METABOLISMO DE GLICOGÊNIO – DEGRADAÇÃO E SÍNTESE
O glicogênio têm a função de armazenar glicose para usos metabólicos posteriores. Nos animais, um suprimento constante de glicose é essencial para tecidos como o cérebro e as células vermelhas do sangue, que dependem quase totalmente da glicose como fonte de energia (outros tecidos podem oxidar, também, ácidos graxos para obtenção de energia. A mobilização de glicose dos estoques de glicogênio, principalmente no fígado, permite um suprimento constante de glicose (≈ 5 mM no sangue) para todos os tecidos. Quando a glicose é abundante, como imediatamente após uma refeição, a síntese de glicogênio é acelerada. Mesmo assim, a capacidade do fígado de estocar glicogênio é suficiente apenas para suprir o cérebro com glicose por um período de aproximadamente meio dia. Em condições de jejum, a maioria das necessidades de glicose do organismo é suprida por meio da gliconeogênese (literalmente, nova síntese de glicose) a partir de precursores não-glicídicos como os aminoácidos.
A importância do glicogênio para o armazenamento da glicose é evidenciada pelos efeitos das deficiências de enzimas que liberam a glicose armazenada. A doença de McArdle, por exemplo, é uma doença genética cujo principal sintoma é uma dolorida cãibra muscular durante o exercício. Os músculos dos indivíduos afetados não dispõem da enzima necessária para a clivagem do glicogênio para produção de glicose. Ainda que o glicogênio seja sintetizado normalmente, não é possível fornecer o combustível para que a glicólise supra a demanda por ATP.
1. DEGRADAÇÃO DO GLICOGÊNIO
O glicogênio é um polímero de D-glicoses unidas por ligações α(l→ 4)em que, a cada 8 a 14 resíduos, existem ramificações cujas ligações glicosídicas são do tipo α(l→ 6). O glicogênio ocorre sob a forma de grânulos intracelulares de moléculas esferoidais de diâmetro extremamente reduzidos, cada um contendo até 120 mil unidades de glicose. Os grânulos são especialmente aparentes em células que fazem maior uso de glicogênio; células musculares (até 1-2%, de glicogênio em peso) e células hepáticas (até 10%, de glicogênio em peso). Os grânulos de glicogênio também contêm as enzimas que catalisam a síntese e a degradação do glicogênio, bem como muitas das proteínas que regulam esses processos. Unidades de glicose são mobilizadas por meio da remoção seqüencial das extremidades não-redutoras do glicogênio (extremidades que não possuem um grupo Cl -O H). Enquanto o glicogênio possui apenas uma extremidade redutora, há uma extremidade não-redutora em cada ramificação. A estrutura altamente ramificada do glicogênio permite, portanto, uma mobilização rápida de glicose por meio da liberação simultânea de unidades de glicose no final de cada ramificação.
A quebra do glicogênio, ou glicogenólise, requer três enzimas:
1. A glicogênio-fosforilase (ou simplesmente fosforilase) catalisa a fosforólise de glicogênio (clivagem da ligação pela substituição de um grupo fosfato) produzindo glicose-l-fosfato (GlP).
Glicogênio + Pi ' glicogênio + G1P (n resíduos) (n - 1 resíduos)
Essa enzima somente libera uma unidade de glicose se esta estiver até no mínimo cinco unidades de um ponto de ramificação.
2. A enzima de desramificação de glicogênio remove as ramificações do glicogênio remove as ramificações do glicogênio, tornando, assim, mais resíduos de glicose acessíveis à glicogénio-fosforilase.
3. A fosfoglicomutase converte G1P em G6P, que pode ter vários destinos metabólicos.
A. Glicogênio-fosforilase
A glicogênio-fosforilase é um dímero de subunidades idênticas de 842 resíduos (97 kD) que catalisa a etapa reguladora da clivagem do glicogênio. Ela é regulada tanto por interações alostéricas como por modificação covalente (fosforilação e desfosforilação). A forma fosforilada da enzima, a fosforilase a, tem um grupo fosforil esterificado à Ser 14. A forma desfosforilada é chamada fosforilase b. Uma fenda de ≈ 30 Å na superfície do monômero da fosforilase conecta o sítio de armazenamento de glicogênio ao sítio ativo. Por poder acomodar quatro ou cinco
resíduos de açúcar em uma cadeia mas ser minto estreita para admitir oligossacarídeos ramificados, essa fenda, fornece uma explicação física clara para a incapacidade da fosforilase de clivar resíduos glicosil a menos de cinco unidades de um ponto de ramificação.
permitir a fosforilação de vários resíduos de glicose na mesma partícula de glicogênio sem ter que se dissociar e reassociar completamente entre ciclos catalíticos.
B. Enzima de Desramificação do Glicogênio
A fosforólise ocorre ao longo de uma ramificação do glicogênio até que se aproxime de quatro ou cinco resíduos de um ponto de ramificação α(l→ 6), deixando uma "ramificação limite". A enzima de desramificação do glicogênio atua como uma α(l→ 4) transglicosilase
(glicosil-transferase) pela transferência de uma unidade trissacarídica com ligação α(l→ 4) de uma ramificação limite do glicogênio para uma extremidade não-redutora de outra ramificação. Essa reação forma uma nova ligação α(l→ 4) com três unidades a mais disponíveis para a fosforólise catalisada pela fosforilase. A ligação α(l→ 6) ligando o resíduo glicosil restante à cadeia principal é hidrolisada (não fosforilada) pela mesma enzima de desramificação, produzindo glicose e glicogênio não-ramificado. Em torno de 10% dos resíduos do glicogênio (aqueles nos pontos de ramificação) são, portanto, convertidos em glicose em vez de em G1P. A enzima de desramificação tem sítios ativos separados para as reações da transferase e da α(l→ 6)-glicosidase. A presença de duas atividades catalíticas independentes na mesma enzima melhora, sem dúvida, a eficácia do processo de desramificação.
A velocidade máxima da reação da glicogênio-fosforilase é muito maior do que a da reação de desramificação de glicogênio. Conseqüentemente, as ramificações mais externas do glicogênio, que constituem quase a metade de seus resíduos, são degradadas no músculo em poucos segundos em condições de alta demanda metabólica. A degradação do glicogênio além desse ponto requer a desramificação e, portanto, ocorre mais lentamente. Isso, em parte, explica o fato de o músculo poder sustentar seu esforço máximo apenas por alguns segundos.
C- Fosfoglicomutase
A fosforilase converte as unidades glicosil do glicogênio em G1P, a qual, por sua vez,é convertida pela ação da fosfoglicomutase em G6P A reação da fosfoglico-mutase ocorre quando um grupo fosforil é transferido de uma fosfoenzima ativa para G1P, formando glicose 1,6-bisfosfato (G1,6P), que, então, refosforila a enzima para produzir G6P; essa reação, próxima do equilíbrio, também funciona no sentido inverso).
A Glicose-6-Fosfatase Produz Glicose no Fígado
A G6P produzida pela degradação do glicogênio pode continuar pela via glicolítica. No fígado, a G6P também é disponibilizada para uso em outros tecidos. Como a G6P não pode passar por meio da membrana celular, ela é primeiramente hidrolisada pela glicose -6-fosfatase:
G6P + H2O → glicose + Pi
A glicose resultante deixa a célula e é transportada a outros tecidos pelo sangue. Os músculos e outros tecidos não possuem glicose-6-fosfatase e, portanto, retêm a sua G6P.
2. SÍNTESE DE GLICOGÊNIO
A síntese e a degradação de glicogênio devem ocorrer por vias separadas. Essa estratégia metabólica recorrente - vias biossintéticas e degradativas do metabolismo diferentes - é
semelhantes. Essa situação será termodinamicamente impossível se uma das vias for o mero inverso da outra. Três enzimas participam da síntese de glicogênio, a saber:
UDP-glicose-pirofosforilase, glicogênio-sintase e enzima de ramificação do glicogênio. A. UDP-Glicose-Pirofosforilase
Em função de a conversão direta de G1P em glicogênio e Pi ser termodinamicamente desfavorável em condições fisiológicas, a biossíntese do glicogênio requer uma etapa exergônica. Isso é alcançado, como descoberto por Luis Leloir em 1957, pela combinação de G1P com uridina-trifosfato (UTP) em uma reação catalisada pela UDP-glicose-pirofosforilase (Figura 15-9). O produto dessa reação, uridina-difosfato-glicose (UDP-glicose ou UDPG), é um composto "ativado" que pode doar uma unidade glicosil à cadeia crescente de glicogênio em formação.
Na próxima etapa da síntese do glicogênio, a reação da glicogênio-sintase, a unidade glicosil do UDPG é transferida para o grupo OH do C4 em uma das extremidades não-redutoras do glicogênio, formando uma ligação glicosídica α(l→ 4).
Glicogênio + G 1 P + UTP <=> glicogênio + UDP + 2 Pi (n resíduos) (n + 1 resíduos)
A Glicogenina Inicia a Síntese do Glicogênio
A glicogênio-sintase não pode simplesmente unir dois resíduos de glicose, ela pode apenas aumentar uma cadeia já existente de α(l→ 4) glicano. Como, então, a síntese do glicogênio é iniciada? Na primeira etapa da síntese do glicogênio, uma tirosina-glicosiltransferase liga um resíduo de glicose ao grupo OH da Tyr 194 de uma proteína de 37 kD chamada glicogenina. A
glicogenina aumenta por autocatálise a cadeia de glicano em até sete resíduos adicionais doa-dos pela UDPG, formando um primer (segmento inicial) de glicogênio. É somente nesse ponto
que a glicogênio-sintase começa a síntese do glicogênio pela extensão a partir do primer. A análise dos grânulos de glicogênio sugere que cada molécula está associada com uma única molécula de glicogenina e uma molécula de glicogênio-sintase.
C. Enzima de Ramificação
A glicogênio-sintase forma apenas ligações α(l→ 4) para produzir α-amilose. A ramificação para formar glicogênio é efetuada por uma enzima distinta, a amilo (l,4 → 1,6)-transglicosilase (enzima de ramificação), que se difere da enzima de desramificação do glicogênio. Uma ramificação é criada pela transferência de um segmento de 7 resíduos da extremidade de uma cadeia para um grupo OH do C6 de um resíduo de glicose na mesma ou em outra cadeia de glicogênio. Cada segmento transferido é oriundo de uma cadeia de pelo menos 11 resíduos, e o novo ponto de ramificação deve estar no mínimo a 4 resíduos de outros pontos de ramificação. O padrão de ramificação do glicogênio foi otimizado, ao longo da evolução, para o armazenamento e mobilização eficientes de glicose.
Efeitos Hormonais no Metabolismo do Glicogênio
O metabolismo do glicogênio no fígado é controlado, em última análise, pelo hormônio polipeptídico glucagon, o qual, assim como a insulina, é sintetizado pelo pâncreas em resposta à concentração de glicose no sangue. No músculo e em vários tecidos, o controle é exercido pela insulina e pelos hormônios das glândulas adrenais, a epinefrina (adrenalina) e a norepinefrina (noradrenalina). Tal efeito é alcançado pela associação desses hormônios a receptores transmembrana na superfície das células. Diferentes tipos de células têm diferentes complementos de receptores e, portanto, respondem a diferentes grupos de hormônios. As respostas envolvem a liberação, dentro da célula, de moléculas conhecidas coletivamente como segundos mensageiros, ou seja, mediadores intracelulares da mensagem hormonal recebida externamente.
O glucagon é liberado pelo pâncreas quando a concentração de glicose circulante está abaixo de ≈ 5 mM, como acontece durante o exercício ou muitas horas depois da digestão de uma refeição. O glucagon é, portanto, fundamental para a função do fígado de suprir glicose para os tecidos que dependem basicamente da glicólise para suas necessidades energéticas. As células do músculo não respondem ao glucagon porque não têm o receptor apropriado.
Os hormônios epinefrina e norepinefrina, que muitas vezes são chamados de hormônios "fugir ou lutar", são liberados na corrente sangüínea pelas glândulas adrenais em resposta ao estresse. As células hepáticas respondem à epinefrina direta e indiretamente. A epinefrina promove a liberação de glucagon do pâncreas e a ligação do glucagon a seu receptor em células hepáticas estimula a degradação do glicogênio. A epinefrina conduz degradação do glicogênio.
