UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIÊNCIAS NATURAIS E EXATAS
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
NÚCLEO DE QUÍMICA DE HETEROCICLOS
SÍNTESE DE NOVOS HETEROCICLOS A PARTIR DO
ÁCIDO LEVULÍNICO
TESE DE DOUTORADO
Luciana Almeida Piovesan
Santa Maria, RS, Brasil
2009
Livros Grátis
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LEVULÍNICO
por
Luciana Almeida Piovesan
Tese apresentada ao Curso de Doutorado do Programa de
Pós-Graduação em Química, Área de Concentração em
Química Orgânica, da Universidade Federal de Santa Maria (UFSM,
RS), como requisito parcial para obtenção do grau de
Doutora em Química.
Orientador: Prof. Dr. Alex Fabiani Claro Flores
Santa Maria, RS, Brasil
2009
A Mãe Rainha, pela serenidade concedida. Por estar sempre comigo, mesmo quando eu esqueço disso.
Ao Prof. Dr. Alex F. C. Flores pela orientação, por todo o conhecimento compartilhado,
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Dr. Marcos A. P. Martins, pelo espaço a mim cedido em seu laboratório de pesquisa e pelo suporte constante, o que possibilitou a realização deste trabalho, o meu agradecimento sincero.
À Prof. Dra. Ionara Dalcol e os Profs. Drs. Nilo Zimmermann e Wilson Cunico, pela colaboração no exame de qualificação desta tese.
À Dra. Darlene C. Flores, o meu eterno agradecimento, por ter me ensinado a “dar os primeiros passos” dentro de um laboratório de Química Orgânica.
Aos meus familiares, por entenderem as minhas ausências. Principalmente a minha irmã Daniela, que junto aos nossos Gabriel e Davi, fazem minha vida mais leve.
Aos colegas do nosso “não mais tão pequeno” grupo, Mauro Martins, Alynne Souto, Bruna Kuhn, Joana Sehnem, Luana Mota, Leandro Frigo, Rogério Blanco, pela convivência (mesmo que pouca) e respeito. Em especial, a três colegas fundamentais para a realização deste trabalho: Lucas Pizzuti, pela amizade e trabalho em parceria; Carolini Bacim, dona da risada mais sincera que já conheci, que mesmo “atrapalhando”, ajudou muito; e Juliana Malavolta, fundamental dentro do laboratório, pela disposição constante e competência.
Aos queridos ex-ICs Magale Rambo e Ronan Sehnem e à Daiane Bevilaqua, que mesmo não trabalhando conosco, estava sempre por perto, na mesinha junto à janela. Ao João Inácio também, por suas estórias fantásticas.
À Fernanda Rosa, grande amiga, exemplo de dedicação e competência, pelo companheirismo e cumplicidade.
Ao amigo e colega de profissão Pablo Machado, exemplo de determinação. Aos demais alunos e ex-alunos do Laboratório do Prof. Marcos, Marcelo Rossato, Emerson Guarda, Paulo Beck, Patrick de Campos, Dayse Moreira, Clarissa Frizzo, Lílian Buriol, Mara Marzari, Kelvis Longhi, Aline Soares, pela convivência e aceitação. Especialmente à Pâmela de Vargas e ao Glauber Lima (aquele que desfez o encantamento do acetal), pelas longas conversas e semelhanças de pensamento.
Aos Profs. Drs. Hélio Bonacorso e Nilo Zanata e seus alunos, pelos pequenos empréstimos, essenciais para a execução deste trabalho.
Aos funcionários do NAPO, pelas análises de CG/EM, em especial ao grande amigo Thiago Schwanz, pelas conversas intermináveis no café depois do almoço.
Ao laboratório de RMN, a todos os operadores e especialmente à Maria Angélica Lima, pelo auxílio na realização das análises.
À Coordenação do Programa de Pós-graduação em Química, por todo o auxílio, principalmente aos funcionários Ademir S. Sartori e Valéria Velasquez.
A Liliana Moraes, pela convivência “embaixo do mesmo teto” nos últimos anos, por me agüentar todos os dias e, mesmo assim, não deixar de ser minha amiga.
Ao meu querido Leandro dos Santos, por ser meu “ouvinte constante” e pela força, essencial na minha vida nesse último ano.
Mas na profissão, além de amar tem de saber. E o saber leva tempo pra crescer.
RESUMO
Tese de Doutorado
Programa de Pós-Graduação em Química
Universidade Federal de Santa Maria
SÍNTESE DE NOVOS HETEROCICLOS A PARTIR DO ÁCIDO
LEVULÍNICO
A
UTORA:Luciana Almeida Piovesan
O
RIENTADOR:Alex Fabiani Claro Flores
Defesa de Tese: Santa Maria, 26 de janeiro de 2009.
A síntese de novos compostos propanoatos de alquila e 3-azolil-ácidos propanóicos, análogos estruturalmente ao ácido gama-aminobutírico (GABA) é relatada. Novamente aplicando o método de acilação de acetais, agora ao acetal derivado do ácido 4-oxopentanóico (ácido levulínico), o 4,4-dimetoxipentanoato de metila, foram obtidos os precursores 7,7,7-triflúor[cloro]-4-metoxi-6-oxo-heptenoatos de metila, precursores 1,3-dieletrofílicos com o substituinte alcanoato.
São apresentadas rotas sintéticas eficientes e regioespecíficas a partir de reações de ciclocondensação [3+2] entre os precursores 1,3-dieletrofílicos, com hidroxilamina e hidrazinas diferentes, até a formação de isoxazóis e pirazóis, funcionalizados com a cadeia lateral propanoato de alquila ou ácido propanóico. Simultaneamente à formação dos heterociclos, foram estudadas as reações de hidrólise do grupamento triclorometila e hidrólise ou transesterificação do propanoato de metila, no mesmo meio de reação.
Todos os produtos obtidos são inéditos, apresentando rendimentos de bons a excelentes e pureza alta e suas estruturas foram atribuídas por RMN1H e 13C e por espectrometria de massas.
Palavras-chave: ácido 4-oxopentanóico, ciclocondensação [3+2], análogo ao GABA, isoxazol,
ABSTRACT
Doctorate Thesis
Graduate Program in Chemistry
Universidade Federal de Santa Maria
SYNTHESIS OF NEW HETEROCYCLES FROM LEVULINIC ACID
A
UTHOR:Luciana Almeida Piovesan
A
DVISOR:Alex Fabiani Claro Flores
Santa Maria, Jan 26, 2009.
The synthesis of new compounds alkyl 3-azolyl propanoate e alkyl 3-azolyl propanoic acid structurally analogues to gamma-aminobutiric acid (GABA) is reported. One more time using the acetal acylation method, now the acetal derivative of 4-oxopentanoic acid (levulinic acid), the methyl 4,4-dimethoxypentanoate, were obtained the precursors methyl 7,7,7-trifluoro[chloro]-4-methoxy-6-oxo-heptenoates, 1,3-dieletrophilic precursor with alcanoate substituent.
Are presented efficient and regioespecific synthetic routes from reactions of cyclocondensation [3+2] among 1,3-dieletrofilic precursors with hydroxylamine and different hydrazines, until training isoxazoles and pyrazoles, functionalized with the side chain alkyl propanoate or propanoic acid. Simultaneously to the formation of heterocycles, were studied the hydrolysis reaction of trichloromethyl group and transesterification reaction of methyl propanoate, in the same reactional medium.
All products are novel, presenting a good to excellent yields, high purity and the structures were assigned by 1H NMR, 13C NMR and mass spectrometry.
Key-words: 4-oxopentanoic acid, cyclocondensation [3+2], GABA analogue, isoxazole, pyrazole, alkyl
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 Nomenclatura dos compostos 1 e 2... 35
Tabela 2 Nomenclatura dos compostos das séries 3, 4, 5, 6 e 8... 35
Tabela 3 Nomenclatura dos compostos da série 7... 36
Tabela 4 Nomenclatura dos compostos da série 14... 37
Tabela 5 Nomenclatura dos compostos da série 9... 37
Tabela 6 Nomenclatura dos compostos da série 16... 38
Tabela 7 Nomenclatura dos compostos das séries 11, 13, 18 e 20... 38
Tabela 8 Nomenclatura dos compostos das séries 17 e 19... 39
Tabela 9 Análise elementar, rendimentos e pontos de fusão dos compostos 3b, 4b, 5a, 6a e 8a... 46
Tabela 10 Dados de RMN1H dos compostos 3b e 4b... 48
Tabela 11 Dados de RMN13C dos compostos 3b e 4b... 48
Tabela 12 Dados de espectrometria de massas dos compostos 3b e 4b a partir da incidência de um feixe de elétrons de 70 eV... 49
Tabela 13 Dados de RMN1H dos compostos 5a e 6a... 51
Tabela 14 Dados de RMN13C dos compostos 5a e 6a... 52
Tabela 15 Dados de espectrometria de massas dos compostos 5a e 6a a partir da incidência de um feixe de elétrons de 70 eV... 52
Tabela 16 Dados de RMN1H do composto 8a... 53
Tabela 18 Condições reacionais testadas para obtenção dos produtos 7a-c a partir da reação do precursor 1 com hidrazina...
58 Tabela 19 Condições reacionais testadas para obtenção dos compostos
10b,c... 59
Tabela 20 Condições reacionais testadas para obtenção dos compostos 12b,c... 60
Tabela 21 Otimização da reação para obtenção do produto 16c... 60
Tabela 22 Análise elementar, rendimentos e pontos de fusão dos compostos das séries 7, 9, 14 e 16... 61
Tabela 23 Dados de RMN1H do composto 7a... 63
Tabela 24 Dados de RMN13C do composto 7a... 63
Tabela 25 Dados de espectrometria de massas do composto 7a a partir da incidência de um feixe de elétrons de 70 eV... 63
Tabela 26 Dados de RMN1H dos compostos 7b,c... 65
Tabela 27 Dados de RMN13C dos compostos 7b,c... 65
Tabela 28 Dados de espectrometria de massas dos compostos 7b,c a partir da incidência de um feixe de elétrons de 70 eV... 66
Tabela 29 Dados de RMN1H dos compostos 9b,c... 67
Tabela 30 Dados de RMN13C dos compostos 9b,c... 67
Tabela 31 Dados de espectrometria de massas dos compostos 9b,c a partir da incidência de um feixe de elétrons de 70 eV... 68
Tabela 32 Dados de RMN1H do composto 14a... 69
Tabela 33 Dados de RMN 13C do composto 14a... 69
Tabela 34 Dados de RMN1H dos compostos 14b,c... 70
Tabela 35 Dados de RMN13C dos compostos 14b,c... 70
Tabela 36 Dados de espectrometria de massas dos compostos 14b,c a partir da incidência de um feixe de elétrons de 70 eV... 71
Tabela 38 Dados de RMN13C dos compostos 16b,c... 72 Tabela 39 Dados de espectrometria de massas dos compostos 16b,c a
partir da incidência de um feixe de elétrons de 70 eV... 73 Tabela 40 Análise elementar, rendimentos e pontos de fusão dos
compostos 11, 13, 18 e 20... 76 Tabela 41 Dados de RMN1H dos compostos 11b e 18b... 78 Tabela 42 Dados de RMN13C dos compostos 11b e 18b... 78 Tabela 43 Dados de espectrometria de massas do composto 11b a partir da
incidência de um feixe de elétrons de 70 eV... 78 Tabela 44 Dados de RMN1H dos compostos 13b e 20b... 80 Tabela 45 Dados de RMN13C dos compostos 13b e 20b... 80 Tabela 46 Dados de espectrometria de massas dos compostos 13b a partir
da incidência de um feixe de elétrons de 70 eV... 80 Tabela 47 Condições reacionais testadas para obtenção do composto 15b... 83 Tabela 48 Condições reacionais testadas para obtenção do composto 17b... 83 Tabela 49 Análise elementar, rendimentos e pontos de fusão dos
compostos 17b e 19b... 84 Tabela 50 Dados de RMN1H do composto 17b... 86 Tabela 51 Dados de RMN13C do composto 17b... 86 Tabela 52 Dados de espectrometria de massas do composto 17b a partir da
incidência de um feixe de elétrons de 70 eV... 86 Tabela 53 Dados de RMN1H do composto 19b... 87 Tabela 54 Dados de RMN13C do composto 19b... 87 Tabela 55 Dados de espectrometria de massas do composto 19b a partir da
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 Estruturas do GABA e de alguns de seus agonistas e
antagonistas... 1 Figura 2 Estruturas de alguns compostos análogos estruturais do
GABA... 2 Figura 3 Estrutura geral, configurações e conformações de β-alcoxivinil
trialometil cetonas... 4 Figura 4 Ácido 4-oxopentanóico ou ácido levulínico... 4 Figura 5 7,7,7-trialo-4-metoxi-6-oxo-heptenoatos de metila... 5 Figura 6 1-[alqui(aril)]-5-(3,3,3-trialo-2-oxopropilideno)pirrolidin-2-onas
sintetizadas a partir do ácido 4-oxopentanóico... 5 Figura 7 Proposta sintética para síntese de compostos análogos
estruturalmente ao GABA... 6 Figura 8 Numeração dos compostos sintetizados... 34 Figura 9 Estruturas possíveis do produto 23... 84 Figura 10 Espectro de RMN1H do
7,7,7-triflúor-4-metoxi-6-oxo-4-heptenoato de metila 1 em CDCl3... 112
Figura 11 Espectro de RMN1H do 7,7,7-triflúor-4-metoxi-6-oxo-4-heptenoato de metila 1 em CDCl3, expansão entre 2,4 – 4
ppm... 113 Figura 12 Espectro de RMN13C do
7,7,7-triflúor-4-metoxi-6-oxo-4-heptenoato de metila 1 em CDCl3... 114
Figura 13 Espectro de RMN1H do
7,7,7-tricloro-4-rmetoxi-6-oxo-4-heptenoato de metila 2 em CDCl3... 115
Figura 14 Espectro de RMN1H do 7,7,7-tricloro-4-metoxi-6-oxo-4-heptenoato de metila 2 em CDCl3, expansão entre 2,4 – 3,9
Figura 15 Espectro de RMN13C do
7,7,7-tricloro-4-metoxi-6-oxo-4-heptenoato de metila 2 em CDCl3... 117
Figura 16 Espectro de RMN 1H do
3-(5-hidroxi-5-(trifluormetil-4,5-diidroisoxazol-3-il) propanoato de metila 3b em CDCl3... 118
Figura 17 Espectro de RMN 13C do
3-(5-hidroxi-5-(trifluormetil-4,5-diidroisoxazol-3-il) propanoato de metila 3b em CDCl3... 119
Figura 18 Espectro de RMN1H do
3-(5-hidroxi-5-(triclorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il) propanoato de metila 4b em CDCl3... 120
Figura 19 Espectro de RMN13C do
3-(5-hidroxi-5-(triclorometil-4,5-diidroisoxazol-3-il) propanoato de metila 4b em CDCl3... 121
Figura 20 Espectro de RMN1H do 3-(5-(trifluormetil)isoxazol-3-il) ácido
propanóico 5a em CDCl3... 122
Figura 21 Espectro de RMN13C do 3-(5-(trifluormetil)isoxazol-3-il) ácido
propanóico 5a em CDCl3... 123
Figura 22 Espectro de RMN1H do 3-(5-(triclorometil)isoxazol-3-il) ácido
propanóico 6a em DMSO-d6... 124
Figura 23 Espectro de RMN1H do ácido 3-(5-(triclorometil)isoxazol-3-il)
propanóico 6a em DMSO-d6, expansão entre 2,48 e 3 ppm... 125
Figura 24 Espectro de RMN13C do 3-(5-(triclorometil)isoxazol-3-il) ácido
propanóico 6a em DMSO-d6... 126
Figura 25 Espectro de RMN1H do 3-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il) ácido
propanóico 7a em DMSO-d6... 127
Figura 26 Espectro de RMN1H do 3-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il) ácido propanóico 7a em DMSO-d6, expansão entre 2,46 – 2,98
ppm...
128
Figura 27 Espectro de RMN13C do 3-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il)
ácido propanóico 7a em DMSO-d6... 129
Figura 28 Espectro de RMN13C do 3-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il) ácido propanóico 7a em DMSO-d6, expansão entre 115 – 145
ppm... 130 Figura 29 Espectro de RMN1H do 3-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il)
propanoato de metila 7b em CDCl3... 131
Figura 30 Espectro de RMN1H do 3-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila 7b em CDCl3 expansão entre 2,6 – 3,1
Figura 31 Espectro de RMN13C do 3-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il)
propanoato de metila 7b em CDCl3... 133
Figura 32 Espectro de RMN13C do 3-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila 7b em CDCl3, expansão entre 100 – 145
ppm... 134 Figura 33 Espectro de RMN1H do 3-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il)
propanoato de etila 7c em CDCl3... 135
Figura 34 Espectro de RMN1H do 3-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il) propanoato de etila 7c em CDCl3,expansão entre 1 – 4,3 ppm
136 Figura 35 Espectro de RMN13C do 3-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il)
propanoato de etila 7c em CDCl3... 137
Figura 36 Espectro de RMN1H do 3-(2-carboxietil)isoxazol-5-ácido
carboxílico 8a em DMSO-d6... 138
Figura 37 Espectro de RMN1H do 3-(2-carboxietil)isoxazol-5-ácido
carboxílico 8a em DMSO-d6, expansão entre 2,4 e 3 ppm... 139
Figura 38 Espectro de RMN13C do 3-(2-carboxietil)isoxazol-5-ácido
carboxílico 8a em DMSO-d6... 140
Figura 39 Espectro de RMN1H do
3-(1-fenil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila 9b em CDCl3... 141
Figura 40 Espectro de RMN13C do
3-(1-fenil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila 9b em CDCl3... 142
Figura 41 Espectro de RMN1H do
3-(1-fenil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il) propanoato de etila 9c em CDCl3... 143
Figura 42 Espectro de RMN13C do
3-(1-fenil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il) propanoato de etila 9c em CDCl3... 144
Figura 43 Espectro de RMN13C do 3-(1-fenil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il) propanoato de etila 9c em CDCl3, expansão entre 116 e 145
ppm... 145 Figura 44 Espectro de RMN1H do
3-(1-carbamoil-5-hidroxi-5-(trifluormetil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila
11b em CDCl3... 146
Figura 45 Espectro de RMN13C do 3-(1-carbamoil-5-hidroxi-5-(trifluormetil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila
Figura 46 Espectro de RMN13C do 3-(1-carbamoil-5-hidroxi-5-(trifluormetil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila
11b em CDCl3, expansão entre 84 – 136 ppm... 148
Figura 47 Espectro de RMN1H do 3-(1-tiocarbamoil-5-hidroxi-5-(trifluormetil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila
13b em CDCl3... 149
Figura 48 Espectro de RMN1H do 3-(1-tiocarbamoil-5-hidroxi-5-(trifluormetil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila
13b em CDCl3, expansão entre 2 – 4 ppm... 150
Figura 49 Espectro de RMN13C do 3-(1-tiocarbamoil-5-hidroxi-5-(trifluormetil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila
13b em CDCl3... 151
Figura 50 Espectro de RMN1H do 3-(2-carboxietil)-1H-pirazol-5-ácido
carboxílico 14a em DMSOd6... 152
Figura 51 Espectro de RMN1H do 3-(2-carboxietil)-1H-pirazol-5-ácido
carboxílico 14a em DMSO-d6, expansão entre 2,4 e 3 ppm... 153
Figura 52 Espectro de RMN13C do 3-(2-carboxietil)-1H-pirazol-5-ácido
carboxílico 14a em DMSOd6.... 154
Figura 53 Espectro de RMN1H do
3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila 14b em CDCl3... 155
Figura 54 Espectro de RMN13C do
3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila 14b em CDCl3... 156
Figura 55 Espectro de RMN1H do
3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila 14c em CDCl3... 157
Figura 56 Espectro de RMN1H do
3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila 14c em CDCl3, expansão entre 1 – 4,5 ppm 158
Figura 57 Espectro de RMN13C do
3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila 14c em CDCl3... 159
Figura 58 Espectro de RMN13C do 3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila 14c em CDCl3, expansão entre 12 e 62
ppm...
160
Figura 59 Espectro de RMN1H do
3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila 16b em CDCl3... 161
Figura 60 Espectro de RMN1H do 3-(3-etoxi-3-oxopropil)-1-fenil-1-H-pirazol-5-carboxilato de metila 16b em CDCl3, expansão entre
Figura 61 Espectro de RMN13C do
3-(3-etoxi-3-oxopropil)-1-fenil-1-H-pirazol-5-carboxilato de metila 16b em CDCl3... 163
Figura 62 Espectro de RMN1H do
3-(3-etoxi-3-oxopropil)-1-fenil-1-H-pirazol-5-carboxilato de etila 16c em CDCl3... 164
Figura 63 Espectro de RMN13C do
3-(3-etoxi-3-oxopropil)-1-fenil-1-H-pirazol-5-carboxilato de etila 16c em CDCl3... 165
Figura 64 Espectro de RMN13C do 3-(3-etoxi-3-oxopropil)-1-fenil-1-H-pirazol-5-carboxilato de etila 16c em CDCl3, expansão entre 16
– 62 ppm... 166 Figura 65 Espectro de RMN13C do
3-(3-etoxi-3-oxopropil)-1-fenil-1-H-pirazol-5-carboxilato de etila 16c em CDCl3, expansão entre
126 – 181 ppm... 167 Figura 66 Espectro de RMN1H do
3-{2-[5-hidroxi-3-(3-metoxi-3-
oxopropil)-5-(trifluormetil)-4,5-diidro-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il} propanoato de metila 17b em CDCl3 168
Figura 67 Espectro de RMN1H do 3-{2-[5-hidroxi-3-(3-metoxi-3-
oxopropil)-5-(trifluormetil)-4,5-diidro-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il} propanoato de metila 17b em CDCl3,
expansão entre 2,5 – 3,8 ppm... 169 Figura 68 Espectro de RMN13C do
3-{2-[5-hidroxi-3-(3-metoxi-3-
oxopropil)-5-(trifluormetil)-4,5-diidro-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il} propanoato de metila 17b em CDCl3 170
Figura 69 Espectro de RMN13C do 3-{2-[5-hidroxi-3-(3-metoxi-3-
oxopropil)-5-(trifluormetil)-4,5-diidro-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il} propanoato de metila 17b em CDCl3,
expansão entre 24,8 – 56 ppm... 171 Figura 70 Espectro de RMN13C do
3-{2-[5-hidroxi-3-(3-metoxi-3-
oxopropil)-5-(trifluormetil)-4,5-diidro-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il} propanoato de metila 17b em CDCl3,
expansão entre 90 – 130 ppm... 172 Figura 71 Espectro de RMN1H do
3-(1-carbamoil-5-hidroxi-5-(triclorometil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila
18b em CDCl3... 173
Figura 72 Espectro de RMN1H do 3-(1-carbamoil-5-hidroxi-5-(triclorometil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila
18b em CDCl3, expansão entre 2,5 – 3,8 ppm... 174
Figura 73 Espectro de RMN13C do 3-(1-carbamoil-5-hidroxi-5-(triclorometil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila
Figura 74 Espectro de RMN1H do 3-{2-[3-(3-metoxi-3-oxopropil)-5-trifluormetil-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il}
propanoato de metila 19b em CDCl3... 176
Figura 75 Espectro de RMN1H do 3-{2-[3-(3-metoxi-3-oxopropil)-5-trifluormetil-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il}
propanoato de metila 19b em CDCl3, expansão entre 2,7 e 3,8
ppm... 177 Figura 76 Espectro de RMN1H do
3-{2-[3-(3-metoxi-3-oxopropil)-5-trifluormetil-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il}
propanoato de metila 19b em CDCl3, expansão entre 6,8 – 7,6
ppm... 178 Figura 77 Espectro de RMN13C do
3-{2-[3-(3-metoxi-3-oxopropil)-5-trifluormetil-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il}
propanoato de metila 19b em CDCl3... 179
Figura 78 Espectro de RMN13C do 3-{2-[3-(3-metoxi-3-oxopropil)-5-trifluormetil-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il}
propanoato de metila 19b em CDCl3, expansão entre 21 e 53
ppm... 180 Figura 79 Espectro de RMN13C do
3-{2-[3-(3-metoxi-3-oxopropil)-5-trifluormetil-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il}
propanoato de metila 19b em CDCl3, expansão entre 112 e
136 ppm... 181 Figura 80 Espectro de RMN13C do
3-{2-[3-(3-metoxi-3-oxopropil)-5-trifluormetil-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il}
propanoato de metila 19b em CDCl3, expansão entre 152 e
176 ppm... 182 Figura 81 Espectro de RMN1H do
3-(1-tiocarbamoil-5-hidroxi-5-(triclorometil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila
20b em CDCl3... 183
Figura 82 Espectro de RMN1H do 3-(1-tiocarbamoil-5-hidroxi-5-(triclorometil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila
20b em CDCl3, expansão entre 2,6 – 3,8 ppm... 184
Figura 83 Espectro de RMN13C do 3-(1-tiocarbamoil-5-hidroxi-5-(triclorometil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila
20b em CDCl3... 185
Figura 84 Espectro de massas do
3-(5-hidroxi-5-(trifluormetil-4,5-diidroisoxazol-3-il) propanoato de metila 3b... 187 Figura 85 Espectro de massas do
Figura 86 Espectro de massas do 3-(5-(trifluormetil)isoxazol-3-il) ácido
propanóico 5a... 188 Figura 87 Espectro de massas do ácido 3-(5-(triclorometil)isoxazol-3-il)
propanóico 6a... 188 Figura 88 Espectro de massas do 3-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il) ácido
propanóico 7a... 189 Figura 89 Espectro de massas do 3-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il)
propanoato de metila 7b... 189 Figura 90 Espectro de massas do 3-(5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il)
propanoato de etila 7c... 190 Figura 91 Espectro de massas do
3-(1-fenil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila 9b... 190 Figura 92 Espectro de massas do
3-(1-fenil-5-(trifluormetil)-1H-pirazol-3-il) propanoato de etila 9c...
191 Figura 93 Espectro de massas do
3-(1-tiocarbamoil-5-hidroxi-5-(trifluormetil)-4,5-diidro-1H-pirazol-3-il) propanoato de metila 13b...
191
Figura 94 Espectro de massas do
3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metila 14b... 192 Figura 95 Espectro de massas do
3-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila 14c... 192 Figura 96 Espectro de massas do
3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila 16b... 193 Figura 97 Espectro de massas do
3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila 16c...
193 Figura 98 Espectro de massas do
3-{2-[5-hidroxi-3-(3-metoxi-3-
oxopropil)-5-(trifluormetil)-4,5-diidro-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il} propanoato de metila 17b... 194 Figura 99 Espectro de massas do
3-{2-[3-(3-metoxi-3-oxopropil)-5-trifluormetil-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il}
SUMÁRIO
Resumo... viii
Abstract... ix
Lista de Tabelas... x
Lista de Figuras... xiii
1 INTRODUÇÃO E OBJETIVOS... 1
2 REVISÃO DA LITERATURA... 10
2.1 Síntese de β-alcoxivinil trialometil cetonas a partir da reação de trialoacetilação de enoléteres e acetais... 10
2.2 β-alcoxivinil trialometil cetonas na síntese de heterociclos... 15
2.2.1 β-alcoxivinil trialometil cetonas na síntese de isoxazóis... 16
2.2.2 β-alcoxivinil trialometil cetonas na síntese pirazóis... 22
3 APRESENTAÇÃO E DISCUSSÃO DOS RESULTADOS... 33
3.1 Numeração e nomenclatura dos compostos... 33
3.2 Síntese dos precursores... 40
3.3 Reações com cloridrato de hidroxilamina: síntese de isoxazóis... 41
3.3.1 Identificação estrutural dos compostos isoxazolínicos... 47
3.3.2 Mecanismos propostos para a síntese dos compostos isoxazolínicos... 54
3.4 Reações com hidrazinas: síntese de pirazóis... 57
3.4.1 Identificação estrutural dos compostos pirazolínicos... 62
3.5 Reações com semicarbazidas: síntese de (tio)carbamoilpirazóis... 75
3.5.1 Identificação estrutural dos compostos (tio)carbamoilpirazolínicos... 76 3.6 Reações com aminoguanidina: síntese de pirazolil-pirimidinas... 82
3.6.1 Identificação estrutural dos compostos pirazolil-pirimidínicos... 85 4 CONCLUSÕES... 89
5 PARTE EXPERIMENTAL... 91
5.1 Equipamentos... 91 5.1.1 Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear... 91 5.1.2 Ponto de fusão... 92 5.1.3 Cromatografia Gasosa-HP-CG/MS... 92 5.1.4 Análise Elementar... 92 5.2. Reagentes e solventes utilizados... 92 5.3 Técnicas de síntese... 93 5.3.1 Procedimento para síntese do 5,5-dimetoxipentanoato de metila... 93 5.3.2 Procedimento geral para síntese dos
7,7,7-trialo-4-metoxi-6-oxo-4-heptenoatos de metila 1 e 2... 93 5.3.3 Procedimento geral para síntese dos compostos
3-(5-hidroxi-5-(trialometil)-4,5-diidroisoxazol-3-il) propanoato de alquila 3b e 4b... 93 5.3.4 Procedimento para síntese do composto 3-(5-(fluormetil)-isoxazol-3-il)
ácido propoanóico 5a... 94 5.3.5 Procedimento geral para síntese dos ácidos
3-(5-(triclorometil)-isoxazol-3-il) propanóicos 5a e 6a... 94 5.3.6 Procedimento para síntese do composto 3-(2-carboxietil)-isoxazol-5-ácido
carboxílico 8a... 95 5.3.7 Procedimento para síntese do composto
3-(5-(trifluormetil)-1-H-pirazol-3-il) ácido propanóico 7a... 95 5.3.8 Procedimento para síntese do 3-(5-(trifluormetil)-1-H-pirazol-3-il)
propanoato de metila 7b... 96 5.3.9 Procedimento geral para síntese dos compostos
5.3.10 Procedimento para síntese do 3-(1-fenil-5-(trifluormetil)-1-H-pirazol-3-il)
propanoato de metila 9b... 97 5.3.11 Procedimento geral para síntese dos compostos
3-(1-fenil-5-(trifluormetil)-1-H-pirazol-3-il) propanoato de alquila 9b e 9c... 97 5.3.12. Procedimento para síntese do composto
3-(2-carboxietil)-1-H-pirazol-5-ácido carboxílico 14a... 98 5.3.13 Procedimento para síntese do
3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1-H-pirazol-5-carboxilato de metila 14b... 98 5.3.14 Procedimento geral para síntese dos compostos
3-(3-metoxi-3-oxopropil)-1-H-pirazol-5-carboxilato de alquila 14b e 14c... 99 5.3.15 Procedimento geral para síntese dos compostos
3-(3-metoxi-3-oxopropil-1-fenil-1-H-pirazol-5-carboxilato de alquila 16b e 16c... 99 5.3.16 Procedimento geral para síntese dos compostos
3-(1-carbamoil-5-hidroxi-5-(trialometil)-4,5-diidro-1-H-pirazol-3-il) propanoato de alquila 11b e 18b 100 5.3.17 Procedimento geral para síntese dos compostos
3-(1-tiocarbamoil-5-hidroxi-5-(trialometil)-4,5-diidro-1-H-pirazol-3-il) propanoato de alquila 13b e 20b 100 5.3.18 Procedimento para síntese do composto
3-{2-[5-hidroxi-3-(3-metoxi-3-oxopropil)-5-(trifluormetil)-4,5-diidro-1H-pirazol-1-il]-6-trifluormetil) pirimidin -4-il}
propanoato de metila 17b... 101 5.3.19 Procedimento para síntese do
3-{2-[3-(3-metoxi-3-oxopropil)-5-trifluormetil-1H-pirazol-1-il]-6-(trifluormetil)pirimidin-4-il}propanoato de metila 19b... 101 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 103 GLOSSÁRIO... 109 ANEXO I... 111 ANEXO II... 186
O ácido γ-aminobutírico ou ácido 4-aminobutanóico (Gamma-Aminobutiric
Acid, GABA) (Figura 1) é o maior neurotransmissor inibitório do Sistema Nervoso
Central (SNC). Estimativas apontam que o GABA esteja presente em 60 a 70% de todas as sinapses do SNC, exercendo seus efeitos através da ativação dos receptores ionotrópicos GABAA e GABAC e dos receptores metabotrópicos GABAB.1
O sistema GABAérgico, especialmente os receptores GABAA, foram
associados com certas desordens neurológicas - como ansiedade, dor e epilepsia - e psiquiátricas - como doença de Alzheimer e esquizofrenia - e são um alvo potencial para intervenção terapêutica em tais desordens. Para a caracterização farmacológica desta classe de receptores, vários ligantes bioisostericamente derivados do GABA, tais como o agonista seletivo muscimol e seus derivados, o 4,5,6,7-tetraidroxiisoxazolo[5,4-c]piridin-3-ol (THIP) e seus derivados, entre outros, foram desenvolvidos (Figura 1).1,2O gabazine, usado como antagonista padrão dos receptores GABAA, representa outra classe estrutural de ligantes (Figura 1).1
X N H2N OH H2N OH O X N OH HN N N MeO NH OH O GABA X = O muscimol X = S tiomuscimol gabazine N O H2N OH isomuscimol N O OH HN iso-THIP OH O HN OH O HN
isoguvacina ácido isonipecotico
X N OH HN X = O 4-PIOL X = S tio-4-PIOL X = O THIP X = S tio-THIP
A natureza da disfunção do sistema GABAérgico na esquizofrenia ainda não é clara. Existem hipóteses de que a hiperatividade dos receptores GABAA seja um
componente dos mecanismos subjacentes dos sintomas da esquizofrenia. Na doença de Alzheimer, uma redução na neurotransmissão colinérgica central parece ser um fator importante. Uma vez que os neurônios que liberam acetilcolina estão sob controle inibitório GABAérgico, uma estimulação da transmissão colinérgica pode, em princípio, ser alcançada pelo bloqueamento dos receptores GABAA.
Abordagens terapêuticas GABAérgicas na doença de Alzheimer parecem ser apoiadas por estudos sobre ligantes diferentes para os receptores GABAA em
modelos animais relevantes para aprendizagem e memória.1a
Estas observações sugerem que na doença de Alzheimer e na esquizofrenia, antagonistas GABAA ou agonistas parciais de baixa eficácia podem ter interesse
terapêutico. Alguns grupos de pesquisa relatam o planejamento e síntese de compostos, análogos estruturalmente ao GABA e o estudo de suas propriedades farmacológicas como ligantes do receptor GABAA.3 A Figura 2 apresenta alguns
destes compostos sintetizados.
O N OH HN R O N NH R OH N O N NH2 HO S N OH HN R
Figura 2. Estruturas de alguns compostos análogos estruturais do GABA.
De outro modo, a introdução de halogênios e grupos halogenados em moléculas orgânicas freqüentemente confere mudanças significativas e úteis nas suas propriedades químicas e físicas.4a Atualmente, a importância das moléculas fluoradas na Química Medicinal é bem conhecida. O flúor tem desempenhado um papel importante e histórico no desenvolvimento, particularmente, de drogas antipsicóticas.4 Por outro lado, a presença do grupo triclorometila freqüentemente confere propriedades tóxicas aos compostos orgânicos, entretanto, esse grupo é importante do ponto de vista sintético, devendo ser ressaltada a sua versatilidade
como precursor na obtenção de ácidos carboxílicos, ésteres e amidas.5 Cabe ressaltar que o grupo carboxila é considerado um bioisóstero do grupo CF3.6
Os métodos para a síntese de compostos halogenados têm atraído interesse considerável nos últimos anos, entre estes o método mais conveniente é o uso de materiais de partida contendo halogênios. Neste contexto, 1,3-dieletrófilos halogenados como trialometil-β-dicetonas e trialometil cetonas α,β-insaturadas - incluindo β-alcoxivinil trialometil cetonas - são compostos de valor agregado alto.7 Além disso, a relativa facilidade de obtenção dos modelos β-alcoxivinil trialometil cetonas e a generalidade do método de acilação de acetais tem atraído a atenção de vários grupos de pesquisa, pois amplia o arsenal de blocos precursores existentes.7,8
As β-alcoxivinil trialometil cetonas têm sido especialmente aplicadas na obtenção de heterociclos, pois esses precursores têm demonstrado ser versáteis e regiosseletivos.8 Isso viabilizou a introdução dos grupos trialometilados: trifluormetila e triclorometila, em compostos heterocíclicos de modo eficiente e elegante, por exemplo, isoxazóis, pirazóis, pirimidinas, piridinas, tiazinas, diazepinos, entre outros.5,9
Na Figura 3 está representada a estrutura geral das β-alcoxivinil trialometil cetonas, onde X é flúor ou cloro, R é um grupo alquila ou arila ou, em alguns casos, hidrogênio, R1 e R2 são hidrogênio, alquila, arila ou heteroarila. A literatura possui trabalhos detalhando as características estruturais de modelos de moléculas de β-alcoxivinil trialometil cetonas.10
Até o momento as β-alcoxivinil trialometil cetonas podem ser de três tipos: 1,1,1-trialo-4-alcoxi-3-alquen-2-onas, 1-metoxi-2-trialoacetilcicloalcenos e aquelas derivadas do furano (4-trialometil-2,3-diidrofurano) e do pirano (5-trialometil-2,3-diidro-4H-pirano) (Figura 3). Estes blocos precursores 1,3-dieletrofílicos vêm sendo utilizados na obtenção de séries de heterociclos de 5, 6 e 7 membros, a partir de reações de condensação com 1,2-, 1,3- e 1,4-dinucleófilos, além de outros compostos alifáticos, os quais na sua maioria apresentam o grupo trialometila em sua estrutura.8,9
X3C O R2 O R1 R O CX3 R2 O R1 R O R1 R R O CX3 O R1 R R X3C O 1,1,1-trialo-4-alcoxi-3-alquen-2-onas O CX3 O R n CX3 O O R n 2-trialoacetil-1-alcoxicicloalquenos O CX3 O O O X3C 4-trialoacetil-2,3-diidrofurano CX3 O O CX3 4-trialoacetil-2,3-diidro-4H-pirano O O
Figura 3. Estrutura geral, configurações e conformações de β-alcoxivinil trialometil cetonas.
Inserindo-se nesse contexto, o ácido 4-oxopentanóico ou ácido levulínico (Figura 4) tem merecido atenção especial de nosso grupo de pesquisa, Núcleo de Química de Heterociclos (NUQUIMHE), do Departamento de Química, da Universidade Federal de Santa Maria (UFSM), mostrando-se um intermediário importante na síntese orgânica. Além de ser um composto de fácil acesso, por ser um dos compostos resultantes da biodegradação da celulose,11 a molécula do ácido levulínico apresenta um grande potencial sintético devido à presença de dois centros eletrofílicos de alta reatividade. Além da carboxila do ácido (C1), possui também uma carbonila cetônica (C4).12
OH O O 5 4 3 2 1
Figura 4. Ácido 4-oxopentanóico (ácido levulínico). A marcação corresponde aos sítios eletrofílicos da molécula.
Através das metodologias de acetalização e posterior trialoacetilação, já bem estabelecidas nos laboratórios do NUQUIMHE, foram sintetizados, a partir do ácido levulínico, os 7,7,7-trialo-4-metoxi-6-oxo-heptenoatos de metila,13 os quais mostraram-se precursores versáteis na síntese de heterociclos. Por possuírem três sítios eletrofílicos, os carbonos C1, C4 e C6 (Figura 5), podem atuar como 1,3-dieletrófilos (C4 e C6) e 1,4-1,3-dieletrófilos (C1 e C4). OMe OMe O 5 4 3 2 1 X3C O 6 7
Figura 5. 7,7,7-trialo-4-metoxi-6-oxo-heptenoatos de metila. A marcação corresponde aos sítios eletrofílicos da molécula.
O papel destes precursores como 1,4-dieletrófilos já foi explorada na síntese de pirrolidinonas (Figura 6).13,14 N O O X3C R N O O X3C Z N O O CX3 X= F, Cl R= n-Pr, Bn, (CH2)2Ph, Ph, 4-Me-Ph, 4-H2N-Ph, 4-MeO-Ph, 4-Cl-Ph, 4-Br-Ph, 5-metil-3-isoxazolil, 2-piridil Z= 1,4-C6H4 (X= F), -CH2CH2- (X= Cl)
Figura 6. 1-[alqui(aril)]-5-(3,3,3-trialo-2-oxopropilideno)pirrolidin-2-onas sintetizadas a partir do ácido levulínico.
Uma proposta sintética para o estudo da reatividade dos heptenoatos de metila derivados do ácido levulínico como 1,3-dieletrófilos em reações de ciclocondensação [3+2] com 1,2-dinucleófilos, demonstrou que os compostos heterocíclicos trialometilados propostos seriam análogos estruturalmente ao GABA.
Y N O HO X3C NH2 O HO X3C OH O OMe O NH2Y GABA Figura 7. Proposta sintética para síntese de compostos análogos estruturalmente ao GABA.
Assim, visando explorar o potencial sintético do ácido levulínico na produção de heteroarilpropanoatos usando a metodologia desenvolvida no NUQUIMHE, desde a acetalização, a posterior funcionalização com acilantes halogenados e as ciclocondensações regioespecíficas, este trabalho tem por objetivos específicos:
(a) reações de acilação do acetal derivado do ácido levulínico com anidrido trifluoracético e cloreto de tricloroacetila, visando a síntese de precursores trialometilados (Esquema 1); OMe O OMe OH O O MeO X3C OMe O OMe O X3C Z O HC(OMe)3 X= F, Z= F3COO ou X, Z= Cl Esquema 1.
(b) reações de ciclocondensação [3+2] para a síntese regioespecífica de azol-3-il propanoatos de alquila a partir dos precursores 1,3-dieletrofílicos trialometilados, derivados do acetal do ácido levulínico com reagentes 1,2-dinucleofílicos, através de:
(b.1) reações com hidroxilamina, visando à possível obtenção regioespecífica de compostos isoxazolínicos com a cadeia lateral funcionalizada propanoato de alquila ou ácido propanóico (Esquema 2);
X3C OMe O O OMe O N RO O HO X3C O N X3C O RO O N O RO RO O X= F, Cl R= H, Me, Et NH2OH Esquema 2.
(b.2) reações com hidrazinas diferentes (Esquemas 3 e 4), visando à possível obtenção regioespecífica de compostos pirazolínicos com a cadeia lateral funcionalizada propanoato de alquila ou ácido propanóico;
X3C OMe O O OMe N N X3C R1 O RO N N R1 O RO RO O X= F, Cl R= H, Me, Et R1= H, Ph NH2NHR1 Esquema 3. X3C OMe O O OMe N N X3C H2N Y RO O N N X3C H2N Y RO O X= F, Cl Y= O, S R= H, Me, Et HO NH2NHC(Y)NH2 Esquema 4.
(b.3) reações com aminoguanidina, visando à possível obtenção regioespecífica de amidinopirazóis e pirazolil-pirimidinas com a cadeia lateral funcionalizada propanoato de alquila ou ácido propanóico (Esquema 5);
X3C OMe O O OMe N N H2N NH X3C O RO N N X3C O RO N N X3C O RO X= F, Cl R= H, Me, Et NH2NHC(NH)NH2 Esquema 5.
(c) em todas as rotas sintéticas propostas acima, o estudo das reações de transesterificação do propanoato de metila, bem como do grupamento CCl3
2 REVISÃO DA LITERATURA
A revisão da literatura aqui apresentada mostrará artigos diretamente relacionados com os trabalhos desenvolvidos nesta tese. Inicialmente serão mostrados trabalhos relacionados à obtenção de β-alcoxivinil trialometil cetonas a partir do método de acilação de enoléteres e acetais. A seguir serão mostrados trabalhos relacionados à aplicação desses precursores em reações de ciclocondensações [3+2] para a obtenção de heterociclos azólicos, especificamente isoxazóis e pirazóis. Esses assuntos têm sido de grande interesse da comunidade científica devido ao alto potencial de diversificação dessa rota sintética, o que possibilita a obtenção de diferentes substituições e funcionalizações nos heterociclos alvos.7
2.1 Síntese de β-alcoxivinil trialometil cetonas a partir da reação de trialoacetilação de enoléteres e acetais
A obtenção de β-alcoxivinil trialometil cetonas pela trialoacetilação direta de enóleteres acíclicos foi descrita inicialmente por dois grupos de pesquisa, um alemão coordenado por Effenberger15 e outro japonês coordenado por Hojo16 (Esquema 6).
CX3COZ, base 0 - 25ºC, 4 - 48 h X = F, Z = CF3COO ou X = Cl, Z = Cl X3C OR O R2 R1 R R1 R2 Me H Me Et H H Et Me H Et NO2-4-Ph H -(CH2)2- H -(CH2)3- H -(CH2)2- Me R1 OR R2 Esquema 6.
Pesquisadores do NUQUIMHE com interesse na produção sistemática de compostos heterocíclicos com valor agregado alto, devido ao potencial de utilização tecnológica, aplicaram a metodologia de acilação de enoléteres comerciais com anidrido trifluoracético, cloreto de tricloroacetila e cloreto de dicloroacetila8a,d (Esquema 7). Os acilantes trialogenados levaram a β-alcoxivinil trialometil cetonas puras em escala molar, com estabilidade suficiente para armazenamento. Os produtos da acilação de enoléteres com cloreto de dicloroacetila foram obtidos, porém o tratamento e a purificação foram mais difíceis, devido às reações paralelas no grupo diclorometila. R1 R2 R H H CH2CH3 CH3 H CH3 H CH3 CH2CH3 H -CH2CH2- H -CH2CH2CH2- R3 Z CCl3 Cl CHCl2 Cl CF3 CF3COO R3COZ, piridina, CHCl 3 0 a 25ºC, 16 h R 3 OR O R1 R2 80 - 95% R1 OR R2 Esquema 7.
Nessa rota sintética, o enoléter é o precursor reativo (nucleofílico) o qual ataca o agente acilante derivado dos ácidos haloacéticos (eletrofílico), em presença de piridina. Assim para obtenção de β-alcoxivinil trialometil cetonas, a partir de aldeídos e cetonas, é necessária a formação do synthon enoléter para ocorrer a reação de acilação. Devido às dificuldades para síntese e isolamento de enoléteres em escala molar, foi desenvolvido o método de acilação de enoléteres gerados in
situ a partir de dimetoxi acetais. Esse método mostrou-se uma rota alternativa
versátil e elegante para obtenção de compostos 1,3-dieletrofílicos. Estudando sistematicamente esse método de obtenção de β-alcoxivinil trialometil cetonas, Martins e col.8b descreveram a acilação de acetais derivados de acetofenonas e propiofenonas, usando técnica descrita por Hojo.16 Foram obtidas 4-metoxi-4-aril-1,1,1-trifluor-3-buten-2-onas e 4-metoxi-4-aril-1,1,1-tricloro-3-buten-2-onas (Esquema
8). Nesse processo, o mecanismo deve envolver inicialmente a acilação do acetal, facilitando a formação do enoléter. Esse último, por sua vez, ataca uma segunda molécula de acilante, sendo necessário, portanto, a estequiometria molar 2:1 entre acilante e acetal nesse processo.
X3COZ, piridina, CHCl3 25 - 70ºC, 5 - 16h R = H, CH3 Y = CH3, OCH3, F, Cl, Br, NO2 X = F, Cl Z = CF3COO, Cl R OMe MeO Y X3C O OMe R 70 - 90% Y Esquema 8.
Em continuação aos estudos relacionados à obtenção de β-alcoxivinil trialometil cetonas, em 1994, Martins e col.8c apresentaram as reações de trialoacilação de 1,1-dimetoxicicloalcanos, derivados de cicloalcanonas. Foi feito um estudo comparativo entre os métodos de acilação de acetais, enoléteres e enaminas, derivados da cicloexanona e ciclopentanona, com anidrido trifluoracético e cloreto de tricloroacetila (Esquema 9). Os resultados do estudo demonstraram que a acilação de acetais e enoléteres com acilantes trialogenados foi de execução mais fácil e mais eficiente do que a acilação das enaminas. É importante ressaltar que enoléteres não reagem com cloreto ou anidrido acético, assim como o fazem as enaminas. Entretanto, os acilantes trialogenados reagindo com enaminas, exigem condições reacionais para controle da alta reatividade dos dois substratos, aplicando mistura lenta dos reagentes sob temperaturas baixas (-10° a -40°C).
O estudo sistemático das reações de acilação de acetais prosseguiu com a aplicação de dimetoxi acetais obtidos a partir de alquil metil cetonas. Os resultados demonstraram que esse método one-pot de acilação em meio levemente ácido é regioespecífico, gerando os produtos da acilação somente no carbono da metila originador do enoléter cinético menos substituído8e,f,j (Esquema 10).
CX3COZ, lutidina n = 1, 2 X = F, Cl Z = CF3COO, Cl OMe n n OMe MeO N n O OMe n CX3 O Esquema 9. CX3COZ, piridina, CHCl3 0 - 60ºC, 12 - 24 h X = F, 45 - 90 % X = Cl, 85 - 96% R= Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, i-Pentila, n-Hexila, vinila, -(CH2)2OMe,
-(CH2)C(OCH3)2CH3, -(CH2)2C(OCH3)=CHC(O)CCl3 X = F, Cl Z = CF3COO, Cl OMe MeO X3C OMe O R OMe R R Esquema 10.
Martins e col.8f,g, descreveram a acilação do acetal 7,7-dimetoxioctanoato de metila, derivado da 2-acetil cicloexanona. A obtenção regioespecífica do 10,10,10-trialo-9-oxo-7-metoxi-7-decenoato de metila demonstrou a versatilidade do método para síntese de vinil cetonas com cadeia lateral funcionalizada (Esquema 11).
Flores e col.8j relataram a síntese de 1,1,1-trialo-4-metoxi-4-(2-heteroaril)-buten-2-onas. Como materiais de partida foram utilizados os dimetoxi acetais17 derivados da cetona correspondente (2-acetilfurano e 2-acetiltiofeno) (Esquema 12). Os produtos foram obtidos como uma mistura de isômeros E- e Z- com predominância do isômero E-.
HC(OCH3)3/ H+ X = F, Cl Z = CF3COO, Cl 0 - 60ºC 12 - 24 h O OMe O OMe OMe MeO O OMe O OMe X3C O 83 - 85% X3COZ, piridina CHCl3 Esquema 11. CX3COZ, piridina,CHCl3 -10 a 0ºC, 4h 0 a 30ºC, 8h X = F, Cl Z = CF3COO, Cl W = S, O W MeO OMe 84-87% O X3C OMe W Esquema 12.
Continuando nesses estudos,8o o método de acilação de acetais foi aplicado na obtenção de novas triclorometil-β-dicetonas. Em processo one-pot foi possível sintetizar alcoxivinil triclorometil cetonas e hidrolizá-las até as respectivas β-dicetonas. Após o tempo já bem estabelecido para a reação de acilação, foi adicionada solução aquosa de ácido sulfúrico 2 M à mistura reacional. O processo de acilação/hidrólise forneceu rendimentos (75 - 95%) semelhantes àqueles obtidos para o isolamento das β-alcoxivinil trialometil cetonas (85 - 96%) sem o passo da hidrólise (Esquema 13). Cl3CCOCl, piridina, CHCl3 0 - 50ºC, 10 -12 h H2SO4 (2 mol/L) 80ºC, 2 h R1 R2 MeO OMe Cl3C R1 O R2 OMe Cl3C R1 O R2 O Esquema 13.
Os estudos do processo de acilação de acetais vêm sendo continuado e, recentemente, foi desenvolvido o método para a síntese de 1,1,1-trialo-3-alquen-2-onas sob catálise de líquidos iônicos (Esquema 14).18 Os rendimentos das trialometil cetonas sintetizadas foram semelhantes aos obtidos pelo método tradicional. Entretanto, os resultados demonstraram que o uso de líquidos iônicos diminuiu consideravelmente o tempo de reação. Este estudo demonstrou que os líquidos iônicos aplicados puderam ser recuperados quantitativamente e reutilizados, sem perda da ação catalisadora.
CX3COZ, piridina [BMIM].BF4 ou [BMIM].PF6 t. a., 1,5 h 74 - 95% R = Me, Et R1 = H, Me R2 = H, Me X3C OR R1 O R2 OR R1 R2 Esquema 14.
A análise de publicações sobre synthons precursores de heterociclos demonstra que β-alcoxivinil trialometil cetonas e trialometil-β-dicetonas são equivalentes sintéticos. Por exemplo, os principais synthons na produção de trifluormetil-1H-pirazóis e trifluormetilisoxazóis são β-alcoxivinil trialometil cetonas
5,7-9 e trifluormetil-β-dicetonas.7,19
2.2 β-alcoxivinil trialometil cetonas na síntese de heterociclos
As β-alcoxivinil trialometil cetonas têm se mostrado precursores versáteis nas ciclocondensações com dinucleófilos nitrogenados, sendo excelentes synthons para produção diversificada de azóis e azinas.5,7-9 As reações [3+2] [CCC + NY] e [3+3] [CCC + NCY], geralmente são regioespecíficas, ocorrem sob condições brandas e produzem os heterociclos alvos em bons rendimentos. Entretanto, embora esses precursores sejam bem utilizados, não são os mais utilizados para síntese de azóis
via [CCC + NY] ou azinas via [CCC + NCY]. Os β-dicarbonílicos de modo geral, são os principais precursores na síntese de azóis e azinas.
Para revisão das ciclocondensações [CCC + NY] e [CCC + NCY] podem ser consultadas as referências 7a-d. Nosso interesse, nesta revisão da literatura, é abordar somente trabalhos relacionados à síntese de isoxazóis e pirazóis a partir de precursores β-alcoxivinil trialometil cetonas. Quando for necessário, para comparação, serão citadas referências cujo precursor utilizado é uma trifluor- ou triclorometil-β-dicetona.
2.2.1 β-alcoxivinil trialometil cetonas na síntese de isoxazóis
As β-alcoxivinil trialometil cetonas são precursores extremamente versáteis na formação de isoxazóis. As β-alcoxivinil trialometil cetonas juntamente com trialometil-β-dicetonas, são os blocos (CCC) mais usados para a síntese de 5-trialometil-4,5-diidroisoxazóis. A presença do grupamento trialometila no precursor é fator determinante para a regioespecificidade da reação e, também, para a alta estabilidade termodinâmica dos 5-trialometil-4,5-diidroisoxazóis formados. O isolamento e identificação desses intermediários foi um passo importante para compreender o mecanismo de formação dos isoxazóis pelo processo [3+2] [CCC + NY]. O átomo de nitrogênio nucleofílico da hidroxilamina ataca exclusivamente o átomo de carbono vinílico (posição β) da enona, uma adição conjugada tipo Michael, formando um intermediário tipo oxima. A ciclização com o ataque do oxigênio nucleofílico ao carbono carbonílico vizinho ao carbono peralogenado é um passo termodinâmica e cineticamente favorável. Os produtos 5-trialometil-5-hidroxi-4,5-diidroisoxazóis obtidos regioespecificamente20-23 podem ser convertidos aos respectivos 5-trialometil-isoxazóis, por eliminação de água (Esquema 15). A estabilidade dos 5-trialometil-4,5-diidroisoxazóis chega ao grau de dificultar o passo da eliminação de água para aromatização até o isoxazol.7c,9s A aromatização acontece somente em meios reacionais com condições drásticas, sendo que o meio mais eficiente foi a desidratação catalisada por ácido sulfúrico.7c,8a,d,e,18,20,23
NH2OH.HCl O N R1 R2 X3C O N X3C R1 R2 H2SO4 conc. X = F, Cl R = Me, Et
R1 = H, Ne, Et, i-Bu, Ph, Me-4-Ph,OMe-4-Ph, F-4-Ph, Cl-4-Ph, Br-4-Ph, NO 2-4-Ph R2 = H, Me, Et X3C R1 O OR R2 HO -H2O Esquema 15.
Okada e col.,24 desenvolveram uma seqüência sintética para o preparo de isoxazóis e seus derivados diidroisoxazóis, contendo grupamentos substituintes funcionalizados, em bons rendimentos, a partir da ciclização de β-alcoxivinil trifluormetil cetonas derivadas do diidrofurano e diidropirano com hidroxilamina (Esquema 16). A desidratação do intermediário 5-hidroxi-5-trifluormetil-4,5-diidroisoxazol foi feita com cloreto de tionila em piridina.
O CF3 O MeO NH2OH.HCl EtOH refluxo, 1 h O N F3C NC O N F3C NC SOCl2, piridina, CH2Cl2 t. a., 2 h NH2OH.HCl ROH t.a. - 30°C 24 - 120 h O O N RO CF3 refluxo, 48 h O N F3C H2NOC 95% 41 - 84% 67% 95% CF3CO2H NH2OH.HCl, EtOH refluxo, 1 h Quando R = Et HO Esquema 16.
No estudo sistemático da utilização de β-alcoxivinil trialometil cetonas para síntese de heterociclos, nosso grupo de pesquisa demonstrou a possibilidade de sintetizar regioespecificamente 5-carboxi-isoxazóis pela reação de ciclocondensação
meio ácido (Esquema 17).5c O produto da hidrólise do grupo triclorometila depende do solvente utilizado no meio reacional, sendo possível a formação de derivados ácido carboxílico em meio aquoso ou derivados éster nas reações em álcool.
NH2OH.HCl H2SO4conc., R3OH 78ºC, 8 - 12 h O N R1 R2 O R3O 65 - 95% R = H, Me, Et; R1 = H, Me; R2 = H, Me; R3 = H, Me, Et, i-Pr
Cl3C R1
O OR
R2
Esquema 17.
Outro avanço importante no estudo da reatividade de β-alcoxivinil trialometil cetonas foi o desenvolvimento do processo de bromação regiospecífico desses precursores, aumentando o grau de funcionalização e de aplicabilidade dos mesmos.8i Assim foram obtidas em escala molar a 5-bromo-1,1,1-tricloro-4-metoxi-3-penten-2-ona e a 5-bromo-1,1,1-tricloro-4-metoxi-3-hexen-2-ona, as quais, após reações de substituição com vários nucleófilos de interesse, formaram a série de precursores 5-heteroalquil-1,1,1-tricloro-4-metoxi-3-pent[hex]en-2-onas utilizados na estratégia sintética para obtenção de uma série de 3-heteroalquil-4,5-diidroisoxazóis, após ciclocondensação com cloridrato de hidroxilamina, na presença de piridina (1:1,2:1,2 eq/mol) (Esquema 18). Nesse processo houve especial interesse nos derivados triclorometil-substituídos devido à possibilidade de obtenção de derivados do tipo gama-aminobutíricos. Assim, o produto em que Y = N3 e R = H foi reagido
com ácido sulfúrico 96%, em EtOH, sob refluxo, para obtenção do carboxialquilisoxazol respectivo (Esquema 18).
NH2OH.HCl piridina, MeOH 65ºC, 16 h O N R Y Cl3C H2SO4 conc., EtOH 78ºC, 4 h O N 60 - 97% 84% Y = Br, N3, OPh, SCH2CO2Et, SPh, SCN, I R = H, Me N3 EtO O Cl3C CHR O OMe Y HO Esquema 18.
As β-alcoxivinil trialometil cetonas também foram utilizadas na síntese de 5-triclorometil-5-hidroxi-3-alquil[aril]-4,5-diidroisoxazóis sob irradiação de microondas em tolueno como solvente(Esquema 19).25 Esse método apresentou vantagens em relação ao método convencional,8a,9e tais como diminuição no tempo de reação de horas para alguns minutos, diminuição da formação de subprodutos e aumento dos rendimentos. NH2OH.HCl piridina, PhMe MO, 45 W, 80ºC, 6 min O N R1 Cl3C 78 - 95% R = Me, Et
R1 = H, Me, Et, n-Pr, iso-Pr, ciclo-Pr, n-Bu, tert-Bu, n-Hex, Ph, NO 2-4-Ph
Cl3C R1
O OR
HO
Esquema 19.
Visando a obtenção de derivados isoxazolínicos com alto potencial de atividade no Sistema Nervoso Central, nosso grupo de pesquisa estudou a síntese e a ciclocondensação da 1,1,1-trifluor-4,4-dietoxi-3-buten-2-ona16b com hidroxilamina (Esquema 20).9j O produto 3-etoxi-5-trifluormetil-4,5-diidroisoxazol foi obtido com bom rendimento, somente sob condições brandas. Tentativas de aromatização em meio ácido ou alcalino levaram à degradação do heterociclo.
NH2OH.HCl piridina, H2O 40ºC, 24 h O N F3C OEt 88% F3C OEt O OEt HO Esquema 20.
A partir da obtenção dos precursores 10,10,10-trifluor(cloro)-9-oxo-7-metoxi-dec-7-enoatos8g pela acilação do 7,7-dimetoxioctanoato de metila,8f foi possível a obtenção de isoxazóis substituídos na posição 3 com uma cadeia alquílica funcionalizada.5d A partir da ciclocondensação dos precursores 10,10,10-trifluor(cloro)-9-oxo-7-metoxi-7-decenoatos com cloridrato de hidroxilamina em ácido
clorídrico ou piridina, foram obtidos em bons rendimentos 6-[5-triflúor(cloro)metil-5-hidroxi-4,5-diidroisoxazol-3-il]hexanoatos de metila (Esquema 21).
X3C O OMe OMe O NH2OH.HCl, MeOH HCl ou piridina 65º C, 16 h X = F, Cl O N MeO2C 65 - 72% X3C HO Esquema 21.
A partir da observação de que o método de acilação de acetais possui ampla aplicabilidade,23 nosso grupo de pesquisa desenvolveu o método de síntese de sistemas bicíclicos a partir do 2-acetilfurano e do 2-acetiltiofeno. Após a obtenção dos precursores 1,1,1-trialo-4-heteroaril-4-metoxi-3-buten-2-onas8j em escala semimolar, esses foram reagidos com cloridrato de hidroxilamina (Esquema 22), gerando os produtos 5-trialometil-3-(2-heteroaril)-5-hidroxi-4,5-diidroisoxazóis em rendimentos excelentes. A alta estabilidade destes produtos, como já mencionado, é garantida pela presença do substituinte trialoametila, retirador de elétrons, na posição 5 do anel. Para obtenção dos isoxazóis aromáticos, foi usado H2SO4 98%
como agente de desidratação. Ficou demonstrado também que os 5-triclorometil-5-hidroxi-3-(2-heteroaril)-4,5-diidroisoxazol mesmo sob condições de refluxo em H2SO4
98% não sofrem a hidrólise do grupo triclorometila, esse mesmo comportamento foi observado anteriormente para os 5-triclorometil-5-hidroxi-3-aril-4,5-diidroisoxazóis demonstrando o efeito diferenciado entre alquilas e arilas na posição 3 do isoxazol sobre a hidrólise do grupo 5-triclorometila.5c
NH2OH.HCl, MeOH 65ºC, 3 - 4 h O N X3C W W = O, S X = F, Cl 90 - 95% H2SO4 conc. 50ºC, 2 - 6 h X3C O N W 76 - 89% X3C W O OMe HO Esquema 22.
Outra inovação na síntese de isoxazóis foi o relato da síntese de 5-hidroxi-5-trialometil-4,5-diidroisoxazóis promovida por irradiação de ultra-som, em água como solvente (Esquema 23).26 Esse método apresentou tempos reacionais menores que o convencional8a,9e e, por utilizar água como solvente, diminuiu o impacto ambiental, bem como os custos e aumentou a segurança operacional.
O CX3 R1 OEt NH2OH.HCl, piridina, H2O ultra-som, 45ºC, 15 - 20 min O N X3C R1 (50 - 90%) X = F, Cl
R1 = H, Me, Et, n-Pr, iso-Bu, tert-Bu, n-Pentil, iso-Pentil, n-Hex, Ph
HO
Esquema 23.
Recentemente foram sintetizados 5-trialometil-3-arilisoxazóis utilizando a técnica por irradiação de microondas (Esquema 24).27 Como já havia sido demonstrado para 3-alquil-5-trialometilisoxazóis o método de síntese sob irradiação de microondas proporcionou várias vantagens em relação ao processo com aquecimento convencional.9e As reações ocorreram em 16 minutos, de modo limpo, fornecendo rendimentos similares ou melhores (78 – 90%).Estes arilisoxazóis foram sintetizados de modo sistemático para testes de atividade antimicrobiana, frente a diversos microorganismos. Nesse estudo foram identificados alguns compostos candidatos promissores para o desenvolvimento de novos agentes
anti-Cryptococcus. O N X3C 78 - 90% X = F, Cl R = H, Me, F, Cl, Br, NO2
NH2OH.HCl, piridina, MeOH (a) MO, 100 W, 70ºC, 2.2 bar, 6 min (b) H2SO4 conc., MO, 100 W, 80ºC, 3.5 bar, 10 min R X3C O OMe R Esquema 24.
2.2.2 β-alcoxivinil trialometil cetonas na síntese pirazóis
Heterociclos pirazolínicos possuem utilidade ampla na química aplicada e fundamental. Os pirazóis são relativamente fáceis de sintetizar e apresentam atividades químicas e farmacológicas diversificadas. Neste item serão abordadas publicações referentes à síntese de pirazóis e seus derivados a partir de β-alcoxivinil trialometil cetonas. Para revisão a respeito da síntese de compostos pirazolínicos a partir destes ou outros precursores, podem ser consultadas as referências 7 e 28.
As reações entre β-alcoxivinil trialometil cetonas e hidrazinas para obtenção de pirazóis substituídos com o grupo trifluormetila (Esquema 25)9a,29 foram estudas inicialmente com aquelas β-alcoxivinil trialometil cetonas obtidas pela acilação de enoléteres comerciais. As reações dessas enonas com hidrazina e metil-hidrazina levaram diretamente aos 1H-pirazóis, porém com fenil-hidrazina levaram aos respectivos 4,5-diidro-1H-pirazóis. Esses produtos 4,5-diidro-1H-pirazóis são estáveis e não são facilmente aromatizados. Novamente, essa dificuldade na desidratação desses intermediários foi atribuída ao efeito sinérgico dos substituintes retiradores de elétrons substituindo o heterociclo pirazol. O grupo trifluormetila estabiliza a porção aminocetal (posição 5 do pirazol) e a fenila na posição 1, compromete o par de elétrons não ligantes do nitrogênio 1 com a conjugação do sistema aromático, dificultando o auxílio deste sistema ao processo de eliminação de água. N N F3C R2 R1 R3 N N R2 R1 F3C 59 - 83% 70 - 82% R3NHNH2, EtOH 78ºC, 2h 78ºC, 4h R3NHNH2, EtOH R3 = H, Me R3 = Ph R = Me, Et R1 = R2 = H, Me F3C R1 O OR R2 HO Esquema 25.
Como já descrito para os isoxazóis, pode ocorrer em um mesmo sistema de reação, a ciclocondensação [3+2] para formação do azol e a hidrólise do substituinte triclorometila. Essa possibilidade foi comprovada na rota de síntese one-pot para a obtenção de 3(5)-etoxicarbonilpirazóis, pela ciclocondensação de β-alcoxivinil triclorometil cetonas com cloridrato de hidrazina (1:1,2 eq/mol) sob condições brandas (Esquema 26).5a Foi observado que o uso de um excesso pequeno do dinucleófilo foi essencial para o aumento do rendimento das reações. O estudo provou que ao contrário do que acontece na síntese dos isoxazóis, as β-alcoxivinil triclorometil cetonas com substituintes R1 = aril, reagem com hidrazina e fenil-hidrazina formando o intermediário triclorometil-1H-pirazol aromático o qual, tem o seu grupo triclorometila hidrolisado sob condições ácidas brandas.
NH2NH2.HCl, EtOH 78ºC, 4 h N H N R1 R2 O EtO 70 - 91% R = H, Me, Et R1 = H, Me, Ph R2 = H, Me Cl3C R1 O OR R2 Esquema 26.
As reações de ciclocondensação de hidrazinas com 5-trifluoracetil-2,3-diidro-4H-pirano e 4-trifluoracetil-2,3-diidrofurano (Esquema 27) também foram estudadas.30 Os resultados demonstraram que, no caso do 5-trifluoracetil-2,3-diidro-4H-pirano, a reação levou ao respectivo 5-trifluormetil-4-(3-propanolil)-1H-pirazol, enquanto no caso do 4-trifluoracetil-2,3-diidrofurano, foi observada a formação do produto dímero, em uma primeira etapa. O 5-trifluor-4-(2-etanolil)-1H-pirazol foi obtido pelo tratamento do produto dímero com solução de ácido clorídrico em etanol. Outro estudo realizado com precursores β-alcoxivinil trialometil cetonas na síntese de pirazóis foi a ciclocondensação do precursor com três sítios eletrofílicos, 3-acetil-4-etoxi-1,1,1-trifluor-3-buten-2-ona com fenil-hidrazina (Esquema 28).31 O produto 1-fenil-4-trifluoracetil-5-metil-1H-pirazol foi obtido regioespecificamente com 58% de rendimento. Isso demonstrou a maior reatividade dos centros eletrofílicos sem vizinhança com o grupo trifluormetila.
O O CF3 NH2NH2.H2O, EtOH 78ºC, 3 h N H N 99% NH2NH2.H2O, EtOH 78ºC, 3 h N H N O CF3 OH N NH F3C 99% F3C OH O O CF3 HCl, EtOH 78ºC, 16 h N H N HO 99% F3C Esquema 27. F3C Me O O OEt N N Me CF3 O PhNHNH2, THF -10ºC, 1h t.a., 1 h 58% Esquema 28.
Importante contribuição à síntese de trifluormetil-1H-pirazóis foi a utilização do precursor 4-trifluoracetil-2,3-diidropirrol32 (estruturalmente análogo ao 4-trifluoracetil-2,3-diidrofurano). Esse 1,3-dieletrófilo reagiu regioespecificamente com hidrazina e fenil-hidrazina, fornecendo 3-trifluormetil-4-(2-aminoetil)-1H-pirazóis (Esquema 29). Reações com metil-hidrazina levaram a mistura dos isômeros 1,3 e 1,5. Este foi um método atrativo do ponto de vista farmacológico, originando um composto estruturalmente análogo à histamina e aos neurotransmisores derivados da 2-feniletilamina.
N CF3 O CO2Me N N CF3 R MeO2CHN RNHNH2.HCl, EtOH 78ºC, 24 h 92 - 93% R = H, Ph NH N histamina 2-feniletilamina R R H2N R H2N Esquema 29.
A síntese de trifluormetilpirazóis a partir de β-alcoxivinil trifluormetil cetonas e hidrazinas foi estudada para avaliar o efeito do grupo substituinte da hidrazina sobre a estabilidade do intermediário 5-trifluormetil-5-hidroxi-4,5-diidropirazol e a regioespecificidade da ciclocondensação33 (Esquema 30). Com a fenil-hidrazina foram obtidos diretamente os 1-fenil-5-trifluormetilpirazóis. No caso da pentafluorfenil-hidrazina, por exemplo, a reação foi regioespecífica, foram obtidos somente os 5-trifluormetil-4,5-diidro-1H-pirazóis, os quais foram posteriormente desidratados somente através de reação com pentóxido de fósforo ou cloreto de tionila. Os precursores β-alcoxivinil trifluormetil cetonas foram o 1,1,1-trifluor-4-etoxi-3-buten-2-ona e o 5-trifluoracetil-2,3-diidro-4H-pirano. HO O F3C N N F3C EtOH 78ºC, 24 h 80% O CF3 O N N F3C EtOH 78ºC, 24 h OEt PhNHNH2 PhNHNH2 Esquema 30.
