Universidade do Estado do Rio de Janeiro Instituto de Ensino e Pesquisa. Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos. Ricardo Garcia, MD

(1)

Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Policlínica Piquet Carneiro

Instituto de Ensino e Pesquisa

Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos

Ricardo Garcia, MD

Membro do Conselho do Centro Latino Americano de Pesquisa em

Biológicos

(2)

Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Policlínica Piquet Carneiro

Instituto de Ensino e Pesquisa

(3)

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Policlínica Piquet Carneiro

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Universidade do Estado do Rio de Janeiro

Centro Latino Americano de Pesquisa em Biológicos

“Medicamentos Biológicos e

Biossimilares”

(5)

O

Que é um biológico?



Não existe uma definição internacional standard



Um biológico é um composto derivado de un sistema vivo (humanos,

plantas, microorganismos, animais)



A maioria dos produtos bioterapeuticos desenvolvidos até agora são

proteínas

5

Hierarchy of Protein Structure

+ +

hp hp

All need to be evaluated as part of analytical similarity studies

(6)

Medicamentos Químicos são produzidos;

Biológicos são cultivados

Medicamentos químicossão produzidos por técnicas químicas. Também são conhecidos como“moléculas pequenas”

ou “medicamentos sintéticos”

Seguindo a mesma "receita” se obtem exatamente o mesmo produto

Os biológicos são cultivados a partir de células vivas ou organismos Um biológico deve ser manufaturado sob condições muito precisas, seguindo

passos exatos, para obter un produto consistente

Biológicos são muito sensíveis às condições de manufatura

Genetic blueprint

Reprogrammed cells make protein, reproduce in large numbers

Inserted into cells

Protein is harvested and purified Many further processing steps Biologic medicine Diclofenac

=

(7)

Medicamentos biotecnológicos

Tipo de molécula

Exemplo

Hormônios

Insulina, glucacón, GH, tirotropina, hormônio folículo estimulante, eritropoietina

Citoquinas

Interferón-alfa, fator estimulantes colonias granulocitos, interleucinas

Factores coagulação

Fator VII, fator VIII, Fator IX

Anticorpos monoclonais

Bevacizumab,cetuximab,abciximab,rituximab,infliximab,t ocilizumab,adalimumab,certolizumab,denosumab

Enzimas

Glucocerebrosidasa, alteplasa, rasburicasa

Proteinas de fusão

Etanercept

Moléculas conjugadas

Peg-interferón alfa 2-a, peg-filgrastim

(8)

(9)

Biológicos: Complexidade Molecular

Aspirina

(10)

Para comparação

Aspirina

Anticorpo monoclonal

(11)

(12)

Molecular Weights in Daltons

Conventional Drugs

Non-proteic nature

Biotechnological Medicines

Proteins

Aspirin 180

Adrenaline 183

Diclofenac 296

Paroxetine 329

Ketorolac 376

Atorvastatin 558

Levofloxacin 740

Tacrolimus 804

Paclitaxel 854

Insulin 5,800

Filgrastim 18,800

Interferon alpha 11,900

Somatotropin 22,000

Erythropoietin 30,400

Rituximab 145,000

Trastuzumab 146,000

Infliximab 149,000

Bevacizumab 149,000

Genéricos

Biossimilares

(13)

Por que os biossimilares não são genéricos?

• As drogas convencionais são produzidas por técnicas químicas. A

estrutura molecular se conhece perfeitamente.

• Os produtos bioterapeuticos são proteinas maiores e complexas

produzidas por células vivas (biotecnologia).

• É extremamente improvável que se obtenha duas moléculas idênticas

(innovador e biossimilar) com processos diferentes, devido ao seu

tamanho e complexidade.

• Portanto, não se pode estabelecer a bioequivalência sobre a base das

concentrações plasmáticas, como no caso dos genéricos.

(14)

Biossimilares = Genéricos???

Biossimilares = Inovadores???

(15)

(16)

(17)

QUALIDADE

EFICÁCIA

(18)

Os 4 Pilares da Regulação dos

Medicamentos Biológicos

Es

tud

os

c

omp

ar

ativ

os

Extr

apola

ção

In

ter

camb

iabil

id

ad

e

Far

mac

ovigilâ

nc

ia

(19)

Estudos comparativos

Qualidade, Não-clínicos, Clínicos e

Imunogenicidade

ESTUDOS DE COMPARABILIDADE

Os produtos biológicos produzidos utilizando

processos de manufatura diferentes, não

podem ser idênticos. Portanto, os dados de um

produto biológico a respeito da qualidade,

eficácia e/ou segurança do mesmo, não devem

ser extrapolados para um produto biossimilar.

IMUNOGENICIDADE

A habilidade de uma substância em particular

de provocar uma resposta imune.

Todos os biofármacos, incluindo os

biossimilares, têm o potencial de provocar

respostas imunes.

(20)

• Comparativo

(direto), duplo-cego, randomizado

1–3

‒ Outro(s) desenho(s) deve(m) ser acompanhado(s) de justificativa científica/estatística do patrocinador do biossimilar

• Condição da doença e população de pacientes (se aplicável) mais sensíveis

dentro da enfermidade escolhida

1–4

• Tamanho, duração e desfechos devem permitir

1–3

‒ Exposição suficiente

‒ Detecção de diferenças clinicamente significativas na eficácia e segurança (incluindo imunogenicidade)

• É possível usar desfechos clínicos diferentes e mais sensíveis em relação

àqueles utilizados nos ensaios de eficácia do produto de referência, se

houver justificativa científica

1,4

Desenho do ensaio clínico

1. FDA Draft Guidances – Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Fevereiro de 2012) – US Guidance; 2. EMA: CHMP Guideline On Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-derived Proteins As Active Substance: Non-clinical And Clinical Issues (22 de fevereiro de 2006); 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products. http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf; 4. EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Monoclonal Antibodies – Non-Clinical and Clinical Issues (30 de maio de 2012)

(21)

• Preferência

por

estudos de equivalência

(sendo necessárias margens de

comparabilidade superior e inferior) para a comparação da eficácia e

segurança entre o possível biossimilar e o medicamento biológico de

referência

• Estudos de não inferioridade

(apenas uma margem necessária)

‒ Não necessariamente excluem a possibilidade de um biossimilar ser superior ao

produto inovador (“biossuperioridade”)

‒ Podem ser considerados se houver justificativa adequada

Desenho do ensaio clínico

1–4

(22)

Não-equivalente Equivalente Intervalo de confiança de 95%

Yoo DH et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1613–1620

Ser ou não ser (equivalente ou não inferior)

Limite superior de equivalência (1,15) Limite inferior de equivalência (0,85) A/B 1 Equivalente Não inferior Limite de inferioridade (0,85) A/B Nenhum limite de superioridade 1

(23)

• Estudos de FD podem eliminar a necessidade de realizar estudos de eficácia

de fase III

‒ Estudos de FC/FD demonstram a alta similaridade com o produto de referência

‒ Mecanismo(s) de ação do produto de referência é(são) bem-estabelecido(s)

‒ Relações entre dose/exposição, marcador(es) farmacodinâmico(s) e eficácia/resposta clínica são bem-estabelecidas

‒ População, dose(s) e via de administração mais sensíveis foram utilizadas

‒ Permitido pela natureza ou seriedade dos resultados (“risco de diferença”)

• Entretanto, estudos de FD que indicam a comparabilidade da eficácia clínica

não eliminam a necessidade de demonstrar a segurança clínica, incluindo a

imunogenicidade

‒ Sempre deve ser demonstrada em um ou mais estudos com desenvolvimento adequado

Dados sobre farmacocinética e farmacodinâmica

1–4

(24)

Schellekens H. Nat Rev Drug Discov 2002;1:457-462

Vários fatores podem influenciar a

imunogenicidade de um medicamento

Relacionados ao tratamento:

• Regime de dosagem, como a posologia, frequência e duração das doses • A administração repetida é mais imunogênica que uma dose única • Aumento na frequência das doses e duração do tratamento provoca

maior imunogenicidade • Medicamentos concomitantes

• O uso de imunossupressores concomitantes pode diminuir as taxas de imunogenicidade (p.ex. desenvolvimento de anticorpos antidrogas)

Relacionados ao paciente:

• Estado imunológico dos pacientes

• Concentração de albumina sérica

• Índice de massa corporal

Relacionados à doença: • Doença de base • Severidade da doença (grau de inflamação) Relacionados ao produto: • Estrutura da proteína • Processos de fabricação • Impurezas • Contaminantes ou proteínas de células hospedeiras • Formação de agregados • Proteínas desnaturadas Imunogenicidade de produtos biofarmacêuticos

(25)

Extrapolação da Indicação

A extrapolação de indicações requer uma análise

bem equilibrada e pode não ser possível em

muitos casos.

• Os múltiplos modos de ação dos mAb

contribuem em níveis variados de desempenho

clínico e podem variar de indicação para indicação.

• A extrapolação de uma indicação para outra é

geralmente não apropriada já que a grande maioria

das doenças onde os anticorpos monoclonais são

aplicados, são complexas em relação aos fatores do

paciente, o regime de tratamento e os

medicamentos concomitantes.

• As indicações agudas versus as crônicas em

distintos grupos de pacientes também requerem

considerações diferentes em relação à segurança e

eficácia.

(26)

• As dosagens utilizadas e as populações-alvo de uma indicação específica para

a qual um biossimilar pretende ser aprovado devem representar sistemas de

testes clínicos

sensíveis o suficiente

para detectar diferenças que carreguem

possível relevância clínica entre o biossimilar e seu medicamento biológico

de referência

1

Princípios gerais dos requisitos de dados clínicos

1–3

1. FDA Draft Guidances – Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product (Fevereiro de 2012) – US Guidance; 2. EMA: CHMP Guideline on Similar Biological Medicinal Products (Outubro de 2005); 3. WHO Guidelines on Similar Biotherapeutic Products.

http://www.who.int/biologicals/areas/biological_therapeutics/BIOTHERAPEUTICS_FOR_WEB_22APRIL2010.pdf

A indicação “mais sensível”

Eficácia?

A população de pacientes “mais sensível” dentro de uma

indicação

Segurança?

(27)

Intercambiabilidade e

substituição automática dos produtos

biológicos referentes

Intercambiabilidade

A qualidade do produto que permite intercâmbio para outro produto equivalente sem o risco de que um resultado adverso ocorra como consequência do intercâmbio. Biofármacos não são

considerados intercambiáveis porque poderiam ser similares, mas não idênticos ao biológico original, e têm experiência clínica

limitada com biossimilares no momento da aprovação. Isto é uma qualidade associada aos genéricos.

(28)

• Intercambialidade

– Definido pela autoridade reguladora ou de saúde

‒ Um padrão sobretudo dos EUA: é possível que a FDA defina um biossimilar como intercambiável se1

‒ Seu resultado clínico esperado for igual àquele produzido por um PR em qualquer paciente

‒ A alternância repetida entre o biossimilar e o PR não apresentar risco adicional à segurança ou eficácia

‒ A avaliação da EMA não inclui recomendações sobre intercambialidade2

• Switching

– Decisão do médico responsável

‒ Quando o médico responsável pela prescrição altera a medicação, geralmente devido a questões de eficácia ou segurança

Intercambialidade, substituição e switching

1. BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010; H.R. 3590-686-702; 2. EMA Questions and answers on biosimilar medicines, 27 de setembro de 2012. EMA/837805/2011

FDA, Agência de Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA; PR, produto de referência; EMA, Agência Europeia de Medicamentos

(29)

• Substituição

– Ação do farmacêutico

‒ Quando um farmacêutico substitui um determinado produto prescrito por outro

‒ Se ocorrer sem o envolvimento do médico responsável pela prescrição, é considerada substituição “automática” ou “involuntária”

Intercambialidade, substituição e alternância

BPCI Act. Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. Federal Register 2010;H.R. 3590-686-702; Dorner T. et al. Ann Rheum Dis 2012;72:322-328; European Comission: What you need to know about biosimilar medicinal products. Consensus Information

Paper 2013; Endrenyi L et al. Statist. Med. 2013,32, 434-441

Medicamento A Medicamento B Nenhum motivo clínico; sem intervenção do médico Medicamento A Nenhum motivo clínico; sem intervenção do médico Medicamento A Medicamento B

Nenhum motivo clínico; sem intervenção do

médico

Questões abertas:

1. O medicamento A e B são idênticos?

2. Há alguma questão ética? 3. Há necessidade de um

período de eliminação? 4. Monitoramento/

(30)

Outras considerações relacionadas à intercambialidade

• Dispositivos

‒ Para medicamentos autoinjetáveis, os novos pacientes devem receber treinamento após a substituição?

‒ Para evitar erros de injeção, quão semelhantes devem ser os dispositivos de administração?

• Alterações na fabricação pós-comercialização

‒ Uma indicação de intercambialidade pode ser mantida ao longo do tempo?

• Rotulagem

‒ Um biossimilar intercambiável deve possuir o mesmo rótulo que o produto de referência?

(31)

Farmacovigilância

Os procedimentos de controle de segurança pelos quais os medicamentos são seguidos antes, durante e depois da aprovação regulatória.

Medidas apropriadas de farmacovigilância são

requisitos de seguimento essenciais para a licença de todo produto biológico novo:

– Seguimento de segurança a longo prazo pode identificar eventos adversos que não foram identificados durante os estudos clínicos.

– Esse tipo de requisito regulatório deve ser aplicado igualmente tanto aos biossimilares quanto aos

biológicos.

- Ter o compromisso com um programa de farmacovigilância sistemática demonstra o

compromisso da manufatura com a segurança do paciente.

(32)

Monitoramento e rastreabilidade

A substituição pode comprometer a eficácia da farmacovigilância:

• Se os médicos não estiverem informados, sua capacidade de atribuir eventos

adversos ao agente apropriado pode ser prejudicada

1

• Se a reação adversa tiver início tardio: algumas reações adversas – incluindo

reações imunogênicas, como a aplasia pura de células vermelhas – podem se

desenvolver somente após vários meses de tratamento

2

Intercambialidade e substituição (1)

1. Dorner T, et al. Ann Rheum Dis 2012; 00:1-7 ; 2.Gershon, Sharon K, et al. PureRed-CellAplasia and Recombinant Erythropoietin. New England Journal of Medicine. 2002, Vol. 346, 20.47

Rastreabilidade E se houver algum problema? Precisão É o medicamento indicado? Transparência Qual medicamento biológico está sendo

(33)

COFEPRIS: Comunicado a los Profesionales de la Salud; Março de 2014

(34)

• Qualificador biológico (BQ) atribuído a uma substância ativa bioterapêutica

fabricada em um local específico:

‒ Se for fabricada em mais de um local, o mesmo código BQ será aplicado a outros locais autorizados dentro da mesma jurisdição regulatória

• Proposta de um código de quatro letras:

‒ O código consiste em quatro letras, sendo que cada código emitido será atribuído aleatoriamente. As letras serão escolhidas para facilitar a transliteração para vários idiomas e evitar o uso de palavras inadequadas ou que carreguem algum significado

‒ Exemplo: segundo a proposta, a solução para um medicamento biológico como a epoetina alfa seria o uso de nomes como “epoetina alfa bbbb” e “epoetina alfa cccc”

Proposta atual da OMS

Biological Qualifier An INN Proposal Programme on International Nonproprietary Names (INN) INN Working Doc. 14.342 Rascunho revisado em julho de 2014; www.who.int/medicines/services/inn/bq_innproposal201407.pdf?ua=1

(35)

Biosimilar Comparability Exercise -Minimizing Uncertainty

Step Level of Uncertainty CMC Analytics Pr ecl in ic al C li n ical PV Manufacturing Process

• Biosimilars are not generic biologicals, they are highly similar, but not identical, to their reference product

• Biosimilars need to be registered on the basis of extensive comparative dossier containing CMC,

non-clinical and non-clinical data

• Benefit:risk profile of biosimilar needs to be further defined post-approval through pharmacovigilance and

possibly post-authorization studies

(36)

QUALIDADE

EFICÁCIA

(37)