Vasculites de Acometimento Renal
Karoline Gonçalves de Oliveira BarrosMédica Nefrologista – UNIFESP/EPM
O termo “vasculites” indica um grupo de doenças genéricas caracterizadas por inflamação na parede dos vasos sanguíneos com gravidade e extensão variáveis, associadas a sintomas sistêmicos gerais inespecíficos e àqueles relacionados às lesões em órgãos-alvo, muitas vezes ameaçadoras à vida.
Os rins constituem órgãos-alvo de muitas vasculites sistêmicas, especialmente aquelas que acometem pequenos vasos1. Este fato não é de todo surpreendente, considerando-se o grande número e a variedade de vasos intrarrenais. As vasculites com envolvimento renal podem produzir diferentes manifestações clínicas, dependendo principalmente do tipo de vaso afetado, podendo ser categorizadas em vasculites de grandes, médios, pequenos vasos, entre outras.
Classificação
Em janeiro de 2013 foi publicada uma revisão da classificação das vasculites proposta pelo Consenso/Conferência de Chapel Hill de 1994, denominada Consenso/Conferência de Chapel Hill 2012, onde se enfatizou que este é um sistema de nomenclatura e não um sistema que define a condução clínica (diagnóstico e tratamento). De acordo com esta publicação, além das três categorias descritas em 1994 (vasculites de grandes, médios e pequenos vasos), foram acrescentadas quatro novas categorias: vasculites de vasos variáveis, vasculites que acometem apenas um
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órgão, vasculites associadas a doenças sistêmicas e vasculites associadas a uma etiologia provável2 (Figura 1).
Além da inclusão dessas categorias, alguns epônimos foram substituídos por outros termos, a exemplo da “Granulomatose de Wegener” que passou a ser denominada “Granulomatose com poliangeíte” e da “Síndrome de Churg-Strauss” que se tornou “Granulomatose eosinofílica com poliangeíte”. Todavia optou-se por manter o termo “Arterite de Takayasu” pela ausência de um termo não epônimo adequado.
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As vasculites de grandes vasos acometem sobretudo a aorta e seus ramos principais2. As duas grandes representantes deste grupo são a arterite de Takayasu e a arterite de células gigantes: a primeira com predileção pelas artérias principais de irrigação das extremidades e a segunda por ramos extracranianos da artéria carótida, mas que pode afetar artérias em quase todos os órgãos. Ambas compartilham os mesmos achados histopatológicos (uma inflamação vascular crônica frequentemente com uma aparência granulomatosa que pode incluir células gigantes multinucleadas) e são diferenciadas basicamente pela faixa etária de surgimento2.
Epidemiologia
A arterite de Takayasu manifesta-se como uma condição rara, mais prevalente na Ásia, Índia e México, com uma relação mulher-homem de aproximadamente 9:1 e uma maior incidência em pessoas entre 10 e 20 anos de idade3.
Já a arterite de células gigantes é a vasculite primária mais comum em adultos, predominando em mulheres numa relação 4:1, que possuem idade superior a 50 anos (média de início da doença aos 75 anos), com incidência e prevalência significativamente maiores em países do norte Europeu3.
Patogênese
A etiologia e a patogênese das vasculites de grandes vasos não são totalmente esclarecidas. As alterações histológicas e a natureza dos infiltrados leucocitários indicam o envolvimento de mecanismos imunes mediados por células. Todavia, os antígenos ou autoantígenos desencadeadores do processo ainda não foram identificados. O sítio da reação imune aberrante – as camadas adventícia e muscular das artérias – é caracterizado pela presença de células dendríticas, endoteliais, células musculares lisas e fibroblastos, que juntos interagem com linfócitos T, em especial
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CD4, e macrófagos, gerando uma resposta inflamatória que culmina em estreitamento do lúmen vascular, com injúria isquêmica subsequente, e formação de aneurismas.
Manifestações clínicas
Além de sintomas constitucionais, como febre, artralgias e perda de peso, as principais manifestações clínicas da arterite de Takayasu são: redução da amplitude dos pulsos arteriais (95% dos pacientes), frêmitos vasculares, claudicação, retinopatia, regurgitação aórtica e hipertensão renovascular. Essa última é uma das principais causas de morbimortalidade, e resulta da isquemia renal causada por estenose de artéria renal ou coarctação da aorta4. A EULAR (“European League Against Rheumatism”) recomenda uma avaliação completa por imagem de toda a árvore arterial principal quando existir a suspeita do diagnóstico da arterite de Takayasu5.
A cefaleia é a apresentação clínica mais comum em pacientes com arterite de células gigantes. Hiperemia, nodulação ou diminuição da amplitude de pulso da artéria temporal está presente em cerca de metade dos pacientes. Outros sintomas incluem perda de visão, surdez, claudicação da mandíbula e de extremidades, disfunção da língua e redução da amplitude dos pulsos periféricos. Além disso, mais da metade dos pacientes tem polimialgia reumática, caracterizada por rigidez e dor nos músculos do pescoço e na musculatura proximal dos ombros e quadris. O envolvimento renal clinicamente significante é muito mais raro na arterite de células gigantes, contudo existem relatos de glomerulonefrite necrotizante relacionada a tal condição, os quais na verdade podem representar variações de Granulomatose com poliangeíte ou Poliangeíte microscópica com lesão associada da artéria temporal3.
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Para o diagnóstico, além dos achados clínicos e das evidências laboratoriais de inflamação sistêmica, informações adicionais são fornecidas pela biópsia da artéria temporal na arterite de células gigantes e pela avaliação por imagem na arterite de Takayasu, em especial com angiografia (padrão-ouro), ressonância nuclear magnética ou tomografia por emissão de pósitrons (PET)6.
A biópsia da artéria temporal, apesar de ser o padrão-ouro, não é um método 100% sensível e específico, tendo em vista a natureza focal da doença, e encontra-se negativa em cerca de metade dos pacientes com vasculite de grandes vasos.
Outras causas de vasculite de grandes vasos devem ser consideradas dentre os diagnósticos diferenciais, como: aortite inflamatória (sífilis, tuberculose, lúpus, artrite reumatóide, doença de Behçet), coarctação da aorta e síndrome de Marfan.
Tratamento
Ao contrário das vasculites de pequenos vasos, nas vasculites de grandes vasos a mortalidade é muito menor, porém a morbidade é potencialmente maior. Na arterite de células gigantes ocorre a perda da visão em até 35% dos casos, enquanto na arterite de Takayasu a isquemia de membros com claudicação limita as atividades de vida diária, o que pode exigir abordagem cirúrgica.
O objetivo do tratamento das vasculites é a indução de remissão. Os corticosteróides são o tratamento usual para a arterite de células gigantes e a arterite de Takayasu5. A EULAR recomenda, inicialmente, terapia diária com prednisolona (1mg/kg/dia) por um mês, seguida de redução gradual da dose ao longo de vários meses5. A atividade persistente da doença pode ditar um tempo mais prolongado de tratamento. O uso de agentes citotóxicos, como a ciclofosfamida, pode ser necessário em pacientes com doença corticorresistente. Pacientes com arterite de células gigantes
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também devem receber aspirina em baixas doses para profilaxia contra eventos vasculares trombóticos5.
Quando ocorre envolvimento bilateral da artéria renal na arterite de Takayasu, o emprego de inibidores da enzima conversora de angiotensina pode precipitar a insuficiência renal. Nos casos de falência do tratamento clínico, a hipertensão renovascular pode ser abordada com angioplastia ou cirurgia de bypass arterial7. Salienta-se que a cirurgia vascular reconstrutora deve ser realizada durante a fase de remissão da doença5.
Vasculites de médios vasos
Representadas elementarmente pela doença de Kawasaki e pela poliarterite nodosa, ambas caracterizadas por exclusiva arterite necrotizante de artérias de médio e pequeno calibre, sem glomerulonefrite (GN) ou associação a ANCAs (anticorpos contra o citoplasma de neutrófilos).
A doença de Kawasaki é uma enfermidade febril aguda que geralmente ocorre em crianças menores de 1 ano e é caracterizada pela síndrome dos linfonodos mucocutâneos. A arterite necrotizante é uma complicação presente em alguns pacientes, a qual é caracterizada mais por edema que por necrose fibrinoide da parede vascular, diferentemente da poliarterite nodosa3. Tais alterações podem suscitar tromboses e formação de pseudoaneurismas. A localização mais frequente da arterite são as artérias coronárias, seguidas pelas artérias renais (acometendo principalmente as artérias interlobares, ocasionalmente as arqueadas e, raramente, as interlobulares)3. Uma vez que o acometimento renal clinicamente significativo é muito raro, a doença de Kawasaki é infrequente para os nefrologistas.
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A poliarterite nodosa (PAN) é uma arterite necrotizante sistêmica que afeta
predominantemente as artérias viscerais principais e seus ramos
intraparenquimatosos2. A presença de vasculite em vasos diferentes de artérias – como capilares, vênulas ou arteríolas – exclui o diagnóstico de PAN e indica alguma forma de vasculite de pequenos vasos. A etiologia e a patogênese dessa doença são desconhecidas. Uma minoria de pacientes apresenta infecção pelo vírus da hepatite B (VHB), sugerindo que essa produza imunocomplexos que se depositam nas paredes arteriais e induzam inflamação3. Porém a evidência de que a infecção pelo VHB resulte em deposição de imunocomplexos vasculares é mais forte em certas formas de GN e vasculites de pequenos vasos que na poliarterite nodosa.
Homens e mulheres são igualmente acometidos, com o início do quadro clínico entre os 40 e 60 anos de idade. Além dos sintomas gerais constitucionais, a neuropatia periférica (geralmente mononeurite múltipla) é a manifestação clínica mais comum3, entretanto indistinguível das etiologias relacionadas a vasculites de pequenos vasos.
O envolvimento renal produz infarto e hemorragia, que podem se manifestar como dor em flanco e hematúria. Até um terço dos pacientes desenvolve hipertensão renovascular, que dificilmente atinge níveis de hipertensão maligna. Salienta-se que qualquer artéria renal pode ser acometida pela PAN, sendo as arqueadas e as interlobulares as mais comumente afetadas10. As formações inflamatórias nodulares e as lesões aneurismáticas podem ser observadas macroscopicamente quando as artérias médias estão envolvidas. A lesão patológica aguda característica é a necrose arterial fibrinoide transmural, geralmente acompanhada de infiltrado leucocitário com leucocitoclasia, todavia a PAN não pode ser diferenciada por microscopia óptica das arterites causadas por outras vasculites necrotizantes1.
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Em pacientes sem evidência de infecção pelo VHB, a PAN é tratada com corticosteróides e drogas citotóxicas, na maioria das vezes a ciclofosfamida11. Em pacientes sem fatores de risco para má evolução (idade > 50 anos, envolvimento cardíaco, renal ou intestinal) a corticoterapia isolada pode ser adequada3. A corticoterapia em curto prazo combinada com agentes antivirais e, possivelmente, plasmaférese devem preceder a instituição de imunossupressão mais agressiva em pacientes com hepatite B9. A adição de plasmaférese pode aumentar a probabilidade de remissão. Com o tratamento adequado a sobrevida em 10 anos é de cerca de 80% e apenas 15% dos pacientes que entram em remissão desenvolvem pelo menos uma recaída3.
Vasculites de pequenos vasos ANCA-associadas
As vasculites de pequenos vasos podem ser divididas em vasculites por imunocomplexos, com depósitos moderados ou densos de imunoglobulinas nas paredes dos vasos, e vasculites pauci-imunes, com mínimos ou ausentes depósitos2. Essas últimas muitas vezes se associam a autoanticorpos anticitoplasma de neutrófilos circulantes (ANCAs), sendo reconhecidas como vasculites ANCA-associadas (VAAs), que manifestam-se sob sua forma necrotizante, atingindo capilares, vênulas, arteríolas e pequenas artérias1.
O teste para detectar anticorpos contra o citoplasma de neutrófilos (ANCAs) foi descrito pela primeira vez há mais de 50 anos12. Posteriormente esses anticorpos foram descobertos no contexto das glomerulonefrites13 e das vasculites14. A descoberta desses anticorpos em vasculites, como na Granulomatose com poliangeíte, foi um
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marco no conhecimento dessas doenças, que permaneceram por um longo tempo sem um marcador sorológico que auxiliasse no seu diagnóstico.
As variantes das vasculites de pequenos vasos pauci-imunes são classificadas com base em características clínicas, laboratoriais e anatomopatológicas2 em: Granulomatose com poliangeíte (GPA), Granulomatose eosinofílica com poliangeíte (EGPA) e Poliangeíte microscópica (PAM). Quando ocorre em um contexto de aparente ausência de vasculite sistêmica, a GN crescêntica pauci-imune é por vezes denominada vasculite limitada ao rim.
Epidemiologia
As VAAs formam um raro grupo de doenças autoimunes com incidência anual mundial crescente, atualmente reportada em 20 casos por milhão de pessoas por ano15. A incidência varia mundialmente, provavelmente devido a uma combinação de fatores genéticos e ambientais específicos de cada região15. São ligeiramente mais frequentes em homens e em geral as do tipo PR3-ANCA são mais comuns em países do hemisfério Norte, enquanto as do tipo MPO-ANCA são mais comuns no sudeste europeu, Ásia e Pacífico, com exceção da Nova Zelândia e Austrália16. São desproporcionalmente mais incidentes em caucasianos do que em afro-americanos e, usualmente, se iniciam entre a quinta e a sétima década de vida, mas podem ocorrer em qualquer idade16.
Patogênese
As VAAs são doenças complexas e imunomediadas, nas quais a lesão tecidual resulta de uma interação entre um evento inflamatório inicial e uma resposta imune altamente específica. Parte dessa resposta é dirigida contra epítopos presentes em grânulos proteicos de neutrófilos e monócitos que após serem estimulados por
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citocinas, como ocorre em uma infecção viral, aumentam a expressão desses antígenos citoplasmáticos em suas superfícies, onde ficam acessíveis para interagir com os ANCAs3. Ademais são capazes de liberar imunoglobulinas, metabólitos tóxicos de oxigênio (MTO), aderir-se a células endoteliais e liberar mediadores de lesão inflamatória celular17. Complexos de antígeno-ANCA adsorvem-se nas células endoteliais onde podem participar da formação de imunocomplexos in situ. Estes eventos podem levar à vasculite como resultado da adesão, penetração e destruição das paredes vasculares pelos neutrófilos ativados3. Tais células também liberam fatores (MTO) que ativam a via alternativa do complemento, resultando na geração de C5b-9 (complexo de ataque à membrana – MAC) e principalmente C3a, C4a e C5a, que são anafilotoxinas que funcionam como potentes mediadores inflamatórios. Foi comprovado que o C5a é fortemente quimiotáxico para neutrófilos, monócitos e macrófagos e que, através do seu receptor específico em neutrófilos, aumenta a expressão de antígenos ANCA na superfície dessese promove a amplificação da resposta imune18. Além disso, o C5a posterga a apoptose dos neutrófilos ativados, aumenta a expressão de moléculas de adesão, participa da degranulação e estimula a fagocitose18.
As especificidades antigênicas de ANCA mais comuns em pacientes com vasculites e GN são: proteinase 3 (PR3), presente em 70-80% dos pacientes com GPA e que confere um padrão citoplasmático à imunofluorescência (c-ANCA) e mieloperoxidase (MPO), mais comum na GN pauci-imune limitada ao rim e EGPA, que apresenta um padrão perinuclear à imunofluorescência (p-ANCA)3. Os pacientes com PAM têm uma distribuição mais equilibrada de PR3-ANCA versus MPO-ANCA.
Recentemente identificaram-se autoanticorpos contra a proteína 2 de membrana associada ao lisossomo (LAMP-2) na circulação dos pacientes com MPO-ANCA ou PR3-ANCA. LAMP-2 é homóloga à adesina bacteriana FimH e, portanto, anticorpos
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contra LAMP-2 podem ser produzidos a partir de mimetismo molecular secundário a infecções por bactérias Gram-negativas fimbriadas3.
Em 10-20% dos pacientes com GN pauci-imune necrotizante e vasculite de pequenos vasos pauci-imune o ANCA será negativo. As características clinicopatológicas e a evolução desses pacientes não são diferentes dos pacientes ANCA-positivos19. Utilizando-se os ensaios específicos para epítopos mencionados anteriormente, alguns pacientes com VAA negativos pelos testes convencionais têm MPO-ANCAs com especificidade restrita detectáveis por técnicas mais sensíveis e que removam fatores de mascaramento3.
O potencial patogênico dos ANCAs é suportado pela observação de que a administração de certas drogas – como propiltiouracil, a hidralazina e a penicilamina – pode induzir VAA. A cocaína adulterada com levamisol também pode induzir VAA associada a altos títulos de PR3-ANCA, MPO-ANCA e ANCA-antielastase3.
Dados clínicos e experimentais indicam que podem ser necessários estímulos pró-inflamatórios simultâneos e sinérgicos para o início de uma VAA, já que a mesma se associa a uma síndrome flu-like (“síndrome gripal”) devido aos altos níveis circulantes de citocinas3.
Outros possíveis fatores de risco e eventos desencadeadores desse subtipo de vasculite, além dos já citados, incluem: infecções (como a presença de S.aureus em swab nasal facilitando a recidiva de GPA), anticorpos anti-plasminogênio, fatores genéticos (HLA DR-B1-15 aumenta o risco de vasculite PR3-ANCA), deficiência de alfa-1 antitripsina e exposições a agentes não infecciosos e toxinas (mercúrio, chumbo e poeira de sílica).
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Os sintomas gerais e inespecíficos de doenças inflamatórias sistêmicas (febre, mal-estar, anorexia, perda de peso, mialgias e artralgias) muitas vezes estão presentes. As manifestações da GPA, PAM e EGPA são polimórficas, porque são influenciadas pelos órgãos de envolvimento e o grau de atividade versus cronicidade. Podem afetar os ouvidos, nariz, trato respiratório superior, trato respiratório inferior e pulmões, rins, coração, trato digestivo, sistema nervoso, olhos, pele, sistema músculo esquelético e, infrequentemente, outros órgãos3. Todos os sistemas orgânicos envolvidos estão resumidos no escore de atividade de vasculite de Birmingham (Birmingham Vasculitis Activity Score - BVAS), possibilitando ao clínico avaliar a gravidade da doença.
O envolvimento renal ocorre com frequência na PAM e na GPA e, menos frequentemente, na EGPA. As manifestações renais mais comuns resultam do envolvimento glomerular e incluem hematúria, proteinúria e insuficiência renal, a qual, muitas vezes, tem as características de glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP) nas GPA e PAM, mas geralmente é menos grave na EGPA. Os pacientes com GPA e PAM também podem apresentar GN subaguda ou crônica3.
O acometimento cutâneo ocorre em torno de 20-40% dos casos. A púrpura é uma manifestação comum, geralmente em membros inferiores, com uma tendência à recorrência e que pode ser acompanhada de pequenas ulcerações. Lesões nodulares cutâneas, causadas por arterite subcutânea ou dérmica, e por inflamação granulomatosa necrotizante, são muito mais frequentes na GPA e EGPA do que na PAM3.
As manifestações do trato respiratório superior incluem estenose subglótica, rinite, sinusite, colapso do septo nasal, otite média e inflamação do globo ocular. Esses acometimentos são mais comuns na GPA, mas podem ocorrer na EGPA e na PAM. A
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inflamação do trato respiratório superior na PAM resulta de angeíte isolada, sem inflamação granulomatosa3.
Nas três formas de vasculite os pacientes podem apresentar hemorragia alveolar causada por capilarite. Pacientes com EGPA e GPA também podem apresentar lesão pulmonar causada por inflamação granulomatosa necrotizante, que pode ser detectada radiograficamente como nódulos ou cavitações3.
A doença cardíaca é identificada em cerca de 50% dos pacientes com EGPA, mas em menos de 20% dos pacientes com GPA ou PAM, com manifestações variando de bloqueios AV transitórios e hipocinesia ventricular, que respondem bem ao tratamento imunossupressor, a infarto agudo do miocárdio e miocardite severa, ameaçadores à vida. Pericardite e miocardite também podem ocorrer3.
A neuropatia periférica, usualmente com um padrão de mononeurite múltipla, é a manifestação neurológica mais comum, mais frequente na EGPA. O acometimento do sistema nervoso central é mais raro, geralmente por lesão vasculítica das meninges3.
O envolvimento gastrointestinal normalmente se manifesta como dor abdominal e sangue nas fezes, com isquemia mesentérica e, raramente, perfuração intestinal. As vasculites hepática e pancreática podem simular a pancreatite e a hepatite clinicamente e cursar com elevação das enzimas do fígado e do pâncreas3.
Diagnóstico
As VAAs devem ser diferenciadas de outras formas de vasculite de pequenos vasos, que podem produzir os mesmos sinais e sintomas, porém certas características clínicas e sorológicas podem ajudar a chegar ao diagnóstico mais preciso (Figura 2).
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Comprehensive Clinical Nephrology, 5th edition. Renal and Systemic Vasculitis. pg 287-302.
Além disso, deve-se buscar distinguir entre PAM, GPA e EGPA, embora em alguns pacientes isso não possa ser feito de forma conclusiva e não seja necessário para o início da terapia3. A confirmação patológica de inflamação granulomatosa é particularmente difícil, devido a amostras de biópsia frequentemente demonstrarem necrose ou um infiltrado inflamatório agudo e crônico não específico. Logo, evidências outras que não as lesões histológicas devem servir de pista para o diagnóstico de doença granulomatosa necrotizante3.
Devido à toxicidade do tratamento, mesmo um paciente com evidências clínicas e sorológicas substanciais de VAA requer a confirmação patológica de vasculite. Isso pode ser obtido através de biópsia de diferentes sítios, como pele, músculo, nervo, intestino e rim. Quando os pacientes tem acometimento renal importante, os achados da biópsia renal também podem ser úteis para prever a resposta ao tratamento e os desfechos clínicos3.
Tratamento
O principal objetivo é não instituir um tratamento desnecessário para a doença leve e não subestimar o tratamento para a doença grave. A presença de glomerulonefrite com gravidade suficiente para cursar com disfunção renal constitui indicação para o tratamento imunossupressor em pacientes com GPA, PAM, EGPA e GN limitada ao rim.
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Como são doenças potencialmente fatais, a introdução de terapia imunossupressora adaptada aos estágios e medicações com toxicidade reduzida aumentaram a sobrevida dos pacientes ao longo das últimas cinco décadas20. O tratamento envolve três fases: indução de remissão, manutenção da remissão e tratamento de recidivas.
Existe o consenso de que a corticoterapia isolada não é tão eficaz como terapia de indução quanto àquela combinada a um agente citotóxico, tal como a ciclofosfamida20.
Em casos de doenças sem ameaça à vida e sem insuficiência orgânica, um tratamento de indução menos agressivo é requerido, com o uso de uma imunossupressão mais branda (corticosteróides + metotrexato)20, embora existam evidências de maiores taxas de recidiva com tal estratégia quando comparada ao uso da ciclofosfamida. Dessa forma, uma imunossupressão prolongada deve ser programada para esses pacientes (> 12 meses). Em se optando pelo uso da ciclofosfamida, é indicada a pulsoterapia intravenosa (IV) mensal por 3 meses associada ao uso de prednisona por 16 semanas3. Outra opção é o uso do rituximabe associado à prednisona por 6 meses3.
Nas formas de doença com ameaça à vida e/ou com insuficiência orgânica (onde se enquadra o acometimento renal), um tratamento imunossupressor mais agressivo é requerido, geralmente utilizando-se corticosteróides + ciclofosfamida ou rituximabe na fase de indução. O tratamento combinado com corticosteróides e ciclofosfamida induz remissão em cerca de 75% dos pacientes em 3 meses, e 90% em 6 meses3. Pode-se começar com 7mg-15mg/kg/dia de metilprednisolona IV durante 3 dias, seguida por prednisona 1mg/kg/dia por via oral, com posterior redução gradual da dose até a interrupção do uso em um prazo de 3 a 4 meses3. Associa-se a esse tratamento a ciclofosfamida na dose de 2mg/kg/dia por via oral (VO) ou em pulsoterapia IV mensal (dose de 0,5-1,0g/m² ajustada pela função renal, idade > 65 anos e contagem de
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leucócitos), esse último esquema com taxas semelhantes de remissão em relação ao tratamento oral e com redução da dose total de ciclofosfamida20.
O rituximabe foi aprovado como terapia de indução para VAA graves (4 infusões semanais de 375mg/m²) após a divulgação dos estudos RAVE e RITUXVAS que demonstraram resultados comparáveis aos protocolos tradicionais com ciclofosfamida, porém com maior taxa de eventos adversos e melhores desfechos em quadros de recidiva e naqueles com PR3-ANCA positivo3, 20.
A plasmaférese pode beneficiar pacientes sob risco de vida e com insuficiência renal dialítica à apresentação3, sendo usada com sucesso como terapia adjuvante à imunossupressão. Tal tratamento resulta em maior taxa de recuperação da insuficiência renal e redução de 24% do risco de progressão para doença renal em estágio terminal (DRET). Os benefícios em quadros com hemorragia pulmonar permanecem incertos20.
O uso de imunoglobulinas em casos refratários e recidivantes foi investigado por ensaios clínicos que evidenciaram eficácia apenas em curto-prazo sem efeito poupador de ciclofosfamida20.
O micofenolato mofetil (MMF) pode ser uma opção de tratamento naqueles indivíduos que não podem receber ciclofosfamida e possuem acometimento renal leve a moderado, contudo com índices de remissão inferiores à terapia usual20.
O mais promissor tratamento para a indução de remissão é uma nova droga oral, CCX168, que age como inibidora do receptor do C5a. Ensaios clínicos randomizados estão investigando a eficácia de tal medicação na indução de remissão sem corticosteróides ou como poupadora dos mesmos e resultados preliminares confirmaram a não inferioridade dessa estratégia em relação à terapia padrão20.
Após o alcance da remissão (índice BVAS/GPA = 0), várias estratégias têm sido utilizadas para reduzir a incidência de recidivas da doença (> 70% dos casos) e a dose
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total de ciclofosfamida, como a substituição por um regime de manutenção menos tóxico após 3-6 meses (rituximabe, azatioprina, metotrexato, MMF, leflunomida) ou descontinuação precoce da terapia em pacientes com baixo risco de recidiva (após 6-12 meses de indução)3. Preconiza-se uma duração de 12-18 meses para a terapia de manutenção, contudo, dados recentes comprovam que uma terapia prolongada por 48 até 54 meses reduz significativamente a chance de recaídas20.
O papel dos agentes antimicrobianos, como o sulfametoxazol-trimetoprim (SMX-TMP) na manutenção da remissão é controverso. Ele pode ser útil como adjuvante, especialmente em pacientes com doença do trato respiratório superior, mas não deve ser usado na ausência de outras drogas imunossupressoras3.
Apesar de todo o arsenal terapêutico disponível, cerca de 20-25% dos pacientes evoluem para DRET após poucos anos do diagnóstico, principalmente aqueles com PAM, positividade MPO-ANCA e elevados níveis de creatinina à apresentação21. O pior prognóstico renal é encontrado naqueles pacientes que requerem diálise à apresentação, onde 80% não respondem ao tratamento.
Caso o paciente permaneça em diálise mesmo após 3 meses de imunossupressão (e sem manifestações extrarrenais), recomenda-se a suspensão da mesma, pois o risco de infecção suplanta o de recidivas da doença21.
O transplante renal é realizado em cerca de 22% dos pacientes com vasculite e demonstra ser a melhor alternativa para eles, tendo a vista as maiores taxas de sobrevida global e renal e os menores índices de recidiva da doença, em virtude do uso de agentes imunossupressores21.
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