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ROBERTO FREDIANI DUARTE MESQUITA
Hipertensão arterial iniciada na gravidez se associa
com pior controle pressórico e remodelamento
ventricular esquerdo desfavorável em longo prazo.
CAMPINAS - SP 2014
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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS Faculdade de Ciências Médicas
ROBERTO FREDIANI DUARTE MESQUITA
Hipertensão arterial iniciada na gravidez se associa
com pior controle pressórico e remodelamento
ventricular esquerdo desfavorável em longo prazo.
Orientador: Prof. Dr Wilson Nadruz Júnior
Tese de Mestrado apresentada à Comissão de Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas para obtenção do título de Mestre em Ciências na área de concentração em Clínica Médica.
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA POR ROBERTO FREDIANI DUARTE MESQUITA, E ORIENTADO PELO PROF. DR. WILSON NADRUZ JUNIOR.
Wilson Nadruz Junior
Campinas - SP 2014
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Dedico este trabalho...
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AGRADECIMENTOS
Agradeço a DEUS, por estar sempre ao meu lado. Agradeço aos meus pais, sem eles eu não seria nada.
Agradeço ao meu irmão Eduardo pelos ensinamentos de companheirismo e amizade.
Agradeço à minha noiva Bruna pelo amor, dedicação e paciência. Ao sobrinho e afilhado Guilherme e à minha cunhada Silvia, pela alegria contagiante.
Aos meus sogros pelos conselhos, torcida e incentivo. À querida colega Muriel, parte fundamental desta tese.
Aos queridos colegas de trabalho, pelo carinhoso e incansável apoio, pelos plantões trocados, pela rica convivência.
Aos pacientes, pela confiança, pela esperança, pela oportunidade de gerarmos e propagarmos conhecimento.
Ao meu orientador Wilson, pela amizade, pelos conselhos, pelo apoio, pelo tempo investido, por tornar este caminho menos árduo, pelo caráter e a disponibilidade em sempre ajudar, meu profundo agradecimento, minha admiração e amizade.
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"No que diz respeito ao empenho, ao compromisso, ao esforço, à dedicação, não existe meio termo. Ou você faz uma coisa bem feita ou não faz."
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Resumo
Evidências prévias mostram que o desenvolvimento de hipertensão arterial sistêmica (HAS) na gravidez se associa ao aumento do risco cardiovascular ao longo da vida. Cerca de 20% das mulheres que desenvolvem HAS na gravidez podem persistir com níveis elevados de pressão arterial, e portanto com HAS crônica. Porém não se sabe se há diferenças a longo prazo entre mulheres que desenvolveram HAS a partir da gravidez (HAG) em comparação com mulheres cuja HAS não se iniciou neste período (HANG). O objetivo deste estudo foi avaliar as possíveis diferenças clínicas, metabólicas e ecocardiográficas entre estes grupos. Foram avaliadas 50 mulheres do grupo HAG e 100 mulheres do grupo HANG, acompanhadas em ambulatório de um hospital terciário universitário, por meio de história clínica, exame físico, exames laboratoriais e ecocardiografia. Os grupos foram pareados por tempo de hipertensão (tempo médio: 15 anos). Os resultados estão apresentados como média ± erro padrão e a significância estatística foi considerada quando p<0,05. O grupo HAG apresentou idade menor que o grupo HANG (46,6±1,4 vs. 65,31,1 anos; p<0,001), porém maiores valores de pressão arterial sistólica (159,83,9 vs. 148,02,5 mmHg; p=0,009) e pressão arterial diastólica (97,1±2,4 vs. 80,91,3 mmHg; p<0,001), apesar de fazer uso de maior número de classes de anti-hipertensivos (3,4±0,2 vs. 2,6±0,1, p<0,001). Os grupos apresentaram valores similares de índice de massa do ventrículo esquerdo (VE), porém o grupo HAG apresentou maior espessura relativa do VE (0,457±0,010 vs. 0,421±0,007; p=0,006) e maior prevalência de geometria concêntrica do VE
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(50 vs. 33%; p=0,044) do que o grupo HANG, embora estas diferenças não se mantiveram estatisticamente significativas após ajuste por pressão arterial. Estes resultados indicam que o grupo HAG apresenta pior controle de pressão arterial e remodelamento ventricular esquerdo desfavorável em comparação com o grupo HANG, sugerindo que o grupo HAG pode compor uma população de mulheres hipertensas com predisposição a desenvolver pior controle clínico e maior risco cardiovascular em longo prazo.
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Abstract
Up to 20% of women with hypertensive pregnancy disorders might persist with high blood pressure levels, thus developing chronic hypertension. This study evaluated whether hypertensive women whose hypertension began as hypertensive pregnancy disorders and persisted afterwards (PH group) exhibited long-term clinical and echocardiographic differences in comparison with hypertensive women whose diagnosis of hypertension did not occur during pregnancy (NPH group). A total of 150 women (50 PH and 100 NPH; median duration of hypertension = 15 years) who were referred to a university hospital outpatient clinic were cross-sectionally evaluated by clinical and laboratory examination, blood pressure measurement and echocardiography. The PH and NPH groups were matched by duration of hypertension. In comparison with the NPH group, PH women exhibited lower age (46.6±1.4 vs. 65.31.1 years; p<0.001), but presented higher systolic (159.83.9 vs. 148.02.5 mmHg; p=0.009) and diastolic (97.1±2.4 vs. 80.91.3 mmHg; p<0.001) blood pressure, although used a higher number of antihypertensive classes (3.4±0.2 vs. 2.6±0.1, p<0.001). The samples showed similar left ventricular (LV) mass index, but the PH group presented higher relative wall thickness (0.457±0.010 vs. 0.421±0.007; p=0.006) and increased prevalence of LV concentric geometry (50 vs. 33%; p=0.044) than the NPH one, albeit such differences did not remain statistically significant after adjustment for blood pressure levels. In conclusion, this study showed that PH women may exhibit worse blood pressure control and adverse left ventricular remodeling
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compared to NPH ones. These findings suggest that PH subjects might be a subgroup of hypertensive women at increased cardiovascular risk.
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Lista de Abreviaturas
DCV – Doenças cardiovasculares
HAG – Hipertensão arterial iniciada a partir da gravidez HANG – Hipertensão arterial não iniciada na gravidez HAS – Hipertensão arterial sistêmica
HVE – Hipertrofia do ventrículo esquerdo VE – Ventrículo esquerdo
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Lista de Tabelas
páginaTabela 1: Características clínicas da mulheres hipertensas... 27
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SUMÁRIO
página AGRADECIMENTOS……….... ix RESUMO………. xiii ABSTRACT………. xv I. INTRODUÇÃO………...1 II. OBJETIVOS………....10III. MÉTODOS E RESULTADOS………..11
IV. DISCUSSÃO……… 30
V. CONCLUSÃO………... 35
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I. Introdução
Dados da Organização Mundial de Saúde mostram que as Doenças Cardiovasculares (DCV) são responsáveis por cerca de 30% de todas as mortes que ocorrem no mundo, o que corresponde a quase 15 milhões de óbitos a cada ano1. No Brasil, as DCV respondem por cerca de 400.000 óbitos por ano, constituindo a principal causa de morte no país2. Estas doenças, mesmo quando não são letais, levam o indivíduo com frequência à invalidez parcial ou total1.
Além disto, as DCV têm grande impacto econômico e é responsável por consumir inúmeros leitos de internação no país. Para ter ideia, em 2009, somente no mês de novembro, foram realizadas 91.970 internações por DCV, culminando em um custo total de R$ 165.461.644,332,3.
Ao abordarmos o tema das DCV, o estudo Framingham é um importante tópico a ser citado, uma vez que trata-se do maior estudo prospectivo acerca do tema. Dentre seus diversos resultados, aquele que versa sobre HAS mostrou que o aumento da pressão arterial está associado à maior incidência das DCV4,5. É sabido que a relação entre Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) e o risco de desenvolvimento de DCV é forte e independente de outros fatores de risco. Neste contexto, a HAS é fator de risco modificável importante para a ocorrência de infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, doenças cerebrovasculares, alterações renais, complicações durante a gestação, dentre outras2,4,5.
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Em relação à etiologia da HAS, existem diversos fatores que podem ser responsáveis pelo seu início. É sabido que há relação estreita entre estes fatores, de modo a tornar a origem da HAS multifatorial, sendo difícil identificar um único gatilho como causa. Idade, etnia, obesidade, ingesta de sal, consumo de álcool, sedentarismo, herança genética e fatores socioeconômicos têm relação direta com o surgimento da HAS6,7,8,9,10,11. Alguns destes fatores são modificáveis, enquanto outros como genética e etnia, não.
Em relação aos aspectos epidemiológicos da hipertensão arterial, os dados do Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment
of High Blood Pressure VII indicam que, nos Estados Unidos da América, a HAS
afeta aproximadamente cinquenta milhões de pessoas; no mundo é estimado que um bilhão de indivíduos sejam acometidos pela moléstia, o que corresponde, aproximadamente, a 15% da população mundial1,12. A prevalência da HAS aqui no Brasil está entre 15 a 20% da população adulta, variando de acordo com a região avaliada2.
Com tantas pessoas acometidas e com tamanha abrangência ao redor do globo, a HAS além do aumento da pressão em si, causa também uma série de complicações e lesões de órgão-alvo. Estas são alterações causadas pela HAS em diversos órgãos como rins, coração e vasos sanguíneos. A HAS pode induzir à lesão direta nos órgãos, ou atuar como fator secundário na fisiopatogênese, por estimular o desenvolvimento de aterosclerose. Estas lesões, quando presentes, estão habitualmente associadas com pior prognóstico cardiovascular2.
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A hipertrofia ventricular esquerda (HVE) é um achado comum na evolução dos pacientes hipertensos. Em pacientes com HAS leve a moderada, a incidência de HVE avaliada por índices ecocardiográficos, situa-se entre 12 a 30%, em hipertensos não selecionados está entre 20 a 60% (pacientes avaliados em centros de referência13). Sob esta perspectiva, estima-se que a HVE corresponda à lesão de órgão-alvo mais frequentemente encontrada em indivíduos hipertensos.
A elevação sustentada da pressão arterial produz um aumento de tensão na parede do ventrículo esquerdo podendo levar a um aumento da massa ventricular e espessamento da parede, por hipertrofia dos cardiomiócitos e proliferação do estroma conjuntivo. Essas alterações são consideradas compensatórias e ocorrem visando normalizar a tensão na parede ventricular14. Apesar de considerada um fator adaptativo, a HVE é também fator de risco para morbidade e mortalidade cardiovascular, independentemente do nível pressórico e de outros fatores de risco15. Em metanálise de 20 estudos envolvendo 48.000 pacientes, encontrou-se risco médio de morbidade cardiovascular associado à HVE de 2,3 vezes16. A HVE está diretamente relacionada aos níveis de pressão arterial, embora outros fatores como sexo, raça, obesidade, diabetes mellitus, consumo de sal e estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e do sistema nervoso simpático também possam desempenhar um papel importante na gênese17. Deve-se considerar também que a hipertrofia cardíaca causada pela HAS é o principal fator predisponente para o desenvolvimento de insuficiência cardíaca sistólica e diastólica, tornando-se uma doença pré-clínica.
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As alterações morfológicas do VE induzidas pela HAS apresentam três padrões geométricos: 1) Hipertrofia concêntrica (aumento da massa e da espessura relativa da parede do VE); e 2) Hipertrofia excêntrica (aumento da massa e do volume da cavidade do VE); e 3) remodelamento concêntrico (aumento da espessura relativa da parede do VE com massa normal). A hipertrofia concêntrica é o padrão que mais evolui para insuficiência cardíaca e também o que apresenta o pior prognóstico de morbi-mortalidade cardiovascular18. Por outro lado, tem sido demonstrado que não só aumentos da massa cardíaca, como também alterações isoladas na geometria do VE, podem estar relacionados a pior prognóstico cardiovascular. Neste sentido, aumentos da espessura relativa ou da concentricidade do VE, têm sido associados a maior risco de desenvolvimento de eventos cardiovasculares independentemente da massa do VE18.
A HAS acomete indivíduos em diferentes momentos de suas vidas, podendo ter início precoce ou mais tardio. Recentemente, a comunidade científica tem voltado suas atenções para o desenvolvimento de HAS durante a gestação, uma vez que esta tem se relacionado com maior incidência de doenças cardiovasculares e alterações metabólicas a longo prazo 12,19.
Nas mulheres em idade procriativa a prevalência da HAS vai de 0,6 a 2,0%, na faixa etária de 18 a 29 anos, e de 4,6 a 22,3%, na faixa etária de 30 a 39 anos20. Diferente dos países desenvolvidos, a HAS na gestação permanece como a primeira causa de morte materna direta no Brasil (37%), sendo a proporção maior nas regiões Norte e Nordeste em relação ao Sudeste, Sul e
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Centro-Oeste21,22. No entanto, a fisiopatologia do quadro hipertensivo na gestação ainda é pouco estudada, o que gera uma série de dúvidas sobre a forma de acompanhamento a curto, médio e longo prazo destas pacientes12.
A fisiologia cardiovascular durante o período gestacional proporciona uma série de alterações que, possivelmente, podem ser gatilhos para a ocorrência da HAS. Dentre as mudanças ocorridas, as mais conhecidas e estudadas são: o aumento do volume plasmático, o aumento da frequência cardíaca, o aumento da pressão venosa (principalmente nos membros inferiores) e aumento no débito cardíaco23,24.
A partir da sexta semana de gestação inicia-se aumento gradativo do volume plasmático, atingindo um incremento de até 50% na volemia ao final do segundo trimestre. Já a frequência cardíaca tem aumento de até 20%, devido principalmente à anemia relativa ocasionada pela hemodiluição. Estas alterações são responsáveis, em parte, por elevar em 50% o débito cardíaco12,23. Em relação ao aumento da pressão venosa nas extremidades inferiores, isto se deve ao decréscimo no retorno venoso, decorrente da compressão da veia cava inferior pelo crescimento uterino, favorecendo assim a presença de edema no decorrer da gravidez.
É sabido que na gestação podem ocorrer quatro formas distintas de hipertensão: 1) pré eclâmpsia/eclâmpsia (doença hipertensiva específica da gravidez); 2) HAS crônica, de qualquer etiologia; 3) pré eclâmpsia sobreposta à HAS crônica ou nefropatia e 4) HAS gestacional2,25.
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Avanços no conhecimento da fisiopatologia da HAS têm proporcionado, também, uma melhor compreensão dos mecanismos que desencadeiam e agravam a HAS na gestação, particularmente pré-eclâmpsia, embora ainda se desconheça sua etiologia. Há hipóteses sugerindo que a possível etiologia da pré eclâmpsia está na disfunção endotelial como causa do remodelamento das artérias espirais placentárias. Estas alterações vêm associadas à presença de vasoespamo, queda da perfusão de órgãos alvo e ativação da cascata de coagulação. Sendo assim, tais mecanismos poderiam, teoricamente, ocasionar elevação nos níveis pressóricos23.
A pré eclâmpsia é uma doença hipertensiva peculiar à gestação humana, que ocorre principalmente em primigestas após a 20ª semana de gestação, mais frequentemente próximo ao termo2,26. Caracteriza-se, clinica e laboratorialmente, pelo desenvolvimento gradual de HAS, proteinúria, edema generalizado e, às vezes, alterações da coagulação e da função hepática. A presença de convulsão define uma forma grave chamada eclâmpsia. Em mulheres nulíparas, a incidência de pré-eclâmpsia é de aproximadamente 6% nos países desenvolvidos e 2 ou 3 vezes maior em países subdesenvolvidos21,25.
O nível de proteinúria é considerado anormal quando superior a 300 mg/24 horas ou pelo menos 2+ em análise qualitativa. Na maioria das vezes, a proteinúria é uma manifestação tardia da pré eclâmpsia; portanto, uma abordagem clínica apropriada deve tratar como pré eclâmpticas mulheres grávidas com HAS de novo com presença de sintomas como turvação visual, alteração de transaminases e queda das plaquetas. Estes achados podem estar
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presentes antes de a proteinúria se desenvolver2,26,27. Edema ocorre normalmente no curso da gestação (até 80% das gestantes) e sua presença isolada não é um critério diagnóstico útil de pré eclâmpsia, embora a vasta maioria das mulheres com pré eclâmpsia apresente edema, particularmente nas mãos e na face.
A pré eclâmpsia pode ocorrer em mulheres com HAS preexistente e, em tais casos, o prognóstico para a mãe e o feto é pior do que qualquer uma das condições isoladamente. O diagnóstico é feito quando há aumento da pressão arterial (30 mmHg sistólica ou 15 mmHg diastólica acima dos níveis prévios) acompanhado de proteinúria ou edema, após a 20ª semana de gestação20.
HAS crônica se refere à presença de HAS antes da gestação ou iniciada até a 20ª semana12,23. Já o termo HAS gestacional define a circunstância em que ocorre elevação da pressão arterial após a 20ª semana de gestação, ou nas primeiras 24 horas após o parto, podendo perdurar até 42 dias após o termo, sem outros sinais de pré eclâmpsia ou HAS preexistente20,26. Esta condição parece ser preditiva de desenvolvimento posterior de HAS primária e tende a recorrer em gestações subsequentes.
A HAS na gestação tem sido associada a alterações metabólicas e vasculares em longo prazo, as quais podem levar ao aumento do risco cardiovascular5,23. Mulheres que tiveram pré eclâmpsia têm 4 vezes mais chances de desenvolver HAS crônica e quase duas vezes maior risco de doença arterial coronariana, acidente vascular cerebral e tromboembolismo venoso num intervalo de tempo de até 14 anos após a gestação considerada. Além disto,
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este grupo de mulheres tem maior risco de desenvolvimento de diabetes mellitus no futuro5,23. Tal relação reflete a possibilidade de uma causa comum ou um efeito a longo prazo do desenvolvimento da doença. Portanto, mulheres que desenvolvem pré-eclâmpsia devem ter seu perfil de risco cardiovascular avaliado depois de 6 meses do parto e iniciar medidas preventivas eficazes com a maior precocidade possível5.
No que tange o risco fetal, a restrição de crescimento intrauterino - ocasionada pela presença da HAS - é reconhecida como grande fator de risco de desenvolvimento de aterosclerose precoce. E a síndrome da resistência à insulina parece ser a ligação entre um ambiente intrauterino adverso - como o que ocorre na pré eclâmpsia grave e compromete o crescimento fetal - e o comprometimento da saúde dessas crianças na vida adulta21.
No estudo populacional realizado por Romundstad et al observou-se uma associação positiva entre pré eclâmpsia e hipertensão gestacional com o aumento do risco cardiovascular no futuro26. Porém este estudo sugere que o risco futuro aumentado estaria mais relacionado aos fatores de risco existentes antes da gestação do que com as alterações pressóricas presentes durante o período gestacional.
Habitualmente, as mulheres que desenvolvem HAS na gestação apresentam regressão dos níveis pressóricos até 6 semanas após o parto. Contudo até 20% das mulheres que desenvolveram HAS na gestação persistem com níveis elevados de pressão arterial, evoluindo então com HAS crônica28,29,30. Contudo, ainda não se sabe o que ocorre com estas pacientes. A
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hipótese do presente estudo é de que as mulheres que desenvolveram HAS a partir da gestação (HAG) podem apresentar características clínicas, metabólicas e perfil de lesão de órgão-alvo mais desfavoráveis do que as mulheres que não iniciaram a HAS na gestação (HANG).
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II. Objetivos
Comparar as características clínicas, metabólicas e de marcadores de lesão renal e cardíaca entre mulheres hipertensas que desenvolveram HAS a partir da gestação (HAG) e mulheres hipertensas que não iniciaram a HAS na gestação (HANG).
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III. Metodologia e Resultados
A metodologia e os resultados deste estudo estão apresentados no artigo: “Onset of hypertension during pregnancy is associated with long-term
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Onset of hypertension during pregnancy is associated with long-term
worse blood pressure control and adverse cardiac remodeling
Running Head: Hypertension onset during pregnancy and BP
Roberto F. Mesquita*1; Muriel Reis*1; Ana Paula Beppler1; Vera Regina Bellinazzi1; Sandra S. Mattos2; José L. Lima-Filho2; José A. Cipolli1; José A. Pio-Magalhães1; Andrei C. Sposito 1; José Matos-Souza1; Wilson Nadruz Jr.1
* Both authors contributed equally to this study
1 - Department of Internal Medicine, University of Campinas, Campinas, Brazil.
2 – Laboratory of Immunopathology Keizo Asami, Federal University of Pernambuco, Recife, Brazil.
Address for correspondence:
Wilson Nadruz Junior, MD, Ph.D. Departamento de Clínica Médica Faculdade de Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas Cidade Universitária “Zeferino Vaz” 13081-970 Campinas, SP. Brasil. Phone/FAX: (55) (19) 3521 7836 E-Mail: [email protected]
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Abstract
Up to 20% of women with hypertensive pregnancy disorders might persist with high blood pressure levels, thus developing chronic hypertension. This study evaluated whether hypertensive women whose hypertension began as hypertensive pregnancy disorders and persisted afterwards (PH group) exhibited long-term clinical and echocardiographic differences in comparison with hypertensive women whose diagnosis of hypertension did not occur during pregnancy (NPH group). A total of 150 women (50 PH and 100 NPH; median duration of hypertension = 15 years) who were referred to a university hospital outpatient clinic were cross-sectionally evaluated by clinical and laboratory examination, blood pressure measurement and echocardiography. The PH and NPH groups were matched by duration of hypertension. In comparison with the NPH group, PH women exhibited lower age (46.6±1.4 vs. 65.31.1 years; p<0.001), but presented higher systolic (159.83.9 vs. 148.02.5 mmHg; p=0.009) and diastolic (97.1±2.4 vs. 80.91.3 mmHg; p<0.001) blood pressure, although used a higher number of antihypertensive classes (3.4±0.2 vs. 2.6±0.1, p<0.001). The samples showed similar left ventricular (LV) mass index, but the PH group presented higher relative wall thickness (0.457±0.010 vs. 0.421±0.007; p=0.006) and increased prevalence of LV concentric geometry (50 vs. 33%; p=0.044) than the NPH one, albeit such differences did not remain statistically significant after adjustment for blood pressure levels. In conclusion, this study showed that PH women may exhibit worse blood pressure control and adverse left ventricular remodeling compared to NPH ones. These findings suggest that
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PH subjects might be a subgroup of hypertensive women at increased cardiovascular risk.
Keywords: Pregnancy; echocardiography; blood pressure; hypertension.
Abbreviations
ANCOVA - analysis of covariance BP – blood pressure
LV – left ventricular
NPH - Women whose diagnosis of hypertension did not occur during pregnancy PH – Women whose hypertension began as hypertensive pregnancy disorders and persisted afterwards
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Introduction
Hypertensive pregnancy disorders, namely gestational hypertension and preeclampsia, occur in 5% to 7% of all pregnancies and are recognized causes of maternal and fetal complications [1]. Gestational hypertension is defined as the development of hypertension after 20 weeks of gestation, while women with the same pattern of elevated blood pressure (BP) and proteinuria (>300 mg protein/24-h urine collection) are considered to present preeclampsia [2].
Epidemiological data have shown that women with a history of pregnancy-induced hypertension are at increased risk of developing hypertension and metabolic alterations later in life in comparison with women without a history of pregnancy-induced hypertension [3, 4, 5]. However, up to 20% of women with hypertensive pregnancy disorders might persist with high BP levels after six weeks post-partum, thus developing chronic hypertension [6, 7, 8]. Hitherto it remains unknown whether women who developed chronic hypertension starting as hypertensive pregnancy disorders present adverse long-term cardiovascular features among hypertensive women. In this study, we enrolled a sample of women with chronic hypertension referred to a university hospital outpatient clinic and evaluated whether those whose hypertension began as hypertensive pregnancy disorders and persisted afterwards (PH group) exhibited clinical and echocardiographic differences in comparison with those whose diagnosis of hypertension did not occur during pregnancy (NPH group).
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Material and Methods
Study population
Between 2005 and 2011, we evaluated a total of 638 hypertensive women who were referred to the Hypertension unit of the university hospital of the State University of Campinas, which is an outpatient clinic aimed to evaluate and treat subjects with end-organ damage and uncontrolled hypertension. All subjects were systematically asked about the onset of hypertension using questionnaires and were cross-sectionally evaluated by clinical, laboratory and echocardiography analysis. Inclusion criteria in the study were age >18 years and no evidence of moderate or severe cardiac valve disease, hypertrophic cardiomyopathy, previous myocardial infarction, neoplastic disease and secondary cause of hypertension. Fifty women stated that hypertension began after 20 weeks of pregnancy and persisted afterwards (PH group). Seven other women reported that hypertension onset took place before 20 weeks of pregnancy and therefore were not included in the study. Among the PH women, 14 declared that hypertension began with the diagnosis of preeclampsia/eclampsia, 30 stated that hypertension did not begin with preeclampsia/eclampsia and 6 did not know whether the onset of hypertension was associated with preeclampsia/eclampsia. The NPH group comprised hypertensive women who stated that hypertension onset did not occur during pregnancy or within 1 year after the delivery. Each PH woman was compared to two NPH women and the PH and NPH groups were matched by duration of hypertension. Written informed consent was obtained from each patient and the
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study protocol conforms to the ethical guidelines of the 1975 Declaration of Helsinki. This study was approved by the Human Research Ethics Committee of the University of Campinas.
BP was measured using a validated digital oscillometric device (Omron HEM-705CP, Omron Healthcare, Kyoto, Japan) with appropriate cuff sizes. Two readings were averaged, and, if they differed by more than 5 mmHg, one additional measurement was performed and then averaged. Body mass index was calculated as body weight divided by height squared. Blood samples were obtained in the morning after 12 hours of fasting for analysis of cholesterol fractions, triglycerides, glucose, C-reactive protein and creatinine levels. Albuminuria was evaluated in patients by measuring the albumin–creatinine ratio in morning urine samples. Hypertension was defined as systolic BP ≥140 mmHg or diastolic BP ≥90 mmHg or current antihypertensive medication use. Diabetes mellitus was diagnosed if fasting blood glucose was ≥126mg/dL or when participants were taking hypoglycemic medications.
Echocardiography
Echocardiography studies were conducted on each subject at rest in the left lateral decubitus position using a Vivid 3 Pro (General Electric, Milwaukee, WI, USA) apparatus equipped with a 2.5-MHz transducer as previously described [9, 10]. Aortic root and left atrial diameter as well as left ventricular (LV) dimensions were measured in accordance with the American Society of Echocardiography guidelines [11]. All recordings were made by the same
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physician, who was unaware of other data relating to the subjects. LV mass index was calculated as LV mass divided by body surface area. Body surface area was estimated by the DuBois formula. LV hypertrophy was defined with the use of cutoff point LV mass index > 110g/m2 [12], whereas concentric geometry was considered if the relative wall thickness was ≥ 0.45 [13]. The reproducibility of both acquiring and measuring LV mass was determined in recordings obtained from 10 subjects. Intraobserver and interobserver LV mass variabilities were <8% and <11%, respectively.
Statistical analysis
Data were analyzed using SPSS 15.0™. Continuous normal and non-normal variables are presented as mean ± standard error and median (25–75th percentile), respectively. The Kolmogorov–Smirnov test was used to test for normal distribution of the variables. Chi-squared test was used to compare categorical variables, whereas the unpaired t-test and Mann–Whitney test compared normal and non-normal continuous variables, respectively. Two-way ANCOVA was used to assess intergroup difference in interventricular septum, LV posterior wall thickness, LV relative wall thickness and low-density lipoprotein cholesterol levels adjusted for confounding variables. Logistic regression analysis was used to assess intergroup difference in the prevalence of LV relative wall thickness ≥0.45 adjusted for diastolic blood pressure ≥90 mmHg. A p-value <0.05 was considered significant.
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Results
Clinical and laboratory features of PH and NPH groups are presented in Table 1. In comparison with the NPH group, PH women exhibited lower age, but presented higher systolic and diastolic BP levels, although used a higher number of antihypertensive classes. The PH group also exhibited higher low-density lipoprotein cholesterol levels than the NPH one, although this difference did not remain significant after adjustment for statins use.
Echocardiographic features of the studied women are presented in Table 2. The PH and NPH groups showed similar echocardiographic features, except for higher interventricular septum thickness, LV posterior wall thickness and relative wall thickness and a higher prevalence of concentric LV geometry in the PH group. However, these differences in LV structural parameters became not statistically significant after adjustment for diastolic BP levels.
Discussion
Several reports have suggested that up to 20% of women who develop hypertension during pregnancy remain with chronic hypertension [6, 7, 8]. In the present report, we evaluated a sample of women with chronic hypertension and found that those whose hypertension began after 20 weeks of pregnancy and persisted afterwards (PH group) exhibited worse BP control and adverse LV remodeling compared with those whose diagnosis of hypertension was not made during pregnancy (NPH group). These novel findings suggest that PH women might comprise a subgroup of hypertensive patients at increased cardiovascular
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risk, and therefore, could be potential candidates for more individualized preventive and treatment strategies.
Several findings of the present report suggest that the PH group exhibited a worse BP control than the NPH one. First, higher systolic and diastolic BP levels were detected in PH women compared with NPH ones. Second, despite the higher BP levels, the PH group used a significantly higher number of anti-hypertensive medications than the NPH one. Third, although exhibiting similar duration of hypertension, the NPH sample showed a remarkable higher age than the PH one. Since age is a strong determinant of resistant and uncontrolled hypertension [14], it would be expected that the NPH rather than PH presented higher BP levels. It was also noteworthy that PH women exhibited higher LV relative wall thickness and a higher prevalence of concentric LV geometry than NPH ones, which are acknowledged markers of adverse LV remodeling [15]. In this regard, results of two-way ANCOVA revealed that such differences in LV structure were explained by variation in diastolic BP levels between the studied samples, thus supporting the notion that LV structural changes in PH women were consequent to pressure overload and further strengthening the idea that this latter group exhibited worse BP control.
The mechanisms underlying the higher BP levels in PH women were not apparent in our study. Previous data suggested that the association between hypertensive pregnancy disorders and long-term development of hypertension is largely caused by shared risk factors rather than a direct influence of the disease in pregnancy on the heart or vasculature [16]. In the present report we
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were unable to assess the clinical and metabolic features of the studied women before and during pregnancy. At the time of our evaluation, however, PH and NPH women showed similar clinical and metabolic characteristics, thus suggesting that discrepancies in hypertensive risk factors may not explain the differences in BP levels between the studied groups. Conversely, it is possible that pregnancy exerted direct effects on the cardiovascular system of PH women. Pregnancy usually induces several vascular modifications in order to accommodate increased blood volume. In this regard, it can be speculated that PH women did not adapt adequately to that hemodynamic overload, possibly due to genetic, environmental, inflammatory and placental factors [6, 16, 17], thus triggering the development of a more severe form of hypertension. Another potential explanation for the high BP levels in the PH group could be the presence of secondary causes of hypertension. Nevertheless, all enrolled subjects in our protocol were systematically investigated in order to discard common secondary causes of hypertension, namely renal parenchymal disease, renovascular disease, pheochromocytoma, hyperaldosteronism and aortic coarctation. Furthermore, all women in the PH group stated that BP levels were normal before pregnancy, thus turning the diagnosis of secondary hypertension less probable.
Despite the lack of a precise mechanistic explanation, we believe that the worse BP control and the consequent adverse LV remodeling among PH women may be clinically relevant. Previous reports have consistently shown that increased BP levels and LV relative wall thickness are independent predictors of
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cardiovascular events in hypertensive subjects [15, 18, 19]. Therefore, the results of our study may serve to identify a subgroup of hypertensive patients who might be at increased cardiovascular risk and therefore should be managed more closely.
Some limitations of this study should be acknowledged. First, all patients were enrolled from an outpatient clinic of a tertiary university hospital, which is a reference unit for subjects with complicated hypertension. Thus, the results cannot yet be applied to all hypertensive patients. Second, the NPH group exhibited a significantly higher age than the PH one, which could be a confounding factor in the analysis.
Conclusion
In summary, this report showed that PH women may exhibit long-term worse BP control and adverse LV remodeling compared to NPH ones. These findings support the need for studies to evaluate the long-term cardiovascular outcome of hypertensive women whose onset of hypertension was during pregnancy.
Acknowledgements:
The study was funded by grants from FAPESP (2010/16252-0) and CNPq (476909/2012-0 and 304245/2013-5), Brazil
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Table 1. Clinical features of hypertensive women.
All subjects (n=150) PH (n=50) NPH (n=100) P Age, years 59.01.1 46.61.4 65.31.1 <0.001 Body mass index, kg/m2 32.20.6 32.91.2 31.80.7 0.352 Waist circumference, cm 100.41.3 100.42.5 100.41.4 0.991 Duration of hypertension, years 15 (11) 17 (15) 15 (12) 0.141 Systolic blood pressure mmHg 151.92.2 159.83.9 148.02.5 0.009 Diastolic blood pressure, mmHg 86.31.3 97.12.4 80.91.3 <0.001
Smoking, n(%) 11 (7) 3 (6) 8 (8) 0.658 Diabetes mellitus, n(%) 50 (33) 18 (36) 32 (32) 0.624 Glycemia, mg/dL 97 (32) 98 (51) 97 (29) 0.470 Triglycerides, mg/dL 135 (83) 135 (76) 134 (94) 0.926 HDL-cholesterol, mg/dL 54.71.2 52.81.8 55.61.6 0.270 LDL-cholesterol, mg/dL 117.83.1 126.94.8 112.73.9 0.026*
Log C-Reactive Protein, mg/dL -0.450.04 -0.360.06 -0.490.05 0.128 Creatinine, mg/dL 0.840.03 0.820.03 0.850.04 0.541
28 ratio, mg/g Diuretics, n(%) 123 (82) 43 (86) 80 (80) 0.367 Beta-blockers, n(%) 68 (45) 28 (56) 40 (40) 0.064 Calcium-channel-blockers, n(%) 73 (49) 29 (58) 44 (44) 0.106 ACEI or ARB, n(%) 118 (79) 43 (86) 75 (75) 0.121 Vasodilators, n(%) 14 (9) 9 (18) 5 (5) 0.009 Alpha-central agonists, n(%) 32 (21) 16 (32) 16 (16) 0.024 Number of antihypertensive classes 2.90.1 3.40.2 2.60.1 <0.001 Statins, n(%) 49 (33) 12 (24) 37 (37) 0.110
Legend. PH - onset of chronic hypertension at pregnancy; NPH - onset of
chronic hypertension not at pregnancy; HDL – high-density-lipoprotein; LDL – low-density-lipoprotein; ACEI or ARB – angiotensin-converting-enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers; *p>0.05 adjusted for statins use.
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Table 2. Echocardiographic features of hypertensive women.
All subjects (n=150) PH (n=50) NPH (n=100) P Aortic root, mm 31.5±0.3 30.6±0.6 31.9±0.4 0.086 Left atrial diameter, mm 39.0±0.4 38.8±0.7 39.1±0.5 0.756 LV end-diastolic diameter, mm 49.1±0.5 48.0±0.8 49.7±0.6 0.101 Interventricular septum, mm 10.7±0.2 11.2±0.3 10.4±0.2 0.016* Posterior wall thickness, mm 10.5±0.1 10.9±0.3 10.3±0.1 0.032* Relative wall thickness, mm 0.430±0.010 0.457±0.010 0.421±0.007 0.006* Concentric LV geometry, n(%) 58 (39) 25 (50) 33 (33) 0.044** LV mass index, g/m2 137.6±3.7 137.6±7.2 137.7±4.3 0.991 LV hypertrophy, n(%) 106 (71) 34 (68) 72 (72) 0.612 LV Ejection fraction, % 67.0±0.7 66.5±0.9 67.3±0.8 0.456
Legend. PH - onset of chronic hypertension at pregnancy; NPH - onset of chronic hypertension not at pregnancy; LV – left ventricular. *p>0.05 adjusted for diastolic blood pressure. **p>0.05 adjusted for diastolic blood pressure > 90mmHg.
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IV. Discussão
Diversos estudos mostram que até 20% das mulheres que desenvolvem HAS na gravidez persistem com elevação da pressão arterial, desenvolvendo consequentemente HAS crônica28,29,30. Em nosso estudo, avaliamos uma amostra de mulheres com HAS crônica e encontramos que aquelas cuja HAS se iniciou após 20 semanas de gestação (grupo HAG) apresentou pior controle pressórico e remodelamento do VE desfavorável em comparação com aquelas cuja HAS não se iniciou na gravidez (grupo HANG). Estes novos achados sugerem que o grupo HAG pode corresponder a um subgrupo de pacientes com HAS que exibe maior risco cardiovascular, e que consequentemente, deve ser uma população candidata a estratégias de prevenção e tratamento mais individualizadas.
Diversos achados do presente estudo indicam que o grupo HAG apresentou pior controle pressórico do que o grupo HANG. Em primeiro lugar, o grupo HAG apresentou maiores níveis de pressão arterial sistólica e diastólica em comparação com o grupo HANG. Em segundo lugar, apesar dos níveis mais elevados de pressão arterial, o grupo HAG usava um número significativamente maior de classes de anti-hipertensivos do que o grupo PH.
Além disto, observou-se que a diferença entre os valores de pressão arterial diastólica foi um pouco maior do que a diferença entre os valores de pressão arterial sistólica. Uma explicação para este achado pode residir no fato de que o grupo HANG apresentou idade bem mais avançada do que o grupo
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HAG, visto que a pressão arterial diastólica é caracteristicamente mais baixa em indivíduos mais idosos27. Em contrapartida, as evidências epidemiológicas também demonstram que há uma elevação progressiva da pressão arterial sistólica com a idade27. É de amplo conhecimento que a idade per si é um fator independente de pior controle pressórico e também para a ocorrência de hipertensão resistente2,12,19,26. A despeito disto, observamos na amostra que a pressão arterial sistólica foi significativamente maior no grupo HAG, o qual tem menor média de idade, confirmando um pior controle pressórico nesse grupo de mulheres. Este dado, aliado ao fato de este grupo fazer uso de um maior número de classes de anti hipertensivos, fortalece a ideia de que estamos diante de um grupo com pior controle clínico da pressão arterial31,32.
Outro achado relevante de nosso estudo foi a maior espessura relativa do VE e a maior prevalência de geometria concêntrica do VE observada no grupo HAG em comparação com o grupo HANG, o que aponta para o desenvolvimento de remodelamento cardíaco desfavorável no grupo HAG33. Neste contexto, resultados de análises de covariância revelaram que tais diferenças na estrutura do VE eram explicadas pelas diferenças nos valores de pressão arterial entre os grupos, indicando que as alterações estruturais no grupo HAG foram consequentes à sobrecarga pressórica. Por outro lado, estes dados fortalecem a ideia de que o grupo HAG apresentava, de fato, pior controle pressórico do que o grupo HANG.
Embora os dados apresentados no nosso estudo indiquem que o remodelamento do VE no grupo HAG foi resultante de pior controle pressórico,
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algumas evidências disponíveis na literatura parecem indicar que estas alterações do VE podem ser independentes da pressão arterial. Neste sentido, Melchiorre et al29 e Ghossein-Doha C et al30 mostraram que alterações na geometria do VE podem persistir anos após a normalização da pressão arterial em pacientes com pré eclampsia, sugerindo que mecanismos alternativos podem estar envolvidos no remodelamento do VE observado no grupos HAG.
Os mecanismos que justificam os maiores níveis pressóricos no grupo HAG não estão aparentes em nosso estudo. Estudos prévios sugerem que a associação entre doenças hipertensivas da gravidez e o desenvolvimento futuro de HAS é mais justificada pela presença de fatores de risco em comum do que por uma influência direta da doença na gravidez sobre o coração e os vasos sanguíneos26,35. No nosso estudo, não pudemos avaliar as características clínicas e metabólicas das mulheres estudadas antes ou durante a gravidez. No momento da avaliação, contudo, os grupos HAG e HANG mostraram características clínicas e metabólicas similares, sugerindo então que as discrepâncias nos fatores de risco para HAS podem não explicar as diferenças nos valores de pressão arterial entre os grupos.
Por outro lado, é possível que a gravidez possa ter exercido efeitos diretos no sistema cardiovascular do grupo HAG. A gestação geralmente induz várias modificações vasculares com o intuito de acomodar o aumento no volume sanguíneo. Neste sentido, pode-se especular que as mulheres do grupo HAG não se adaptaram adequadamente à sobrecarga hemodinâmica, provavelmente em razão de fatores genéticos, ambientais, inflamatórios e placentários28,35,36,
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desencadeando o desenvolvimento de uma forma mais grave de HAS. Outra explicação para os níveis pressóricos maiores no grupo HAG poderia ser a presença de causas secundárias de HAS. Contudo, todas as pacientes incluídas no nosso protocolo foram sistematicamente investigadas para descartar causas comuns de HAS secundária, como doenças renal, doença renovascular, feocromocitoma, hiperaldosteronismo e coarctação da aorta. Além disto, todas as mulheres do grupo HAG declararam que os níveis pressóricos eram normais antes da gravidez, o que torna o diagnóstico de HAS secundária menos provável.
Apesar da falta de uma explicação mecanística precisa, acreditamos que o pior controle pressórico e o consequente remodelamento cardíaco desfavorável no grupo HAG podem ser clinicamente relevantes. Diversos estudos mostraram consistentemente que níveis elevados de pressão arterial e aumentos da espessura relativa do VE são preditores independentes de eventos cardiovasculares em indivíduos hipertensos18,33,37. Sob esta perspectiva, os resultados do presente estudo podem servir para identificar um subgrupo de pacientes hipertensos que podem estar sob maior risco cardiovascular, e portanto devem ser tratados de maneira mais individualizada.
A idade menos avançada do grupo HAG é uma limitação do nosso estudo, pois os eventos cardiovasculares ainda não são comuns. Um acompanhamento a longo prazo dessas mulheres, assim como um número maior de pacientes observadas será necessário para comparar, não só os fatores de risco para doenças cardiovasculares, como a sua incidência nesse
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grupo de mulheres. Por outro lado, a diferença de idade entre os grupos estudados pode ser um fator confundidor relevante em nossas análises. Além disto, é válido ressaltar que as pacientes estudadas eram acompanhadas em um serviço de um hospital terciário universitário, o que pode limitar a aplicação destes resultados em populações de mulheres hipertensas com menor complexidade de doença.
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V. Conclusão
Os resultados indicam que mulheres cuja HA se iniciou durante a gestação podem compor um grupo que apresenta pior controle de pressão arterial a longo prazo e remodelamento ventricular esquerdo desfavorável em comparação com mulheres que não iniciaram HA na gravidez. Estes achados reforçam a necessidade de novos estudos para avaliar os desfechos cardiovasculares desfavoráveis a longo prazo em mulheres cuja HA se iniciou durante o período gestacional.
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