão e ideação suicida, os seus efeitos periféricos podem constituir uma alternativa à sua aplicação terapêutica.
Vários estudos clínicos evidenciam que a grande maioria do sucesso terapêutico do Rimonabant é obtido pela sua acção ao nível dos receptores CB1 do tecido adiposo. A inibição destes receptores promove o controlo da expressão e secreção da adiponectina, bem como a inibição da proliferação de pré-adipócitos.
A adiponectina é uma hormona exclusivamente produzida e segregada pelo tecido adiposo e níveis plasmáticos reduzidos desta hormona estão envolvidos na patogénese da obesidade, resistência à insulina e hiperinsulinemia, dislipidemia, inflamação, esteatohepatite e distúrbios cardiovasculares.
Adicionalmente, a inibição da proliferação dos pré-adipócitos contribui para uma redução da massa gorda e para o restabelecimento da integridade do tecido adiposo e da sua função endócrina, alteradas na obesidade.
Torna-se assim pertinente o desenvolvimento de novos fármacos que actuem selectivamente ao nível dos receptores CB-1 do tecido adiposo, contribuindo para a integridade da sua estrutura e função, bem como para a normalização dos níveis de adiponectina, uma hormona que apresenta um efeito
Bibliografia
1 - Leite C, Mocelin C, Petersen G. Rimonabant: an antagonist drug of the endocannabinoid system for the treatment of obesity. Pharmacological Reports 2009; 61: 217-224.
2 - Idelevich E, Kirch W, Schindler C. Current pharmacotherapeutic concepts for the treatment of obesity in adults. Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease 2009; 3(1):75-90.
3 - Isomaa B. A major health hazard: the metabolic syndrome. Life Sciences 2003; 73:2395-2411. 4 - Blaha M J. A practical “ABCDE” approach to the metabolic syndrome. Mayo Clinic Proceedings 2008; 83:932-941.
5 - Das U N. Is obesity an inflammatory condition? Nutrition 2001; 17:953-966.
6 - Cheung A T, et al. An in vivo model for elucidation of mechanism of tumor necrosis factor-alfa-induced insulin resistence:evidence for differential regulation of insulin signaling by TNF-alpha. Endocrinology 1998; 139:4928-4935.
7 - Hotamisligil G S, et al. Tumor necrosis factor alpha inhibits signaling from the insulin receptor. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 1994; 91:4854-4858.
8 - Sharma A M, Chetty V T. Obesity, hypertension and insulin resistence. Acta Diabetologica 2005; 42(suppl.1): S3-8.
9 - Adiels M. Fatty liver, insulin resistence, and dyslipidemia. Current Diabetes Reports 2008; 8:60-64.
10 - Maynadier M, Basile I, Gary-Bobo M. Adiponectin normalization:a clue to the anti-metabolic syndrome action of rimonabant. Drug Discovery Today 2009;14:192-197.
11 - Wang J, Ueda N. Role of the endocannabinoid system in metabolic control. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2008; 17:1-10.
12 - Kunos G, Osei-Hyiaman D, Bátkai S. Should peripheral CB1 cannabinoid receptors be selectively targeted for therapeutic gain? Trends in Pharmacologycal Sciences 2008; 30:1.
13 - Lutz B. The endocannabinoid system: linking body weight, metabolic disorders and tobacco dependence. Diabetes Voice 2005; 50.
14 - Kogan N M, Mechoulam R. The chemistry of endocannabinoids. Journal of Endocrinological Investigation 2006; 29:3-14.
15 - Vickers SP, Kennett G. Cannabinoid and the regulation of ingestive behavior. Current Drug Targets 2005; 6: 215-223.
16 - Cota D, Marsicano G, Tschop M. The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic drive and peripheral lipogenesis. The Journal of Clinical Investigation 2003; 112:423-431
17 - Henness S, Robinson D. Rimonabant. Drugs 2006;66(16):2109-2119.
18 - Di Marzo V, et al. Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature 2001; 410:822-825.
19 - Vickers SP, Webster LJ, Wyatt A, et al. Preferential effects of the endocannabinoid CB1 receptor antagonist, SR 141716, on food intake and body weight gain of obese (fa/fa) compared to lean Zucker rats. Psychopharmacology 2003; 167:103-111.
20 - Van Gaal L, et al. Efficacy and safety of rimonabant for improvement of multiple
cardiometabolic risk factors in overweight/obese patients: pooled 1-year data from the Rimonabant in Obesity (RIO) program. Diabetes Care 2008; 31(Suppl.2):S229-240.
21 - Després JP, Sjostrom A L. Effects of Rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dyslipidemia. New England Journal of Medicine 2005; 353:2121-2134.
22 - Li M, Cheung B. Pharmacotherapy for obesity. British Journal of Clinical Pharmacology 2009; 68-6:804-810.
23 - Matias I, Di Marzo V. Endocannabinoid synthesis and degradation, and their regulation in the framework of energy balance. The Journal of Clinical Investigation 2006; 29:15-26.
24 - Harrold JA, Elliot JC, King PJ. Down-regulation of cannabinoid-1 receptors in specific
extrahypothalamic regions of rats with dietary obesity: a role of endogenous cannabinoids in driving appetite for palatable food? Brain Research 2002; 952:232-238.
25 - Burdyga G, Lal S, Varro A. Expression of endocannabinoid CB1 receptors by vagal afferent neurons is inhibited by cholecystokinin. The Journal of Neuroscience 2004; 24:2708 – 2715. 26 -Burdyga G, Varro A, Dimaline R. Ghrelin receptors in rat and human nodose ganglia: putative role in regulating CB1 and MCH receptor abundance. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006; 290:G1289-G1297.
27 - Malcher-Lopes R, Di S, Marcheselli VS. Opposing crosstalk between leptin and glucocorticoids rapidly modulates synaptic excitation via endocannabinoid release. The Journal of Neuroscience 2006; 26:6643-6650.
28 - Kirkham TC, Williams CM, Fezza F, Di Marzo V. Endocannabinoid levels in rat limbic forebrain and hypothalamus in relation to fasting, feeding and satiation: stimulation of eating by 2-arachidonoyl glycerol. British Journal of Pharmacology 2002; 136:550-557.
29 - Tucci SA, Rogers EK, Korbonits M, Kirkham TC. The cannabinoid CB1 receptor antagonist SR141716 blocks the orexigenic effects of intrahypothalamic ghrelin. British Journal of Pharmacology 2004; 143:520-523.
30 - Verty ANA, McGregor IS, Mallet PE. Evidence for an interaction between CB1 cannabinoid and melacortin mCR-4 receptors in regulating food intake. Endocrinology 2004; 145:3224-3231.
31 - Woods SC. The endocannabinoid system: mechanisms behind metabolic homeostasis and imbalance. The American Journal of Medicine 2007; 120:S9-S17.
32 -Solinas M, Justinova Z, Goldberg SR, Tanda G. Anandamide administration alone and after inhibition of fatty acid amide hydrolase (FAAH) increases dopamine levels in the nucleus accumbens shell in rats. Journal of Neurochemistry 2006; 98:408-419.
33 - Trujillo M E, Scherer P E. Adiponectin-journey from an adipocyte secretory protein to biomarker of the metabolic syndrome. Journal of Internal Medicine 2005; 257:167-175.
34 - Matsubara M. Decreased plasma adiponectin concentration in women with dyslipidemia. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002; 87:2764-2769.
35 - Xu A. The fat-derived hormone adiponectin alleviates alcoholic and nonalcoholic fatty liver diseases in mice. The Journal of Clinical Investigation 2003; 112:91-100.
36 - Guerre-Millo M. Adiponectin: an update. Diabetes & Metabolism 2008; 34:12-18. 37 - Ryo M. Adiponectin as a biomarker of the metabolic syndrome. Circulation Journal 2004; 68:975-981.
38 - Gary-Bobo M, Elachouri G, Gallas JF. Rimonabant reduces obesity-associated hepatic steatosis and features of metabolic syndrome in obese Zucker fa/fa rats. Hepatology 2007; 46:122-129.
39 - Tilg H, Diehl A M. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. New England Journal of Medicine 2000; 343:1467-1476.
40 - Teixeira-Clerc F. CB1 cannabinoid receptor antagonism: a new strategy for the treatment of liver fibrosis. Nature Medicine 2006; 12:671-676.
41 - Gary-Bobo M, Elachouri G, Scatton B. The endocannabinoid CB1 receptor antagonist
Rimonabant (SR141716) inhibits cell proliferation and increases markers of adipocyte maturation in cultured mouse 3T3 F442A preadipocytes. Molecular Pharmcology 2006; 69:471-478.
Figuras
Figura I: Mecanismo do Síndrome Metabólico. Neste esquema a obesidade, diabetes tipo 2,
dislipidemia, inflamação e esteatohepatite estão representadas por círculos que mantêm o síndrome metabólico e induzem o desenvolvimento de doenças cardiovasculares (CVDs). Cada ciclo de um distúrbio metabólico é promovido por um outro distúrbio, nomeadamente por um excesso energético, hiperinsulinemia, colesterol, ácidos gordos livres (FFAs) e triglicerídeos (TGs), citocinas
pró-inflamatórias, gordura e inflamação. No interior dos ciclos, estão os principais órgãos ou tecidos envolvidos: sangue, tecido adiposo (TA), fígado e músculo. A diminuição da ingestão alimentar, o aumento do gasto energético e fármacos com acção no metabolismo energético inibem a progressão do síndrome metabólico. Adaptado com autorização de Maynadier M (10).
Mecanismo do Síndrome Metabólico
Diminuição da ingestão alimentar Aumento do gasto energético Fármacos com acção no metabolismo Obesidade Excesso energia Diabetes tipo 2 Hiperinsulinemia Esteatohepatite Inflamação Citocinas pró-inflamatórias Gordura e inflamação Colesterol FFA TGs Dislipidemia Síndrome Metabólico TA Figado Figado Sangue TA Figado Músculo Sangue TA Fígado Sangue
Figura II: Efeito antiobesidade do Rimonabant a nível periférico. Ao nível dos receptores CB1 do
tecido adiposo o Rimonabant aumenta os níveis de adiponectina, que diminuem o peso corporal e a massa gorda, a hiperinsulinemia, dislipidemia, inflamação e a esteatohepatite. A adiponectina também melhora a sensibilidade à insulina e a tolerância à glicose nos vários tecidos e órgãos envolvidos no metabolismo da glicose e dos lípidos, que estão na origem da melhoria do síndrome metabólico, induzindo uma diminuição dos factores de risco cardiovasculares. Adaptado com autorização de Maynadier M (10).
Efeito antiobesidade do Rimonabant a nível periférico Rimonabant
CB1-R
Aumento da adiponectina
Melhora a sensibilidade à insulina e a tolerância à glicose Diminui: • peso corporal e a massa gorda • hiperinsulinemia • dislipidemia • inflamação • esteatohepatite Melhoria do síndrome metabólico Melhoria dos distúrbios cardiovasculares
