Farmacopeia Brasileira

Farmacopeia

Brasileira

Agência Nacional de Vigilância Sanitária

Fundação Oswaldo Cruz

Volume 2 - Monografi as

5ª edição

Brasília

Copyright © 2010 Agência Nacional de Vigilância Sanitária e Fundação Oswaldo Cruz/Editora

Todos os direitos reservados. É permitida a reprodução parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte.

5ª edição

Presidente da República Luiz Inácio Lula da Silva Ministro de Estado da Saúde José Gomes Temporão Diretor-Presidente Dirceu Raposo de Mello Adjunto do Diretor-Presidente Pedro Ivo Sebba Ramalho Diretores

Dirceu Aparecido Brás Barbano José Agenor Álvares da Silva Maria Cecília Martins Brito Adjunto de Diretores

Luiz Roberto da Silva Klassmann Neilton Araujo de Oliveira Luiz Armando Erthal Chefe de Gabinete Iliana Alves Canoff

Elaboração e edição:

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA SIA Trecho 5, Área Especial 57, Lote 200

71205-050, Brasília – DF Tel.: (61) 3462-6000

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Brasil. Farmacopeia Brasileira, volume 2 / Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Brasília: Anvisa, 2010. 904p., 2v/il.

1. Substâncias farmacêuticas químicas, vegetais e biológicas. 2. Medicamentos e correlatos. 3. Especifi cações e méto-dos de análise. I Título.

ISBN 978-85-88233-41-6

Presidente Paulo Gadelha

Vice-Presidente de Ensino, Informação e Comunicação Maria do Carmo Leal

Diretora

Maria do Carmo Leal Editor Executivo

João Carlos Canossa Mendes Editores Científi cos

Nísia Trindade Lima e Ricardo Ventura Santos Conselho Editorial

Ana Lúcia Teles Rabello Armando de Oliveira Schubach Carlos E. A. Coimbra Jr. Gerson Oliveira Penna Gilberto Hochman Joseli Lannes Vieira Lígia Vieira da Silva

RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA - RDC Nº. 49, DE 23 DE NOVEMBRO DE 2010

Aprova a Farmacopeia Brasileira, 5ª edição e dá outras providências.

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o inciso IV do art. 11 do Regulamento aprovado pelo Decreto nº. 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria Nº 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, e ainda o que consta do art. 7º inciso XIX da Lei nº. 9.782, de 26 de janeiro de 1999, em reunião realizada em 11 de novembro de 2010, adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:

Art. 1° Fica aprovada a Farmacopeia Brasileira, 5ª edição, constituída de Volume 1 – Métodos Gerais e textos e Volume 2 – Monografi as.

Art. 2° Os insumos farmacêuticos, os medicamentos e outros produtos sujeitos à vigilância sanitária devem atender às normas e especifi cações estabelecidas na Farmacopeia Brasileira.

Parágrafo único. Na ausência de monografi a ofi cial de matéria-prima, formas farmacêuticas, correlatos e métodos gerais na quinta edição da Farmacopeia Brasileira, para o controle de insumos e produtos farmacêuticos admitir-se-á a adoção de monografi a ofi cial, em sua última edição, de códigos farmacêuticos estrangeiros, na forma disposta em normas específi cas.

Art. 3° É vedada a impressão, distribuição, reprodução ou venda da Farmacopeia Brasileira, 5ª edição sem a prévia e expressa anuência da ANVISA.

Parágrafo único. Sem prejuízo do disposto no caput desse artigo, a ANVISA disponibilizará gratuitamente em seu endereço eletrônico cópia da quinta edição e de suas atualizações.

Art. 4º Fica autorizada a Fundação Oswaldo Cruz, por meio da Editora Fiocruz, para a comercialização dos exemplares da quinta edição da Farmacopeia Brasileira

Art. 5º Ficam revogadas todas as monografi as e métodos gerais das edições anteriores da Farmacopeia Brasileira. Art. 6° Esta Resolução entrará em vigor noventa (90) dias após a sua publicação.

Brasília, em 24 de novembro de 2010

DIRCEU RAPOSO DE MELLO

Diretor-Presidente da Agência Nacional de Vigilância Sanitária Publicada no DOU Nº 224, 24 de novembro de 2010

SUMÁRIO

Volume 1

5.1 Métodos gerais aplicados a medicamentos 5.2 Métodos físicos e físico-quimicos 5.3 Métodos químicos

5.4 Métodos de farmacognosia

5.5 Métodos biológicos, ensaios biológicos e microbiológicos 5.6 Métodos imunoquímicos

5.7 Métodos físicos aplicados a materiais cirúrgicos e hospitalares

6 RECIPIENTES PARA MEDICAMENTOS E CORRELATOS

6.1 Recipientes de vidro 6.2 Recipientes plásticos

7 PREPARAÇÃO DE PRODUTOS ESTÉREIS

7.1 Esterilização e garantia de esterilidade 7.2 Indicadores biológicos

7.3 Processo asséptico

7.4 Salas limpas e ambientes controlados associados 7.5 Procedimentos de liberação

8 PROCEDIMENTOS ESTATÍSTICOS APLICÁVEIS AOS ENSAIOS BIOLÓGICOS

8.1 Glossário de símbolos 8.2 Fundamentos 8.3 Valores atípicos 8.4 Ensaios diretos

8.5 Ensaios indiretos quantitativos 8.6 Médias móveis

8.7 Ensaios indiretos “tudo ou nada” 8.8 Combinação de estimativas de potência 8.9 Tabelas estatísticas

8.10 Exemplos de cálculos estatísticos aplicados em ensaios biológicos 9 RADIOFÁRMACOS

10 EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS

11 ÁGUA PARA USO FARMACÊUTICO

12 SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS DE REFERÊNCIA

13 SUBSTÂNCIAS CORANTES

14 REAGENTES

14.1 Indicadores e soluções indicadoras 14.2 Reagentes e soluções reagentes 14.3 Soluções volumétricas 14.4 Tampões

ANEXO A - TABELA PERIÓDICA DOS ELEMENTOS QUÍMICOS - NOMES, SÍMBOLOS E MASSAS ATÔMICAS

ANEXO B - UNIDADES DO SISTEMA INTERNACIONAL (SI) USADAS NA FARMACOPEIA E AS EQUIVALÊNCIAS COM OUTRAS UNIDADES

ANEXO C – SOLVENTES PARA CROMATOGRAFIA ANEXO D – ALCOOMETRIA

Volume 2

ESTRUTURA GERAL DAS MONOGRAFIAS _____________________________________________________ 555 MONOGRAFIAS _____________________________________________________________________________ 557 ÍNDICE REMISSIVO _________________________________________________________________________ 1383

83 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

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Contém, no mínimo, 98,0% e, no máximo, 102,0% de C4H6N4O3S2, em relação à substância dessecada.

DESCRIÇÃO

Características físicas. Pó cristalino, branco ou quase branco.

Solubilidade. Muito pouco solúvel em água, pouco solúvel em etanol, praticamente insolúvel em clorofórmio, éter etílico e tetracloreto de carbono. Solúvel em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos.

IDENTIFICAÇÃO

A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da amostra, dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles observados no espectro de acetazolamida SQR, preparado de maneira idêntica. Caso o espectro da amostra não se apresente idêntico ao do padrão, dissolver, separadamente, a amostra e o padrão em etanol, evaporar até secura e repetir o teste com os resíduos.

B. O espectro de absorção no ultravioleta (5.2.14), na faixa de 230 nm a 260 nm, de solução a 0,003% (p/v) em hidróxido de sódio 0,01 M, exibe máximo em 240 nm e a absorvância é de 0,49 a 0,52. O espectro de absorção no ultravioleta, na faixa de 260 nm a 350 nm, de solução a 0,00075% (p/v) em hidróxido de sódio 0,01 M, exibe máximo em 292 nm e a absorvância é de 0,43 a 0,46. C. Em tubo de ensaio, adicionar 20 mg da amostra, 4 mL de ácido clorídrico 2 M e 0,2 g de zinco em pó. Colocar tira de papel de acetato de chumbo sobre a abertura do tubo. Ocorre desprendimento de ácido sulfídrico e escurecimento do papel.

D. Dissolver 25 mg da amostra em mistura de 0,1 mL de hidróxido de sódio SR e 5 mL de água. Adicionar 1 mL de sulfato cúprico SR. Produz-se precipitado azul-esverdeado.

ENSAIOS DE PUREZA

Aspecto da solução. Dissolver 1 g da amostra em 10 mL de hidróxido de sódio M. A solução obtida não é mais opalescente que a Suspensão de referência II (5.2.25) e não é mais intensamente corada que a Solução de referência de

cor (5.2.12), preparada como descrito a seguir. Solução de referência de cor: misturar 4,8 mL de Solução base de cloreto férrico, 1,2 mL de Solução base de cloreto cobaltoso e 14 mL de ácido clorídrico a 1% (v/v). Diluir

12,5 mL dessa solução com 87,5 mL de ácido clorídrico a 1% (v/v).

Substâncias relacionadas. Proceder conforme descrito em (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF254, como suporte, e mistura de amônia,

acetato de etila e álcool isopropílico (20:30:50), como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 20 µL de cada uma das soluções, recentemente preparadas, descritas a seguir.

Solução (1): solução a 5 mg/mL da amostra em mistura de

etanol e acetato de etila (1:1).

Solução (2): diluir 1 mL da Solução (1) para 100 mL com

mistura de etanol e acetato de etila (1:1).

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Examinar sob luz ultravioleta (254 nm). Qualquer mancha secundária obtida no cromatograma com a Solução (1), diferente da mancha principal, não é mais intensa que aquela obtida com a Solução (2) (1,0%). Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No máximo 0,002% (20 ppm).

Sulfatos (5.3.2.2). Dissolver 0,96 g da amostra em 20 mL de água, aquecer à ebulição até completa dissolução. descrito em Ensaio limite para sulfatos, utilizando 1 mL de ácido sulfúrico padrão. No máximo 0,05% (500 ppm). Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da amostra, em estufa, entre 100 ºC e 105 ºC. No máximo 0,5%.

Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. No máximo 0,1%.

DOSEAMENTO

Dissolver 0,2 g da amostra em 25 mL de dimetilformamida. Titular com hidróxido de sódio etanólico 0,1 M SV, mL de hidróxido de sódio etanólico 0,1 M SV equivale a 22,225 mg de C₄H₆N₄O₃S₂.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Em recipientes herméticos, protegidos da luz. ROTULAGEM

Observar a legislação vigente. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Nome da monografia

Denominação Comum Internacional - DCI (International Nonproprietary Name - INN) Fórmula molecular e massa molecular (g/mol) Denominação Comum Brasileira - DCB e número DCB

Nome químico (segundo as regras da Iupac) Registro CAS

Reagentes (descrição no capítulo 14)

Número do método geral

Substância Química de Refêrencia - SQR (lista completa: www.anvisa.gov.br/farmacopeia)

ESTRUTURA GERAL DAS MONOGRAFIAS

Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 557

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ABACATEIRO

Persea folium

A droga vegetal é constituída pelas folhas secas contendo, no mínimo, 0,4% de fl avonoides totais expressos em apigenina e 0,14% de óleo volátil.

SINONÍMIA CIENTÍFICA

Persea gratissima Gaertn. f.

CARACTERÍSTICAS

Características organolépticas. A folha é inodora e de sabor fracamente adstringente.

DESCRIÇÃO MACROSCÓPICA

Folhas simples, elípticas, oblongas ou oval-acuminadas, semi-coriáceas, de margens inteiras, mais ou menos onduladas; lâmina com 8,0 cm a 20,0 cm de comprimento e 4,0 cm a 9,0 cm de largura; pecíolo de até 5 cm de comprimento e 3 mm a 4 mm de largura na base; quando frescas são de cor verde-escura na face adaxial, pouco brilhantes e quase lisas, e de face abaxial de cor verde mais clara, fosca e um tanto áspera; folhas secas de coloração até castanho-clara. Nervura principal proeminente na face abaxial, com nervuras secundárias oblíquas, também proeminentes, dando origem às nervuras terciárias que se anastomosam em fi na trama.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA

A lâmina foliar é hipoestomática e de simetria dorsiventral. A epiderme, em vista frontal, na face adaxial, é formada por células poligonais, com células de paredes levemente sinuosas e raros tricomas tectores unicelulares, curtos a longos, de paredes espessas; na face abaxial geralmente é formada por células menores, retangulares ou arredondadas, com paredes periclinais levemente convexas. A cutícula é granulosa e os estômatos são anomocíticos, com 3 a 4 células subsidiárias. Tricomas tectores são frequentes em folhas jovens e raros em folhas adultas. Em secção transversal, a epiderme é uniestratifi cada em ambas as faces, com cutícula espessa. Na face adaxial as células são alongadas no sentido transversal. O mesofi lo é formado por uma ou duas camadas de células paliçádicas, alongadas, apresentando muitos idioblastos secretores de mucilagem e óleo volátil, volumosos e arredondados. O parênquima esponjoso apresenta poucas camadas de células irregulares, com grandes espaços intercelulares. Pode ocorrer uma conformação diferenciada do mesofi lo, junto aos idioblastos secretores, formada por células parenquimáticas alongadas e achatadas tangencialmente, de paredes espessas. A nervura principal mostra um feixe vascular colateral desenvolvido, envolto por uma bainha esclerenquimática, praticamente contínua. Pequenos

cristais fusiformes, de oxalato de cálcio, ocorrem em células parenquimáticas próximas às nervuras. Na base da lâmina foliar, dois outros feixes colaterais pequenos ocorrem junto ao bordo, voltados para a face adaxial.

DESCRIÇÃO MICROSCÓPICA DO PÓ

O pó atende a todas as exigências estabelecidas para a espécie, menos os caracteres macroscópicos. São características: coloração verde-escura; fragmentos da epiderme voltada para a face adaxial com células poligonais isodiamétricas, recoberta por cutícula espessa; fragmentos da epiderme voltada para a face abaxial, com células menores; fragmentos da epiderme voltada para a face abaxial com estômatos anomocíticos; fragmentos da epiderme voltada para a face abaxial com tricomas tectores; tricomas tectores inteiros acompanhados de células da epiderme ou isolados; fragmentos de tricomas tectores; fragmentos do mesofi lo com idioblastos secretores arredondados; fragmentos de nervura, como descrita, acompanhados de células contendo cristais fusiformes.

IDENTIFICAÇÃO

Proceder conforme descrito em Cromatografi a em camada

delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel GF₂₅₄, com espessura de 250 μm, como suporte, e mistura de acetato de etila, ácido fórmico e água (80:10:10) como fase móvel. Aplicar, separadamente, à placa, 10 μL da Solução (1), recentemente preparada, descrita a seguir.

Solução (1): preparar tintura 20% (p/v) das folhas

pulverizadas com etanol a 65% (v/v) por maceração ou percolação.

Desenvolver o cromatograma. Remover a placa, deixar secar ao ar. Nebulizar com anisaldeído SR. Examinar sob luz visível. Observar cinco manchas principais de coloração amarelada: na parte superior do cromatograma, uma mancha isolada e duas manchas bem próximas um pouco abaixo; na parte mediana do cromatograma, duas outras manchas próximas. Na parte inferior do cromatograma, observar uma mancha de coloração rósea e outra, mais abaixo, de coloração azulada.

ENSAIOS DE PUREZA

Material estranho (5.4.2.2). No máximo 2,0%. Água (5.4.2.3). No máximo 12,0%.

Cinzas totais (5.4.2.4). No máximo 5,0%. Cinzas sulfatadas (5.4.2.6). No máximo 10,0%. DOSEAMENTO

Óleos voláteis

Proceder conforme descrito em Determinação de óleos

voláteis em drogas vegetais (5.4.2.7). Utilizar balão

de 1000 mL contendo 500 mL de água como líquido de destilação. Utilizar planta seca rasurada e não contundida.

Farmacopeia Brasileira, 5ª edição

a

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Proceder imediatamente à determinação do óleo volátil a partir de 100 g da droga rasurada. Destilar por 4 horas. Flavonoides totais

Proceder conforme descrito em Espectrofotometria de

absorção no visível (5.2.14). Preparar as soluções descritas

a seguir.

Solução estoque: pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da

droga pulverizada (800 μm) e colocar em balão de fundo redondo de 100 mL. Acrescentar à droga 1 mL de solução aquosa de metenamina a 0,5% (p/v), 30 mL de solução de etanol a 50% (v/v) e 2 mL de ácido clorídrico. Aquecer em manta de aquecimento por 30 minutos, sob refl uxo. Filtrar a mistura através de algodão para balão volumétrico de 100 mL. Retornar o resíduo da droga e o algodão ao balão de fundo redondo, adicionar mais 30 mL de solução de etanol a 50% (v/v) e aquecer novamente, sob refl uxo, durante 15 minutos. Filtrar novamente através de algodão para o mesmo balão volumétrico de 100 mL. Repetir a operação, retornar novamente o resíduo da droga e o algodão para o balão de fundo redondo, adicionar 30 mL de solução de etanol a 50% (v/v), aquecer sob refl uxo, por 15 minutos e fi ltrar para o mesmo balão volumétrico de 100 mL. Após resfriamento, completar o volume do balão volumétrico de 100 mL com solução de etanol a 50% (v/v).

Solução amostra: adicionar 10 mL da Solução estoque

em balão volumétrico de 25 mL com 2 mL de solução de cloreto de alumínio a 5% (p/v) em solução de etanol a 50% (v/v) e completar o volume com solução de etanol 50% (v/v). Após 30 minutos fazer a leitura.

Solução branco: adicionar 10 mL da Solução estoque em

balão volumétrico de 25 mL e completar o volume com solução de etanol a 50% (v/v).

Medir a absorvância da Solução amostra a 425 nm, utilizando a Solução branco para ajuste do zero. O teor de fl avonoides totais, expressos em apigenina por 100 g de droga seca, é calculado segundo a expressão:

em que

TFT = teor de fl avonoides totais; Abs = absorvância da Solução amostra; 250 = fator de diluição;

m = massa da droga (g); PD = perda por dessecação;

336,5 = absortividade específi ca da apigenina.

EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO

Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 559

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Figura 1 – Aspectos macroscópicos e microscópidos em Persea americana Mill.

______________

Complemento da legenda da Figura 1.

A – folha em vista frontal: lâmina foliar (lf); pecíolo (pl). B – detalhe parcial da epiderme voltada para a face abaxial, em secção transversal: parênquima

paliçádico (pp); epiderme (ep); cutícula (cu); célula contendo mucilagem (cm); tricoma tector (tt). C – detalhe parcial da epiderme voltada para a face

adaxial, em vista frontal. D – detalhe parcial da epiderme voltada para a face abaxial, em vista frontal: estômato (es); tricoma tector (tt). E – detalhe de

porção da lâmina foliar, em secção transversal: cutícula (cu); epiderme (ep); parênquima paliçádico (pp); idioblasto secretor (is); parênquima esponjoso (pj); estômato (es); idioblasto com cristais de oxalato de cálcio (ico); feixe vascular (fv).