Soliqua no tratamento do paciente com DM2

(1)

Soliqua no tratamento do paciente com DM2

Érika Bezerra Parente Prof de Endocrinologia da FCMSCSP

Médica Assistente da Endocrinologia da Santa Casa de São Paulo

Endocrinologista do Núcleo de Obesidade e Diabetes do Hospital Sírio Libanês

(2)

Slide Conflito de Interesse

Eu, Érika Bezerra Parente, de acordo com a Norma 1595/2000 do

Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 102/2000 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária declaro:

Ter vínculos de patrocínio para conferências ou atividades de consultoria, com as seguintes indústrias farmacêuticas:

NovoNordisk, Eli Lilly, Boehringer Ingelheim, Sanofi, Astra Zeneca, Novartis, Abbott

Esta apresentação está sendo patrocinada pela empresa Sanofi

(3)

1988...

Fisiopatologia do DM2

Genes

Secreção insulina alterada

Resistência a insulina

± Ambiente

IFG IGT

DM2

DeFronzo. Diabetes1988;37(6):667-87.

(4)

Classes de medicamentos para o tratamento do paciente com DM2 em 1988

Metformina Sulfas

TZD

Insulina

(5)

DeFronzo RA. Diab etes. 2009; 58:773–795. 2. Sharma MD et al. Diab etes Ob es Metab .2015; 17:616–621. Abdul-Ghani M et al. Diab etes Care.2015; 38:373–375.

β

Disfunção de

neurotransmissores Diminuição da recaptação de glicose

Reabsorção de glicose aumentada Lipólise

aumentada Efeito incretínico

diminuído Secreção de insulina

diminuída



Secreção de glucagon aumentada

Aumento produção hepática de glicose

Hiperglicemia

2009...

Fisiopatologia do DM2

(6)

Classes de medicamentos para tratamento do paciente com DM2 antes da insulina

Metformina

Sulfas Glinidas

iDDPIV

iSGLT2 TZD

arGLP-1 Insulina

Insulina/

arGLP-1

(7)

DeFronzo RA. Diab etes. 2009; 58:773–795. 2. Sharma MD et al. Diab etes Ob es Metab .2015; 17:616–621. Abdul-Ghani M et al. Diab etes Care.2015; 38:373–375.

ALTERAÇÕES FISIOPATOLÓGICAS DO DM2 E OPÇÕES TERAPÊUTICAS

β

Disfunção de

neurotransmissores Diminuição da recaptação de glicose

Reabsorção de glicose aumentada Lipólise

aumentada Efeito incretínico

diminuído Secreção de insulina

diminuída



Secreção de glucagon aumentada

Aumento produção hepática de glicose aGLP-1; TZDs, iDPP4, SU

aGLP-1; iDPP4

Metformina, TZDs, aGLP-1 TZDs

Inibidores de SGLT2 aGLP-1; iDPP4; TZDs

aGLP-1

Hiperglicemia

(8)

Diferentes perfis de DM2

Kahn SE, et al., ADOPT Study. N Engl J Med. 2006; 355:2427–2443.

Ahlqvist E, et al. Novel subgroups of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 361–69 8

34% 39% 15%

18%

22% 22%

20%

4% 6%

ADOPT (dados do estudo) Ahlqvist et al. (dados de rotina)

Área 1: diabetes autoimune grave (SAID) –GAD +ve

Área 2: diabetes insulino-deﬁciente grave (SIDD) –baixo HOMA-B, GAD -ve Área 3: diabetes insulino-resistente grave (SIRD) – alto HOMA-IR & IMC

Área 4: diabetes moderado relacionado à obesidade (MOD) – alto IMC, HOMA-IR menor Área 5: diabetes moderado relacionado à idade (MARD) –pacientes mais velhos, IMC menor

(9)

Pefil de paciente DM2…

• Qual perfil do paciente?

– Mais Insulinopênico?

– Mais insulinoresistente?

– Um pouco de cada?

(10)

ACCE Guideline 2019. ENDOCRINE PRACTICE Vol 25 No. 1 January 2019

(11)

Consenso ADA/EASD 2018

Diabetes Care. oct 4, 2018

(12)

Consenso ADA/EASD

(13)

Injetáveis…antes da insulina

(14)

Perfil Clínico 1 – Adulto não controlado com ADOs

• ID: Paciente A, 62 anos, branca, aposentada

• QP: “Controle do Diabetes”

• HMA: Paciente relata diagnóstico de Diabetes Mellitus tipo 2 há aproximadamente 8 anos, durante exames de rotina. Vem em uso regular de medicamentos orais, mas acha que nos últimos meses sua glicose vem “bem descontrolada”. Relata ter uma boa

alimentação e que faz caminhadas 150 minutos por semana.

• HPP: HAS, em tratamento

Dislipidemia, em tratamento

Esteatose Hepática, em acompanhamento

(15)

• Hfam: NDN

• H. Social: Nega Etilismo e Tabagismo

• Dados Relevantes do Exame Clínico:

▪ Peso: 89,0 Kg

▪ IMC: 31,8 kg/m²

▪ Cintura: 104 cm

▪ Aparelho Cardiovascular sem Alterações

▪ PA: 125 x 75 mmHg

▪ FC: 68 bpm

•Em Uso de:

▪ Rosuvastatina 10 mg pm

▪ Losartana 50 mg 2 x ao dia

▪ Anlodipino 5 mg 1 x ao dia

▪ Indapamida SR 1,5 mg 1 x ao dia

▪ Vildagliptina/Metformina 50/1000 mg 2 x ao dia

▪ Dapagliflozina 10 mg 1 x ao dia

(16)

•Seus Exames Iniciais:

▪Glicose: 178 mg/dL

▪HbA1c: 8,7 %

▪Colesterol total: 122 mg/dL

▪LDL Colesterol: 63 mg/dL

▪HDL Colesterol: 46 mg/dL

▪Ureia: 36 mg/dL

▪Creatinina: 0,8 mg/dL TFG = 79 ml/min

▪TGO, TGP, TSH, T4 livre, Vitamina B12 sem alterações

(17)

•Outros Exames

▪Angiografia

•Retinopatia Diabética não proliferativa leve

▪Amostra Urinária (Set/2014)

•RUAC = 158 mg/g

▪Ecocardiograma (Jul/2014)

•Sem Disfunção Sistólica

•Disfunção Diastólica grau I

(18)

•Impressões Diagnósticas:

▪Diabetes Mellitus mal controlado

▪Longo Tempo de Diagnóstico

▪Retinopatia, Doença Renal do Diabetes

▪Hipertensão Arterial Sistêmica

▪Dislipidemia

(19)

???

Quais as opções de tratamento para esse perfil de paciente?

a)Pioglitazona

b)Trocar iDDPIV por Agonista do receptor de GLP-1 c)Insulina Basal

d)Combinação fixa de Insulina Basal com agonista de GLP-1 e)Sulfonilureias

(20)

???

(21)

Eficácia do tratamento insulínico versustratamento não insulínico conforme A1c inicial

21

Guidelines SBD DM2

Eficácia do tratamento insulínico versustratamento não insulínico conforme A1c inicial.¹⁴

Ada ptado de Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2017-2018. São Pa ulo-Editora Cl anad 2017. ISBN:978-85-93746-02-4

A1c inicial (%)

Ada ptado de: Esposito K, et a l. Diabetes Obes Metab; 2012, 12:228-33.

-3 0

-0,5 -1 -1,5 -2 -2,5

< 7,5 < 8,0 < 8,5 < 9,0 < 9,5 < 10 > 10

Tratamento não insulínico Tratamento insulínico

ReduçãodaA1C (%)

(22)

Em pacientes com HbA1C > 9%, Soliqua demonstrou reduções significativas na HbA1c

Popul ação de segurança (Toujeo®, n = 462; i nsulina degludeca 100 U/mL, n = 462)

-35% de redução noturna confirmada na ta xa de hipoglicemia com Toujeo® versusinsulina degludeca 100 U/mL durante o período de ti tulação** (RR:

0,65; IC de 95%: 0,43-0,98; p = 0,040

-3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 0

N 467 464 233

BL (DP) 8,1 (0,7) 8,1 (0,7) 8,1 (0,7) Sem30 (DP) 6,5 (0,8) 6,8 (0,8) 7,3 (0,9)

N 49 55 29

BL (DP) 9,4 (0,3) 9,3 (0,3) 9,4 (0,4) Sem30 (DP) 6,8 (0,9) 7,3 (1,0) 8,1 (0,6)

- 1,6

Variação média da HbA1c com baseline LS (%)

-0,8 95%CI: -0,9, -0,7

p<0,0001

Soliqua iGlar100 Lixi

- 1,3

- 0,9

-0,3 95%CI: -0,4, -0,2

p<0,0001

-2,9

-2,5

-1,7

-0,4 95%CI: -0,8, -0,0

P=0,03 -1,2

95%CI: -1,6, -0,8 p<0,0001

Todos os pacientes HbA1C ≥ 9%

(23)

Redução HbA1c

–1,6

–1,3

–0,9

-1,8 -1,6 -1,4 -1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0

Variação média no LS (%)

iGlarLixi iGlar Lixisenatide p<0,0001

p<0,0001

LIXILAN-O: Principais Resultados

*p<,0001; †Médi a do peso corporal (kg) no basal; ‡Hi poglicemia sintomática documentada, definida como glicemia plasmática ≤70 mg/dL

§Um evento de hipoglicemia grave foi descrito durante o estudo e ocorreu no grupo i Glar100 i Gl ar100 = i nsulina glargina 100 U/ml

Ros enstock J, et a l, Diabetes Ca re 2016;39:2026–35

Redução GPP

–5,7

–2,3 –3,3

–0,2

–4,6

–3,2

-6 -5 -4 -3 -2 -1 0

Variação média no LS (mmol/L)

GPP 2 horas (mmol/L) Excursão GPP (mmol/L)

–2,4 IC 95%: –2,8, –2,0

–1,1 IC 95% : –1,6, –0,6

–2,1*

IC95%: –2,5, –1,8 +0,9 IC 95%: 0,5, 1,4

Patients at target HbA1c

73,7 59,4 55,8

33 39,5 0 19,3

20 40 60 80 100

HbA1c <7% HbA1c ≤6.5%

Proporção de pacientes (%)

iGlarLixi iGlar Lixisenatide 14,3*

40,6*

16,4*

36,4*

–0,3 1,1

–2,3 -3,0

-2,0 -1,0 0,0 1,0 2,0

Variação média no LS (kg)

Variação do peso

–1,4*

IC 95% –1,9, –0,9 –2,0 IC95% : 1,4, 2,6

Basal^† 89,4 89,8 90,8

Hipoglicemia^‡§

25,6 23,6 6,4 0

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Pacientes com eventos (%)

No. de eventos por paciente ano

1,4 _1,2 _0,3 0,0

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

Pacientes na meta de HbA1c

(24)

Soliqua leva a reduções significativamente maiores de HbA1c do que intensificação sequencial com insulina glargina 100 + lixisenatida¹

Popul ação intenção de tratar modificada.

*Sema nas 24/30 Li xiLan-O.

†Médi a ponderada de diferença proporcional entre grupos de tra tamento de cada estrato (estratos de ra ndomização de HbA1c [<8,0, ≥8,0%]) usando pesos de Cochra n–Mantel–Haenszel.

BL, período basal; IC, i ntervalo de confiança.

1. Ros enstock J, et al. Presented at ADA 2017, San Diego (CA), US: Abstract 2389-P.

Pacientes atingindo HbA1c < 7% na Semana 24^1* Redução da HbA1c média desde o período basal até a Semana 24^1*

-0,60 IC 95%: -0,8, -0,4

p<0,0001 -1,3

-0,8

Alteração média LS em HbA1c (%)

BL: 7,7% 7,7%

6,4%

7,0%

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

n=87 n=87

79

51

Pacientes (%)

29%

IC 95%: 15, 42 p < 0,0001^†

0,0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 -1,6 -1,8 -2,0 Soliqua

iGlar100 + lixisenatida

Soliqua iGlar100 + lixisenatida

(25)

LixiLan-O: Menos eventos de náusea e vômito com Soliquavs. lixisenatida¹

Eventos adversos GI em pacientes não controlados com ADOs¹

Náusea Vômito Diarreia

Soliqua iGlar100

9,6%

3,2%

9,0%

3,6%

1,5%

4,3%

24%

6,4%

9,0%

Lixisenatida

Transtornos GI com Soliqua foram geralmente leves a moderados e levaram a descontinuação do tratamento em poucos pacientes (1,1% vs.5,2% para lixisenatida)¹

Popul ação de segurança.

Li xi Lan-O: Es tudo Fase 3 a berto, ra ndomizado, de grupo paralelo, multicêntrico em pacientes com DM2 inadequadamente controlados com metformina com ou s em a segundo ADO.

GI, ga strointestinal; ADO, medicamento oral redutor da glicose.

1. Ros enstock J, et al. Diabetes Care 2016;39:2026−35.

(26)

Transição de ADOs

Dose inicial

Soliqua 10U

Início de Tratamento: 10 U Soliqua 10-40

26

Glicemia de Jejum Automonitorizada

(mg/dL)

Alteração da Dose (unidades/dia)

> 140

+ 4

> 100 e ≤ 140 + 2

> 80 a 100 Sem

alteração

< 80 -2

Sugestão de Titulação

Ros enstock J, et a l. Diabetes Ca re 2016;39:2026–35; Aroda VR, et al. Diabetes Care. 2016 Nov;39(11):1972-1980. Epub 2016 Sep 20. Erra tum i n: Diabetes Ca re. 2017 Jun;40(6):809

Caneta Amarela –Soliqua 10-40 (10 U glargina+ 5 mcg lixisenatida - 40 U glargina+ 20 mcg lixisenatida )

(27)

• ID: Paciente A, 67 anos, branca, aposentada

• QP: “Controle do Diabetes”

• HMA: Após a última consulta, a paciente ficou ausente do tratamento por 5 anos.

Relata ter feito uso por algum tempo de Glimepirida e que seu clínico iniciou Insulina há 3 anos porque “sua glicose não atingia a meta”. Continua fazendo o mesmo padrão de dieta e realizando caminhadas 150 minutos na semana. Nega episódios de hipoglicemia sintomática ou assintomática.

• HPP: Permanece acompanhando sua pressão, perfil e esteatose

Perfil Clínico 2 – Adulto DM2 não controlado com insulina basal +/- ADOs

(28)

• Dados Relevantes do Exame Clínico:

▪ IMC: 33,4 kg/m2

▪ Peso: 94,3 Kg (↑ 5,3 kg)

▪ Cintura: 109 cm

▪ Aparelho Cardiovascular sem Alterações

▪ PA: 130 x 75 mmHg

▪ FC: 68 bpm

28

• Em Uso de:

▪ Rosuvastatina 10 mg pm

▪ Losartana 50 mg 2 x ao dia

▪ Anlodipino 5 mg 1 x ao dia

▪ Indapamida SR 1,5 mg 1 x ao dia

▪ Metformina XR 1000 mg 2 x ao dia

▪ Dapagliflozina 10 mg 1 x ao dia

▪ Gliclazida 60mg 1 x ao dia

▪ Insulina Glargina 100U/mL 50 UI a noite (0,54 UI/kg)

(29)

Seus Exames neste retorno

• Glicose: 181 mg/dL

• HbA1c: 8,4 %

• Colesterol total: 122 mg/dL

• LDL Colesterol: 67 mg/dL

• HDL Colesterol: 43 mg/dL

• Ureia: 36 mg/dL

• Creatinina 1,0 mg/dL

• TGO, TGP, TSH, T4 livre, Vitamina B12 sem alterações

(30)

Outros Exames

• Angiografia

▪ Retinopatia Diabética não proliferativa moderada

• Amostra Urinária

▪ RUAC = 175 mg/g

• Ecocardiograma

▪ Sem Disfunção Sistólica

▪ Disfunção Diastólica grau I

(31)

Impressões Diagnósticas

• Diabetes Mellitus mal controlado mesmo em uso de insulina basal

• Longo Tempo de Diagnóstico

• Retinopatia, Doença Renal do Diabetes

• Hipertensão Arterial Sistêmica

• Dislipidemia

31

(32)

???

Quais as opções de tratamento para esse perfil de paciente?

a) Pioglitazona

b) Agonista do receptor de GLP-1

c) Insulina análoga de segunda geração

d) Combinação fixa de Insulina Basal com agonista de GLP-1 e) Insulina Pré mistura

f) iDDPIV

32

(33)

???

(34)

Variação de peso

–0,7

0,7

-2,0 -1,0 0,0 1,0

Variação média LS (kg)

–1,4 IC95%: –1,8, –0,9

P < 0,0001 Redução HbA1c

–1,1

–0,6

-1,2 -1,0 -0,8 -0,6 -0,4 -0,2 0,0

Variação média LS (%)

–0,5 IC 95%: –0,6, –0,4

p<0,0001

Hipoglicemia^‡§

40,0 42,5

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

50 42,5

Pa ci entes com evento (%)

3,0 4,2

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

No. de eventos por pa ci ente ano

Basal^† 87,8 87,1

Redução GPP

–4,7

–3,9

–1,4 –0,5

-5,0 -4,0 -3,0 -2,0 -1,0 0,0

Variação média LS (mmol/L)

GPP 2 horas (mmol/L) Excursão GPP (mmol/L)

–3,3 IC95%: –3,9, –2,8

p=NS

–3,4 IC95%: –3,9, –2,9

p<0,0001

Paciente na meta de HbA1c

54,9 29,6 33,9 0 14,2

20 40 60 80 100

HbA1c <7% HbA1c ≤6.5%

Proporção de pacientes (%)

iGlarLixi iGlar 25,5

IC 95%: 18,9, 32,1

p<0,0001 19,8

IC 95%: 13,9, 25,6 p<0,0001

LIXILAN-L: Principais resultados

Aroda V, et a l, Diabetes Ca re 2016;39:1972–80 i Gl ar100 = i nsulina glargina 100U/ml

†Pes o corporal médio (Kg) no basal; ‡Hi poglicemia sintomática documentada, definida com glicemia plasmática ≤70 mg/dL

§Hi poglicemia grave foi relatada em 4 (1,1%) pacientes no grupo Soliqua e 1 (0,3%) paciente no grupo i Glar100

(35)

No Lixilan-L, Soliqua foi consistentemente eficaz em reduzir HbA1c, independentemente da HbA1c de triagem¹

7,42%

Triagem HbA1c

HbA1c média (%)

Sol iqua i Gl ar100 9,5

9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5

∆HbA1c -1,6% ∆HbA1c -1,1%

Todos os completadores^†

Di ferença de média de LS -0,5 ± 0,1*

6,88%

8,47% 8,52%

LS ∆HbA1c -1,7% LS ∆HbA1c -1,1%

∆HbA1c -1,1% ∆HbA1c -0,6%

HbA1c ≤ 8%^† 6,65%

7,78% 7,77%

7,22%

LS ∆HbA1c -1,1% LS ∆HbA1c -0,5%

∆HbA1c -1,5% ∆HbA1c -1,1%

8%< HbA1c ≤ 9%^† 8,47%

6,99%

8,49%

7,42%

LS ∆HbA1c -1,4%

LS ∆HbA1c -1,0%

∆HbA1c -2,5% ∆HbA1c -1,8%

HbA1c > 9%^† 9,45%

6,97%

9,46%

7,66%

LS ∆HbA1c -2,48%

LS ∆HbA1c -1,8%

Mudança média de HbA1c em pacientes que completaram as 30 semanas, baseando-se no nível de HbA1c na triagem¹

n 660 191 319 150

Popul ação intenção de tratar modificada.

*p < 0,0001 pa ra diferença em média LS ± SE da triagem a té a Semana 30 for Soliquavs. i Glar100.

†Al tera ção média LS foi estimada usando um modelo ANCOVA (todos os completadores) ou ANOVA (HbA1c subcategorias) com grupos de tra tamento, es tratos de ra ndomização de HbA1c (< 8, ≥ 8%) na Semana 1 (todos os completadores a penas), estratos de ra ndomização de uso demetformina na tri agem (Si m, Nã o), fator de subgrupo (subcategorias apenas), tratamento por fa tor de subgrupo (subcategorias apenas), e país como efeitos fixos e valor de HbA1c de tri a gem como uma covariante (todos os completadores apenas).

LS, qua drados mínimos; SE, erro padrão.

1. Ni emoeller E, et al. Diabetes Ther 2018;9:373–32.

(36)

LixiLan-L: os eventos adversos GI com Soliqua foram geralmente leves a moderados¹

Popul ação de segurança.

Li xi Lan-L: 736 pa cientes tratados com insulina basal ra ndomizados para Soliqua ou i Glar100 aberto, uma vez a o dia, a mbos titulados para glicose pl asmática em jejum <100 mg/dL (<5,6 mmol/mol) a té uma dose máxima de 60 unidades/dia.

GI, ga strointestinal.

1.Aroda VR, et al. Diabetes Care 2016;39:1972–80.

Eventos adversos GI em pacientes não controlados recebendo insulina basal¹

Transtornos GI com Soliqua foram geralmente leves a moderados e levaram à descontinuação de tratamento em muitos poucos pacientes (1,1%)¹

Náusea Vômito Diarreia

Soliqua iGlar10 0 10,4%

3,6%

4,4%

0,5%

2,7%

(37)

Caneta Verde –Soliqua 30-60 (30 U glargina+ 10 mcg lixisenatida -

60 U glargina+ 20 mcg lixisenatida )

Dose inicial Soliqua

Transição de Basal Dose ≥ 30 UI

30U

Início de Tratamento: 30 U Soliqua 30-60

Ros enstock J, et a l. Diabetes Ca re 2016;39:2026–35; Aroda VR, et al. Diabetes Care. 2016 Nov;39(11):1972-1980. Epub 2016 Sep 20. Erra tum i n: Diabetes Care.

2017 Jun;40(6):809

A necessidade de baixar a dose na transição de basal é menor pela

existência da 2ª caneta!!!!

Sugestão de Titulação

Glicemia de Jejum Automonitorizada

(mg/dL)

Alteração da Dose (unidades/dia)

> 140 + 4

> 100 e ≤ 140 + 2

>80 a 100 Sem

alteração

<80 -2

(38)

Soliqua 10-40

2U glargina: 1 mcg lixisenatida

Soliqua 30-60

3U glargina: 1 mcg lixisenatida

Transição de Basal Dose < 30 UI Transição

de OADs

Dose inicial

10U 20U

Transição de Basal Dose ≥ 30 UI

30U

INÍCIO DE TRATAMENTO: FLEXIBILIDADE DE 3 DOSES DE INÍCIO

Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2016;39:2026–35; Aroda VR, et al. Diabetes Care. 2016 Nov;39(11):1972-1980. Epub 2016 Sep 20. Erratum in: Diabetes Care. 2017 Jun;40(6):809

(39)

Mensagens Finais

• A combinação fixa de insulina glargina com lixenatida (Soliqua), após medicamentos orais, mostrou melhor controle de hemoglobina glicada com mesmo risco de hipoglicemia sem ganho de peso comparado à insulina glargina.

• A combinação fixa de insulina glargina com lixenatida (Soliqua), após o uso de insulina basal, mostrou melhor controle de hemoglobina glicada com mesmo risco de hipoglicemia sem risco de ganho de peso

comparado à otimização da insulina glargina

• Iniciar a combinação fixa de insulina glargina com lixenatida (Soliqua) promove um controle de glicemia melhor que fazer a otimização em passos sequenciais: insulina glargina + lixenatida

(40)

Soliqua no tratamento do paciente com DM2