AVALIAÇÃO CLÍNICA A LONGO PRAZO DE

Universidade Federal do Rio de Janeiro Faculdade de Medicina

Programa de Pós Graduação em Endocrinologia

A

VALIAÇÃO CLÍNICA A LONGO PRAZO DE

PACIENTES COM CARCINOMA DIFERENCIADO DE

TIREOIDE MENOR QUE DOIS CENTÍMETROS

:

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

,

PROGNÓSTICO E

IMPACTO DE DIFERENTES ESTRATÉGIAS

TERAPÊUTICAS

.

Denise Prado Momesso

A

VALIAÇÃO CLÍNICA A LONGO PRAZO DE PACIENTES

COM CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE MENOR

QUE DOIS CENTÍMETROS

:

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

,

PROGNÓSTICO E IMPACTO DE DIFERENTES ESTRATÉGIAS

TERAPÊUTICAS

.

Denise Prado Momesso

Dissertação de Mestrado apresentada

ao Programa de Pós- Graduação em

Endocrinologia,

da

Universidade

Federal do Rio de Janeiro, como parte

dos requisitos necessários à obtenção

de título de Mestre em Endocrinologia.

Orientadores: Prof Mario Vaisman

Prof

_{Rossana Corbo}

A

:

,

.

Denise Prado Momesso

Dissertação de mestrado apresentada ao Curso de Pós- graduação

em Medicina (Endocrinologia), da Universidade Federal do Rio

de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do

título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).

Examinada por:

_______________________________________________

Profa. Patrícia de Fátima dos Santos Teixeira

_______________________________________________

Prof. Adolpho Mileck

_______________________________________________

Prof. Manuel Domingos

_______________________________________________

Profa. Flavia Lucia Conceição

_______________________________________________

Prof. Leonardo Vieira Neto

DEDICATÓRIA

AGRADECIMENTOS

Agradeço à Deus por iluminar meus caminhos.

Agradeço aos meus pais, Luiz e Bernadete, que me ajudam a tornar tudo

possível.

Agradeço ao Felipe, meu amor, por seu amor, seu companheirismo e pelos

momentos de alegria.

Agradeço à Val por estar sempre presente.

Agradeço o privilégio de ter como orientadores e de trabalhar com o prof.

Mario e a profa. Rossana.

Agradeço ao meu orientador prof. Mario pelo seu exemplo profissional,

seus ensinamentos, sua disponibilidade e seu carinho.

Agradeço à minha orientadora profa. Rossana por sua atenção, sua

dedicação aos pacientes e por compartilhar seus conhecimentos.

RESUMO:

Resumo da Dissertação de mestrado apresentada ao Curso de Pós- graduação em Medicina (Endocrinologia), da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).

AVALIAÇÃO CLÍNICA A LONGO PRAZO DE PACIENTES COM CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE MENOR QUE DOIS CENTÍMETROS: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, PROGNÓSTICO E IMPACTO DE DIFERENTES ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS.

Denise Prado Momesso

Orientadores: Mario Vaisman e Rossana Corbo.

A incidência de carcinoma diferenciado de tireoide (CDT) está aumentando, principalmente os tumores pequenos. Neste contexto, é importante avaliar as características clínicas e prognóstico dos CDT ≤ 2cm, considerando- se o impacto das diferentes estratégias terapêuticas no desfecho clínico.

proporção de Cox e não foi observada diferença no desfecho clínico após tireoidectomia total ou subtotal (p=0,703) ou após RIT (p=0,807). Resultados similares foram observados após estratificação por tamanho tumoral. Os fatores associados à recorrência/ persistência de doença foram: multicêntricidade (p=0,007), extensão extra-tireoidiana (p=0,007), metástase para linfonodos cervicais (p=0,000) e à distância (p=0,000).

Conclui-se que os CDT ≤ 2cm apresentam um prognóstico favorável. A extensão cirúrgica ou realização de RIT não foram determinantes no desfecho clínico. Desta forma, a terapia para CDT ≤ 2cm deve ser individualizada, baseada em fatores prognósticos, podendo ser pouco agressiva em casos selecionados.

Palavras- Chave: carcinoma diferenciado de tireoide; tireoidectomia total;

ABSTRACT:

Resumo da Dissertação de mestrado apresentada ao Curso de Pós- graduação em Medicina (Endocrinologia), da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do título de Mestre em Medicina (Endocrinologia).

AVALIAÇÃO CLÍNICA A LONGO PRAZO DE PACIENTES COM CARCINOMA DIFERENCIADO DE TIREOIDE MENOR QUE DOIS CENTÍMETROS: CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, PROGNÓSTICO E IMPACTO DE DIFERENTES ESTRATÉGIAS TERAPÊUTICAS.

Denise Prado Momesso

Orientadores: Mario Vaisman e Rossana Corbo.

There is an increasing incidence of small- well differentiated thyroid cancer (DTC), specially small tumors. The aim of this study was to evaluate clinical characteristic, prognosis and the impact of different therapies on the outcome of DTC ≤ 2cm.

neither after radioactive iodine therapy (RAI) (p=0.807). Similar results were observed after stratification by tumor size. Multifocal disease (p=0.007), extra- thyroid extension (p=0.007) presence of lymph nodes (p=0.000) and distant metastasis (p=0.000) were associated with unfavorable outcome.

Therefore, this study demonstrated that DTC ≤ 2.0cm have a good prognosis. Total thyroidectomy and RAI did not improve clinical outcomes of DTC ≤ 2.0cm when compared with less extensive surgery and no RAI in selected patients. Therefore, our results suggests that that patients with DTC ≤ 2.0cm carefully selected may benefit from less aggressive therapy.

Key- words: small well-differentiated thyroid cancer; total thyroidectomy; subtotal

SUMÁRIO:

LISTA DE TABELAS ……….. .xii LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS ……… xiv

CAPÍTULOS:

1) Introdução ……….. p. 1 2) Objetivos ……… p. 3 3) Revisão Literatura ……….. p. 4

3.1) Definição e características clínicas do carcinoma diferenciado de tireoide……… p. 4 3.2) Fatores de risco para desenvolvimento CDT ………. p. 4 3.3) Quadro clínico e diagnostico ……….. p. 6 3.4) Avaliação de risco ……….. p. 8 3.5) Prognóstico ………. p. 10 3.6) Tratamento ………. p. 11 3.7) Acompanhamento ……….. p. 14 4) Metodologia 4.1) Desenho do estudo ……… p. 16 4.2) Tamanho da amostra ………. p. 17 4.3) Análise dos dados .………. p. 17 4.4) Análise estatística ……….. p. 19 5) Resultados

LISTA DE TABELAS:

Tabela 1- Parâmetros utilizados na classificação TNM para câncer de

tireoide...p. 9

Tabela 2- Estratificação de risco pós operatória dos pacientes com CDT baseada na

ressecção tumoral e nas características do tumor definidas pela classificação

TNM...p. 9

Tabela 3- Características Clínicas e Histopatológicas ao Diagnóstico de 176 casos de

CDT ≤ 2 cm...p. 22

Tabela 4- Terapia inicial instituída nos 176 casos de CDT ≤ 2 cm...p. 23 Tabela 5- Evolução clínica dos 176 casos de CDT ≤ 2 cm após terapia

inicial...p. 24

Tabela 6- Características Clínicas e Histopatológicas ao Diagnóstico de 176 casos de

CDT ≤ 2 cm estratificados pela extensão em cirúrgica...p. 26 Tabela 7- Tabela 7: Evolução clínica dos casos de CDT ≤ 2 cm após terapia inicial estratificados por extensão cirúrgica (tempo de acompanhamento 14,1 ± 4,5

anos)...p. 28

Tabela 8- Evolução clínica dos 176 casos de CDT ≤ 2 cm após terapia adicional de

resgate (tempo de acompanhamento 14,1 ± 4,5 anos)...p. 29

Tabela 9- Evolução clínica dos casos de CDT ≤ 2 cm com recorrência/ persistência de

doença estrutural estratificados por extensão cirúrgica após terapia adicional de resgate (tempo de acompanhamento 14,1 ± 4,5 anos)...p. 30

Tabela 10- Associação entre terapia primária e evolução clínica de 176 casos de CDT ≤

2 cm (tempo de acompanhamento 14,1 ± 4,5 anos)...p. 31

Tabela 11- Análise da razão de risco proporcional estratificado por tamanho tumoral

Tabela 12- Associação entre fatores clínicos e histopatológicos e a evolução clínica

após terapia inicial em 176 casos de CDT ≤ 2 cm...p. 33

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS:

ATA: American Thyroid Association

BRAF: v- raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 CDT: carcinoma diferenciado da tireoide

Col: colaboradores cm: centímetros

ETA: European Thyroid Association

HUCFF: Hospital Universitário Clementino Fraga Filho I131_{: iodo 131}

INCa: Instituto Nacional do Câncer

LATS: Latin American Thyroid Association LT4: levotiroxina

NS: não significativo

NTRK1: novel tirosine kinase mutation 1 PAAF: punção aspirativa por agulha fina

PAX 8/ PPAR-gamma: paired box 8/ peroxisome proliferator-activated receptor gamma

PET- CT: positron Emission Computed Tomography PCI: pesquisa de corpo inteiro com I131

p53: tumor supressor protein 53 PTEN: phosphatase and ten- sin gene RAS: rat sarcoma mutante gene

RET: receptor tirosine kinase proto- oncogene

RET/ PTC: translocation receptor tirosine kinase proto- oncogene/ papillary thyroid cancer

RIT- Radioiodoterapia com I131

SBEM- Sociedade Brasileira de Endocrinologia TSH- hormônio tireotrófico

TC- tomografia computadorizada Tg- Tireoglobulina

TIRADS- Thyroid Imaging Reporting and Data System TNM- Tumor, node, metástases

UFRJ- Universidade Federal do Rio de Janeiro USG- ultrassonografia

ANEXOS:

1) Visita ao Serviço de Endocrinolgia da Mayo Clinic, Rochester- MN, EUA, novembro 2011.

2) Aprovação Centro de Ética em Pesquisa do INCa 3) Aprovação Centro de Ética em Pesquisa da UFRJ 4) Ficha clínica de coleta de dados

5) Apresentação do trabalho no XIV Congresso da Sociedade Latino Americana de Tireoide- LATS 2011, agosto 2011, Lima- Peru

6) Apresentação do trabalho no XV Encontro Brasileiro de Tireoide- EBT 2012, maio 2012, Natal- Brasil

7) Artigo publicado na revista Surgical Oncology 2012 intitulado “Small differentiated thyroid cancer: time to reconsider clinical management and treatment.”

1) INTRODUÇÃO

A incidência de câncer de tireoide tem aumentado nos últimos anos. O carcinoma diferenciado da tireoide (CDT) representa 80- 90% dos novos tumores diagnosticados, sendo mais frequente o carcinoma papilífero seguido pelo carcinoma folicular de tireoide [1- 6]. Foi estimada uma incidência de 6.066 novos casos de CDT no Brasil no ano de 2006 através de modelo polinomial [7]. Baseado nos resultados do Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), houve uma aumento de 2,4 vezes na incidência de CDT nos Estados Unidos da América desde 1973, principalmente entre os tumores menores que dois centímetros (cm) (87%) [2]. Foi observado que, dentre os novos tumores diagnosticados, 50% têm tamanho menor que 1 cm e 40% entre 1 e 2 cm [1, 2]. Este aumento nos casos de CDT parece estar relacionado ao amplo uso da ultrassonografia de tireoide, que tem permitido o detecção precoce dos tumores. Todavia, outros fatores também podem estar implicados, como um melhor reconhecimento de subtipos histológicos e possível exposição a fatores de risco conhecidos e desconhecidos [1- 5].

O prognóstico dos CDT pequenos é favorável na maioria dos casos, e alguns destes tumores poderiam permanecer silenciosos por longos períodos [6, 8- 10]. Entretanto, uma parcela de casos pode apresentar um prognóstico desfavorável com doença recorrente/ persistente e elevada morbidade, que pode se manifestar após muitos anos, sendo imperativo o acompanhamento a longo prazo [6, 8- 10].

apenas lobectomia para pacientes com tumores papilíferos menores de 1 cm, únicos, isolados, sem acometimento linfonodal, considerados pacientes de muito baixo risco. A radioiodoterapia com I131 (RIT) é recomendada pelas sociedades em todos os pacientes submetidos à tireoidectomia total com exceção dos casos de muito baixo risco (T1N0M0, únicos, com ressecção completa) [16- 19]. Todavia, evidências recentes originaram controvérsias em relação à extensão cirúrgica e ao uso de RIT nos tumores pequenos e/ ou de baixo risco. Publicações atuais demonstram desfechos similares em pacientes com tumores pequenos tratados com tireoidectomia total ou subtotal [9, 20- 22]. Ademais, o uso de RIT em pacientes de baixo risco também está sendo questionado [21- 23].

2) OBJETIVOS

Objetivo Geral

Analisar retrospectivamente os casos de CDT menores que dois centímetros em acompanhamento por período mínimo de 10 anos desde tratamento inicial.

Objetivos específicos

1. Determinar as características clínicas e histopatológicas dos CDT com tamanho ≤ 2 cm ao diagnóstico.

2. Avaliar a evolução clínica a longo prazo de CDT ≤ 2 cm acompanhados por período mínimo de 10 anos após tratamento inicial.

3. Avaliar impacto da extensão cirúrgica na evolução clínica, realizando análise comparativa entre tireoidectomia total e tireoidectomia subtotal (lobectomia e/ ou istmectomia).

4. Avaliar impacto da realização radioidoterapia na evolução clínica.

3) REVISÃO DA LITERATURA: CARCINOMA DIFERENCIADO

DE TIREOIDE

3.1) Definição e Características Clínicas do Carcinoma Diferenciado da Tireoide

O câncer de tireoide é a neoplasia endócrina mais comum. Representa cerca de 1,5% de todos os casos de neoplasia diagnosticados nos Estados Unidos e em outros países [1, 24]. Estima- se que, 19- 67% da população apresente nódulos tireoidianos à ultrassonografia (USG) e que destes, 5- 10% sejam neoplásicos [25].

O CDT compreende os tumores papilíferos e foliculares, sendo ambos provenientes das células foliculares [26]. Os tumores papilíferos são os mais comuns (80%), seguido pelos foliculares (15%), Outros tipos histológicos menos comuns são os carcinomas medulares (3%) e os carcinomas indiferenciados (2%) [6, 26].

O CDT é mais comum nas mulheres. Estima-se que a incidência seja 5 vezes maior nas mulheres do que nos homens e que o número de novos casos de CDT aumente progressivamente com a idade, principalmente a partir dos 30 anos [6- 8, 27, 28]. O tumor é raro em crianças e sua incidência aumenta progressivamente a partir da segunda década, com o pico de incidência em mulheres na quarta década e nos homens na sexta década [6- 8, 27, 28].

3.2) Fatores de Risco para desenvolvimento de CDT

Os fatores de risco ambientais bem estabelecidos são: exposição à radiação ionizante e alterações na ingesta de iodo. A exposição à radiação ionizante externa e interna na infância é fator de risco principalmente para tumores papilíferos, sobretudo devido à indução de mutações no gene RET/ PTC. O risco relacionado à exposição à radiação ionizante tende a diminuir após 15- 20 anos de idade [31]. A deficiência de iodo pode estar associada a tumores foliculares, enquanto o excesso de iodo se relaciona aos tumores papilíferos [32- 34]. Recentemente, alguns estudos demonstraram aumento de risco de CDT em indivíduos com índice de massa corporal elevado [35, 36].

O fator hormonal bem estabelecido para tumorigênese tireoidiana é o hormônio tireotrófico (TSH). O TSH é o principal fator estimulante das células foliculares e, ao estimular a taxa de divisão celular, favorece a ocorrência de mutações genéticas e a proliferação de células neoplásicas [28]. Ademais, evidências epidemiológicas sugerem a participação de hormônios sexuais femininos na tumorigênese tireoidiana [28, 35]. Observa-se uma preponderância de CDT no sexo feminino sobre o masculino ocorre após a puberdade e durante a fase reprodutiva, sendo observada redução da incidência de CDT no sexo feminino após menopausa [6- 8, 27, 28].

A predisposição genética para CDT pode ser observada nos casos de CDT familiares. Estima-se que em 3- 5% dos pacientes com CDT apresentem história familiar com 1 parente de primeiro grau acometido. O carcinoma papilífero familiar apresenta herança autossômica dominante com penetrância incompleta e se observa uma maior agressividade tumoral em relação aos casos esporádicos [37]. Herança genética também é responsável pela ocorrência de CDT nas síndromes familiares como Polipose Familiar Adenomatosa, Doença de Cowden e Complexo de Carney [28].

3.3) Quadro Clínico e Diagnóstico

O CDT se apresenta normalmente como um nódulo tireoidiano, único ou múltiplo, presente à palpação ou à USG tireoidiana. A maioria dos pacientes é assintomático e com a função tireoidiana normal. Em alguns casos, o CDT é diagnosticado acidentalmente durante avaliação histopatológica em casos de tireoidectomia por outras causas, sendo considerado carcinoma oculto.

A USG da tireoide é exame de escolha para avaliação de nódulos tireoidianos. Os nódulos suspeitos de malignidade à USG apresentam as seguintes características: sólidos, hipoecogênicos, contornos irregulares, ausência de halo, presença de microcalcificações, diâmetro supero- inferior menor do que antero- posterior e fluxo central ao doppler [16]. Recentemente foi proposta a classificação ultrassonográfica para nódulos tiroidianos TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System) [38]. De acordo com esta classificação são determinadas as seguintes categorias à USG com seus respectivos riscos de malignidade: TIRADS 1: tireoide normal; TIRADS 2: condições benignas (0% malignidade); TIRADS 3: provavelmente benigno (< 5% malignidade); TIRADS 4: nódulos suspeitos, subdivididos em 4A (5- 10% malignidade) e 4B (10- 80% malignidade); TIRADS 5: provavelmente maligno (malignidade > 80%); TIRADS 6: categoria que inclui biopsia com comprovação de malignidade [38].

lesões malignas da citopatologia é de 93%; enquanto o valor preditivo positivo para os resultados neoplasia folicular, suspeito de malignidade e maligno é de 34%, 87% e 100%, respectivamente [40].

A biologia molecular surge como uma nova ferramenta na avaliação de nódulos tireoidianos [41- 43]. A avaliação da presença de mutações no material citopatolológico obtido por PAAF tem se mostrado útil no diagnostico de CDT, principalmente nos casos de citologia indeterminada ou neoplasia folicular [41, 42]. Em um estudo recente, a análise molecular para mutações nos genes BRAF, RAS, RET/ PTC e PAX 8/ PPAR- gamma elevou a acurácia da citopatologia para 71- 100% com especificidade de 100% e sensibilidade de 60- 100% [41]. A presença de qualquer uma destas mutações foi forte preditor de malignidade [41]. Ademais, a detecção destas mutações tem valor prognóstico e pode auxiliar na escolha da melhor estratégia terapêutica para o paciente [44, 45].

3.4) Avaliação de risco

A avaliação de risco é essencial no planejamento terapêutico e na definição da melhor estratégia de acompanhamento a longo prazo.

Avaliação clínica inicial ao diagnóstico é capaz de identificar fatores clínicos associados a um pior prognóstico. Idade e sexo são considerados fatores de risco importantes. Outros fatores estabelecidos são história familiar, tamanho do tumor à USG, tipo histológico, comprometimento extra- tireoidiano [6, 8, 16]. Segundo o Consenso Brasileiro, são considerados de baixo risco pacientes com idade entre 20- 45 anos, tumores menores de 2 cm, únicos, longe da cápsula tireoidiana e sem comprometimento linfonodal [16].

acometimento linfonodal e a presença de metástase. De acordo com as características do tumor definidas na classificação TNM e na ressecção tumoral, os pacientes são estratificados em muito baixo risco, baixo risco e alto risco (Tabela 2) [16]. Muito baixo risco corresponde ao tumor menor que 2 cm (T1a e T1b), único, limitado a tireoide, sem acometimento linfonodal ou metastático, submetido à ressecção cirúrgica completa. Baixo risco corresponde ao tumor menor que 2 cm (T1) multifocal ou tumor de 2 a 4 cm único, ambos limitados à tireoide, sem acometimento linfonodal ou metastático e submetidos à ressecção cirúrgica completa. Considera- se de alto risco tumores maiores de 4 cm, tumores com invasão extra- tireoidiana, com acometimento linfonodal, presença de metástase à distância e/ ou ressecção cirúrgica incompleta [16, 46].

Tabela 1: Parâmetros utilizados na classificação TNM para câncer de tireoide

T (Tumor) N (Metástase Linfonodal) M (Metástase Distante)

T1: ≤ 2 cm T2: 2- 4 cm

T3: > 4 cm limitado à

tireoide ou com invasão extra- tireoidiana mínima

T4a: invasão subcutâneo,

laringe, traqueia, esôfago ou nervo laríngeo recorrente

T4b: invasão fáscia pré- vertebral ou envolvimento de carótida ou vasos mediastinais. Tx: tamanho desconhecido N0: ausente

Tabela 2: Estratificação de risco pós operatória dos pacientes com CDT baseada na ressecção tumoral e nas características do tumor definidas pela classificação TNM.

Risco/ Fator T N M Ressecção

tumoral Muito Baixo Risco T1a ou T1b, único N0 M0 completa

Baixo Risco T1 multifocal ou T2

N0 M0 completa

Alto Risco T3 ou T4 N1 M1 incompleta

Adaptado de Maia et col [16].

A Classificação TNM é importante na predição de mortalidade [8, 46]. Entretanto, possui limitações na predição de recorrência/ persistência de doença e da morbidade tumoral. Para melhor avaliação do risco de recorrência/ persistência de doença, estão sendo considerados novos fatores de risco clínicos e moleculares e novas estratificações de risco, a fim de identificar fatores de risco associados à morbidade tumoral [13, 16- 19].

3.5) Prognóstico

O prognóstico do CDT é em geral bom, com baixa taxa de mortalidade e elevada sobrevida [6, 8, 47, 48]. Na análise retrospectiva do National Cancer Database dos Estados Unidos da América (1985- 1998) que incluiu 52.173 pacientes com tumor papilífero foi observada uma taxa de sobrevida em 10 anos de 98% para tumores < 1 cm e 98,4% para aqueles de 1- 2 cm. Apesar da baixa mortalidade, as taxas de recorrência em 10 anos foram de 4,6% e 7,1% para os tumores < 1 cm e 1- 2 cm, respectivamente [48]. Outras séries também demonstraram que alguns tumores pequenos podem estar associado a doença recorrente/ persistente e elevada morbidade, que pode se manifestar muito tempo após diagnóstico inicial [9, 49, 50]. Torna- se portanto, de extrema importância a identificação dos fatores de risco responsáveis pela evolução desfavorável de alguns casos de CDT.

3.6) Tratamento

O tratamento primário dos CDT consiste em cirurgia, podendo ser complementado com radioiodoterapia com I131 (RIT) seguido de terapia supressiva com levotiroxina [16].

A extensão da cirurgia inicial nos tumores pequenos permanece em debate. Os dados na literatura comparando o impacto das diferentes estratégias cirúrgicas no prognóstico ainda são controversos [9- 12, 20, 21, 48- 59]. A maioria das sociedades incluindo a brasileira (SBEM), latino- americana (LATS), americana (ATA) e europeia (ETA), advogam a tireoidectomia total como cirurgia primária, porém admitem a tireoidectomia subtotal ou lobectomia nos casos de CDT < 1,0 cm, únicos, isolados, sem invasão linfonodal [16- 19].

histopatológico ou molecular seja capaz de predizer com segurança o comportamento do tumor [47, 48, 59- 63]. Ademais, a realização da tireoidectomia total evita que seja necessária a re- intervenção cirúrgica nos casos de identificação de tipos histológicos mais agressivos, multicêntricidade, invasão microvascular ou linfonodal. Outra grande vantagem da tireoidectomia total é permitir o acompanhamento com tireoglobulina sérica (Tg). A Tg é produzida principalmente pelas células foliculares da tireoide e, após tireoidectomia total, uma Tg positiva sugere presença de tecido tireoidiano remanescente ou metastático [64- 69].

Por outro lado, a abordagem inicial com tireoidectomia subtotal nos pacientes com tumores pequenos, menores de dois centímetros, é defendida com base no baixo risco de recidiva e morte nesse estágio clínico [8- 10]. As vantagens da tireoidectomia subtotal residem na menor morbidade cirúrgica e na menor prevalência de hipotireoidismo pós-operatório. O risco de lesão de paratireoides, vasos cervicais, e dos nervos laríngeo recorrente e laríngeo superior é menor do que na tireoidectomia total. Entretanto, ao realizar tireoidectomia subtotal, focos microscópicos de doença podem persistir no tecido tireoidiano remanescente e o valor da dosagem de Tg sérica ainda é questionado, podendo interferir no acompanhamento clinico. Todavia, alguns consideram que mesmo com o acompanhamento clínico prejudicado, isto não se refletirá em maior morbi- mortalidade [11- 15].

dos remanescentes tiroidianos, tratar e detectar possíveis metástases extra-tireoidianas, além de melhorar a especificidade da tireoglobulina sérica. Para realização da RIT é necessário um valor de TSH sérico acima de 30 mUI/L induzido por hipotireoidismo ou administração exógena de TSH recombinante intra- muscular, a fim de otimizar a captação de I131 _{pelas células tireoidianas. Após 7 a 10 dias da RIT, deve ser realizado}

rastreamento pós dose terapêutica com e pesquisa de corpo inteiro por cintilografia com I131 com os objetivos de avaliar os locais de captação I131 e detectar possíveis metástases [16- 19].

A terapia supressiva com levotiroxina (LT4) está associada ao melhor prognóstico [72] e deve ser iniciada o mais precocemente possível [16- 19]. Está indicada em todos os pacientes, devendo ser iniciada após RIT ou após cirurgia nos pacientes sem indicação de RIT ou que irão realizar RIT com uso de TSH recombinante [16- 19]. O nível de supressão do TSH deve ser individualizado de acordo com classificação de risco e efeitos adversos [16]. De acordo com o Consenso Brasileiro [16], nos pacientes de alto risco, com doença metastática ou ressecção incompleta, é recomendado níveis de TSH sérico menores que 0,1 mU/l nos primeiros 5 anos, devendo os níveis de supressão serem reavaliados posteriormente na dependência da evolução clínica. Para pacientes de baixo risco recomenda-se TSH menor que 0,1 mU/l por 1 ano e em seguida, na ausência de doença aparente, podem ser mantidos com TSH de o,5 mU/l; enquanto pacientes de muito baixo risco podem permanecer desde o início com TSH entre 0,5 a 2,0 mU/l. Os possíveis efeitos adversos da terapia supressiva com LT4 são um maior risco de osteoporose em mulheres pós- menopausa e de eventos cardíacos adversos, como fibrilação atrial em idosos. Estes riscos podem ser reduzidos mantendo o T4 livre sérico no limite superior da normalidade e realizando monitorização da função cardiovascular e da densidade mineral óssea [16].

O seguimento dos CDT deve ser individualizado e baseado na estratificação de risco do paciente [16- 19, 64, 65]. Este acompanhamento deve ser a longo prazo, tendo em vista a possibilidade de recorrência de doença ocorrer alguns anos após tratamento inicial [6, 8]. As avaliações envolvem a realização periódica de exames clínico, laboratoriais e/ ou de imagem, indicados de acordo com o caso [16- 19, 64, 65].

O acompanhamento inicial do CDT é realizado com dosagem de tireoglobulina (Tg), USG cervical e em casos selecionados, com cintilografia com pesquisa de corpo inteiro com I131 diagnóstica (PCI). A primeira avaliação é realizada geralmente após 6- 12 meses do tratamento inicial, com dosagem de tireoglobulina, anticorpo anti- tireoglobulina (anti- Tg) e USG cervical. A PCI diagnóstica está indicada nos pacientes de alto risco e naqueles com Tg elevada ou anti- Tg positiva [16- 19].

A tireoglobulina sérica é um marcador tumoral utilizado no acompanhamento do CDT [65- 68] sendo produzida predominantemente pelas células foliculares da tireoide. Após tireoidectomia total e RIT, a Tg deve estar indetectável. A presença de Tg positiva após tireoidectomia total e RIT sugere evidência bioquímica de doença e deve ser seguida por exames de imagem com objetivo de identificar evidência estrutural de doença, localizando possíveis focos tumorais, como PCI, USG e/ ou tomografia computadorizada (TC) [65]. A dosagem de Tg apresenta maior sensibilidade quando realizada com TSH elevado, seja por hipotireoidismo ou por uso de TSH recombinante, sendo denominada tireoglobulina estimulada. A presença de anticorpos anti- Tg pode interferir com a dosagem de Tg sérica, levando a valores falso- negativos ou falso- positivos, nos ensaios imunométricos e radioimonoensaio, respectivamente [73].

diagnóstico. Em geral, a presença de recidiva local ou em linfonodos cervicais é acompanhada de elevação de Tg sérica [65].

4) METODOLOGIA

4.1) Desenho do Estudo

• Tipo de Estudo: Estudo retrospectivo, de seguimento, com revisão dos dados presentes no prontuário dos pacientes em acompanhamento nos Serviços de Endocrinologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho/ Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF/ UFRJ) e do Instituto Nacional do Câncer (INCa), Rio de Janeiro.

• Grupo de Estudo: Pacientes com idade maior que 18 anos e diagnóstico de carcinoma diferenciado da tireoide (papilífero ou folicular) menor que 2 cm em acompanhamento clínico por período mínimo de 10 anos após terapia inicial.

• Critérios de Inclusão: Todos os seguintes fatores deveriam estar presentes: idade maior que 18 anos; CDT ≤ 2,0 cm; acompanhamento regular por período mínimo de 10 anos desde a terapia inicial; presença de laudo histopatológico detalhado das instituições participantes ou confirmado através de revisão de lâminas nas instituições participantes; relatório cirúrgico detalhado; realização de avaliação clínica e exames complementares necessários para determinação dos desfechos clínicos ao final do acompanhamento.

4.2) Tamanho da Amostra

A amostra mínima calculada foi de 144 casos. Para cálculo da amostra foram considerados os seguintes critérios: nível de confiança de 95% de probabilidade, com valor de Z= 1,96; informação da literatura sobre a prevalência de 60% dos CDT menores de dois centímetros; erro de amostragem arbitrado de 8%.

4.3) Análise dos Dados:

• Avaliação Inicial: Foram coletados os seguintes dados ao diagnóstico: - Dados clínicos dos pacientes: sexo, idade, faixa etária (de 21- 45 anos, > 45 anos) - Características Histopatológicas: tipo histológico, tamanho, grupo de acordo com tamanho (< 1,0 cm e de 1,0- 2,0 cm), e presença dos seguintes fatores: multifocalidade, bilateralidade (determinada apenas nos pacientes submetidos à tireoidectomia total), invasão extra- tireoidiana (invasão de cápsula tireoidiana e/ou partes moles peri- tumorais)

- Metástases linfonodais. - Metástases à distância. - Classificação TNM

• Tratamento Inicial:

- Cirurgia inicial realizada: tireoidectomia subtotal (incluindo lobectomia e/ ou istmectomia) ou tireoidectomia total (incluindo tireoidectomia total em 1 e 2 tempos) - Realização de radioiodoterapia com I131

• Acompanhamento:

- Avaliação regular com exame clinico e exames complementares (laboratoriais, radiológicos e/ ou de medicina nuclear), de forma individualizada.

• Evolução Clínica: Foram definidos os seguintes desfechos clínicos:

- Remissão/ Livre de doença estrutural: Definido pela ausência de doença estrutural evidente ao exame clinico e/ ou complementar, confirmada através de análise histopatológica e/ ou presença de lesões iodocaptantes na cintilografia e/ ou presença de lesões altamente suspeitas de acometimento metastático aos exames de imagem (ultra- sonografia ou tomografia computadorizada).

- Recorrência/ Persistência de doença estrutural: Definida pela presença de doença estrutural diagnosticada através de exame clinico e/ ou complementar, confirmada através de análise histopatológica e/ ou presença de lesões iodocaptantes na cintilografia e/ ou presença de lesões altamente suspeitas de acometimento metastático aos exames de imagem (ultra- sonografia ou tomografia computadorizada). Foram definidos como os sítios de recorrência/ persistência de doença estrutural: região cervical (glândula tireoide ou leito tireoidiano e/ ou linfonodos cervicais) e metástase à distância.

Dosagem e tireoglobulina sérica não foi utilizada para definição de presença de doença por não ser um marcador de presença de doença bem definido em pacientes submetidos a tireoidectomia subtotal e/ ou não submetidos à radioiodoterapia.

- Mortalidade específica: Os casos de morte diretamente relacionada à neoplasia ou resultante de complicações relacionadas à patologia ou seu tratamento foram incluídos na análise de mortalidade específica.

- Tempo livre de doença foi definido nos pacientes com recorrência/ persistência de doença estrutural e/ ou morte.

• Terapia adicional de resgate:

avaliada a resposta à terapia adicional, definindo as seguintes categorias: remissão/ livre de doença após terapia adicional, recorrência/ persistência de doença estrutural apesar de terapia adicional; morte.

4.4) Análise Estatística

No presente estudo foram utilizadas:

• Médias aritméticas, desvios padrões, medianas, valor mínimo e valor máximo;

• Distribuições de frequências simples e percentuais

• Teste T de Student para comparação das médias aritméticas;

• Teste não-paramétrico de X2 (qui-quadrado), para associação das variáveis categóricas;

5) RESULTADOS

5.1) Amostra

A amostra consistiu de um total de 176 casos de CDT com tempo médio de acompanhamento de 14,1 ± 4,5 anos. Destes, 64,8% estavam em acompanhamento no INCa e 35,2% na UFRJ.

Para obtenção da amostra no HUCFF- UFRJ, foi realizada revisão de prontuários de todos os pacientes submetidos a tireoidectomia no HUCFF no período de 1979 a 2000. Neste período foram realizadas 2.631 tireoidectomias no HUCFF. Destes, 229 casos correspondiam à CDT e 62 casos atendiam aos critérios de inclusão no estudo.

Para obtenção da amostra no INCa, foi realizada revisão de prontuários de todos pacientes em acompanhamento no INCa com CDT no período de 1985 a 2000. Um total de 1.195 prontuários foram avaliados e destes 114 casos atendiam aos critérios de inclusão no estudo. Pacientes incluídos do INCa tiveram sua cirurgia inicial realizada no INCa ou em outra instituição, sendo que estes possuíam relatório cirúrgico e laudo histopatológico com revisão de lâmina no INCa.

As principais causas de exclusão foram: acompanhamento por período inferior à 10 anos do tratamento primário; dados incompletos no prontuário referentes à cirurgia e ao acompanhamento; ausência de relatório histopatológico; acompanhamento irregular.

5.2) Características Clínicas e Histopatológicas ao Diagnóstico

folicular foi encontrado em 9,1% (n= 16). O tamanho tumoral médio foi de 1,38 ± 0,55 cm. 67,6% (n= 119) dos pacientes apresentavam tamanho tumoral entre 1,1- 2,0 cm e 32,4% (n= 57) ≤ 1,0 cm. Na avaliação histopatológica, 23,3% (n= 41) dos tumores eram multifocais, e 31,2% (n= 55) apresentavam invasão de cápsula e/ou tecidos moles peri- tumorais. Linfonodos cervicais com acometimento neoplásico foram encontrados em 27,3% (n= 48) e metástase à distância em 3,4% (n= 6), sendo os sítios de acometimento pulmão, osso, e pulmão associado a osso em 4, 1 e 1 casos, respectivamente.

Tabela 3: Características Clínicas e Histopatológicas ao Diagnóstico de 176 casos de CDT ≤ 2 cm. Tamanho da amostra 176 Tempo acompanhamento (média ± SD) 14,1 ± 4,5 anos Idade (média ± SD) 40,2 ± 13,6 anos Faixa Etária 21- 45 anos > 45 anos 117 (66,5%) 59 (33,5%) Sexo Feminino Masculino 157 (89,2%) 19 (10,8%) Tipo Histológico Papilífero Folicular 160 (90,9%) 16 (9,1%)

Tamanho tumoral (média ± SD) 1, 38 ± 0,55 cm

Tamanho tumoral ≤ 1,0 cm 1,1- 2,0 cm 57 (32,4%) 119 (67,6%) Multifocal Sim Não 41 (23,3%) 135 (76,7%) Lateralidade do tumor (n=110) # Unilateral Bilateral 85/ 110 (75,5%) 27/ 110 (24,5%)

Extensão extra- tireoidiana&

Sim Não

55 (31,2%) 121 (68,8%)

Linfonodos Cervicais Neoplásicos Sim

Não

Metástase à distância ao diagnóstico 6 (3,4%)

pulmão= 4; osso= 1; pulmão e osso= 1

# _{A lateralidade do tumor foi avaliada apenas nos pacientes submetidos a}

tireoidectomia total (n= 110)

& _{Extensão extra- tireoidiana: invasão microscópica de cápsula tireoidiana e/ ou partes}

moles peri- tumorais.

5.3) Terapia Inicial

A terapia inicial (Tabela 4) foi tireoidectomia total em 62,5% dos casos (n= 110) ou tireoidectomia subtotal (lobectomia ± istmectomia) em 37,5% (n= 66). Esvaziamento ganglionar cervical foi realizado em 30,7% (n= 54) dos casos, sendo que deste 88,9% (n= 48) apresentavam linfonodos com acometimento neoplásico.

Radioiodoterapia (RIT) complementar foi realizada após intervenção cirúrgica inicial em 59,1% (n=104). Dos casos submetidos a RIT, 91,3% (n= 95) haviam sido submetidos a tireoidectomia total prévia.

Todos os casos foram submetidos a terapia supressiva com levotiroxina.

Tabela 4: Terapia inicial instituída nos 176 casos de CDT ≤ 2 cm.

Tireoidectomia Total 62,5% (n= 110)

Tireoidectomia Subtotal 37,5% (n= 66)

Esvaziamento Ganglionar Cervical 30,7% (n= 54)

Radioidoterapia 59,1% (n= 104)

5.4) Evolução clínica após terapia inicial

de doença estrutural de 15,9% (n= 28). O tempo médio livre de doença dos pacientes que evoluíram com recorrência/ persistência de doença estrutural foi de 3,8 ± 4,3 anos. A recorrência/ persistência de doença estrutural foi observada na região cervical em 23 casos, destes 9 na tireoide e/ ou leito cirúrgico e linfonodos cervicais, 6 na tireoide e 8 em linfonodos cervicais. Metástase a distância foi observada em 9 casos, nos seguintes sítios: pulmão (n= 5), pulmão e osso (n= 2), pulmão e sistema nervoso central (n= 1), osso (n= 1). Foi observada concomitância entre acometimento cervical e metástase a distância em 4 casos.

A sobrevida foi de 98,9% e mortalidade de 1,1% (2 casos). Ambos os pacientes eram do sexo feminino, tinham idade > 45 anos e foram submetidos a tireoidectomia total e RIT como terapia inicial. Um dos casos representava um carcinoma folicular de 2,0 cm, multifocal, com invasão extra- tireoidiana, metástase à distância ao diagnostico (pulmões e ossos) e que morreu após 1 ano do tratamento inicial. O outro caso representava um carcinoma papilífero, variante “tall cells” de 1,0 cm, com invasão extra- tireoidiana, metástase linfonodal e à distância (pulmões e cérebro) ao diagnóstico e faleceu após 11 anos da terapia inicial.

Tabela 5: Evolução clínica dos 176 casos de CDT ≤ 2 cm após terapia inicial.

* Região cervical: glândula tireoidiana ou leito tireoidiano e/ou linfonodos cervicais.

# Localização metástases à distância: pulmões (5 casos); ossos (1 caso); pulmões e

ossos (2 casos); pulmões e cérebro (1 caso)

Tempo de acompanhamento (média ± SD)

14,1 ± 4,5 anos

Total 176

Remissão/ Livre de Doença estrutural 148 (84,1%)

5.5) Evolução clínica após terapia inicial dos casos de CDT estratificados por extensão cirúrgica

A tabela 6 demonstra as características clínicas e histopatológicas dos casos de CTD ≤ 2 cm estratificados pela extensão cirúrgica. Tireoidectomia total foi realizada como terapia inicial em 110 pacientes e tireoidectomia subtotal em 66 pacientes. Os grupos de pacientes estratificados conforme extensão cirúrgica apresentavam similaridades na faixa etária, sexo, tipo histológico, tamanho tumoral e estágio T. Entretanto, no grupo de pacientes submetidos à tireoidectomia total foi observada maior incidência de metástases linfonodais (p= 0,000) e metástases à distância (p= 0,05). Os pacientes submetidos à tireoidectomia total receberam RIT com maior frequência do que os submetidos à tireoidectomia subtotal (82,7% e 13,8%, respectivamente, p= 0,000).

Tabela 6: Características Clínicas e Histopatológicas ao Diagnóstico de 176 casos de CDT ≤ 2 cm estratificados pela extensão em cirúrgica.

Sim 34 (30,9%) 16 (24,2%) Metástase para Linfonodos Cervicais Não Sim 69 (62,7%) 41 (37,3%) 59 (89,4%) 7 (10,6%) p= 0,000 * Metástase à Distância Não Sim 104 (94,5%) 6 (5,5%) 66 (100%) 0 p= 0,05 * RIT # Não Sim 19 (17,3%) 91 (82,7%) 56 (86,2%) 10 (13,8%) p= 0,000 *

* Significância estatística p < 0,05. NS: não significativo.

& _{Extensão extra- tireoidiana: invasão microscópica de cápsula tireoidiana e/ ou partes}

moles peri- tumorais. # RIT= radioiodoterapia

A Tabela 7 demonstra a evolução clínica dos casos de CDT ≤ 2 cm após terapia inicial estratificados por extensão cirúrgica. Não foi observada diferença estatisticamente significativa na evolução clínica dos pacientes submetidos a tireoidectomia total em comparação aos submetidos à tireoidectomia subtotal.

Tabela 7: Evolução clínica dos casos de CDT ≤ 2 cm após terapia inicial estratificados por extensão cirúrgica (tempo de acompanhamento 14,1 ± 4,5 anos).

Tireoidectomia Total (n= 110) Tireoidectomia Subtotal (n= 66) P valor Remissão/ livre de doença 89 (80,9%) 59 (89,4%) 0,20 (NS) Recorrência/ persistência de doença estrutural Região Cervical * Metástase à distância # 21 (19,1%) 16 9 7 (10,6%) 7 0 1,00 (NS) Mortalidade específica 2 (1,8%) 0 0,53 (NS)

* Região cervical= glândula tireoidiana ou leito tireoidiano e/ ou linfonodos cervicais.

# Localização metástases à distância: pulmões (5 casos); ossos (1 caso); pulmões e

ossos (2 casos); pulmões e cérebro (1 caso)

5.6) Terapia Adicional de Resgate

Os pacientes que apresentaram recorrência/ persistência de doença estrutural após a terapia inicial foram submetidos à terapia adicional de resgate com cirurgia e/ ou radioiodoterapia de maneira individualizada.

apresentavam recorrência/ persistência de doença apesar de terapia adicional de resgate; mortalidade apesar de terapia adicional de resgate foi de 1,1% (2 casos).

Tabela 8: Evolução clínica dos 176 casos de CDT ≤ 2 cm após terapia adicional de resgate (tempo de acompanhamento 14,1 ± 4,5 anos).

Total 176

Remissão/ Livre de doença sem terapia adicional de resgate

148 (84,1%)

Remissão/ Livre de doença após terapia adicional de resgate

17 (9,7%)

Recorrência/ Persistência apesar de terapia adicional de resgate

9 (5,1%)

Morte 2 (1,1%)

Tabela 9 demonstra a evolução clínica dos casos de CDT estratificados por grupos de acordo com extensão cirúrgica. Terapia adicional de resgate foi necessária em 21/ 110 e 7/ 66 pacientes submetidos à tireoidectomia total e subtotal, respectivamente, por apresentarem recorrência/ persistência de doença estrutural após terapia primária (p= 0,02). Apresentaram remissão/ livre de doença após terapia adicional de resgate, 11/ 21 (52,4%) e 6/ 7 (85,7%) dos pacientes do grupo tireoidectomia total e subtotal, respectivamente (p= 1,00). Recorrência/ persistência de doença apesar de terapia adicional de resgate foi observada em 8/ 21 (38,1%) e 1/ 7 (14,3%) dos pacientes do grupo tireoidectomia total e subtotal, respectivamente (p= 0,78).

Tabela 9: Evolução clínica dos casos de CDT ≤ 2 cm com recorrência/

Tireoidectomia Total Tireoidectomia Subtotal P valor Recorrência/ persistência com necessidade de terapia adicional 21/ 110 (19,1%) 7 / 66 (10,6%) 0,20 (NS)

Remissão/ livre de doença após terapia adicional

11/ 21 (52,4%) 6 / 7 (85,7%) 1,00 (NS) Recorrência/ persistência apesar de terapia adicional 8 / 21 (38,1%) 1 / 7 (14,3%) 0,78 (NS) Mortalidade específica 2 / 21 (9,5%) 0 0,53 (NS) Significância estatística p < 0,05. NS: não significativo.

5.7) Impacto da extensão cirúrgica e radioiodoterapia na evolução clínica

No amostra estudada de 176 casos de CDT ≤ 2 cm, a extensão cirúrgica e radioiodoterapia não estiveram associadas à evolução clínica (p= 0,247 e p= 0,132, respectivamente) após acompanhamento médio de 14,1 ± 4,5 anos (Tabela 10).

Tabela 10: Associação entre terapia inicial e evolução clínica de 176 casos de CDT ≤ 2 cm (tempo de acompanhamento 14,1 ± 4,5 anos).

Radioiodoterapia Sim (n= 104) Não (n= 72) 83/ 104 (79,8%) 65/ 72 (90,3%) 21/ 104 (20,2%) 7/ 72 (9,7%) 0,132 (NS)

Significância estatística p < 0,05. NS: não significativo.

Foi realizada análise multivariada utilizando modelo de proporção de Cox para investigar o impacto da extensão cirúrgica e da radioiodoterapia na recorrência/ persistência de doença estrutural, com análise estratificada por tamanho do tumor (≤ 1,0 cm e 1,1- 2,0 cm) (Tabela 11). Não foi observada diferença estatisticamente significativa no risco de recorrência/ persistência de doença estrutural nos pacientes submetidos à tireoidectomia subtotal comparado à tireoidectomia total (p= 0,703). Este resultado foi observado tanto nos tumores de tamanho ≤ 1,0 cm (p= 0,867) quanto nos tumores de 1,1- 2,0 cm (p= 0,628). Similarmente, não foi observada diferença estatisticamente significativa no risco de recorrência/ persistência de doença estrutural nos pacientes submetidos à radioidoterapia comparados aos que não a receberam no grupo total (p= 0,807), nos grupos de tumores ≤ 1,0 cm (p= 0,897) e de 1,1- 2,0 cm (p= 0,949).

Tabela 11: Análise da razão de risco proporcional estratificado por tamanho tumoral demonstrando o impacto da extensão cirúrgica e radioidoterapia no risco de recorrência/ persistência de doença estrutural.

Todos os pacientes Tumores

≤ 1,0 cm

Cirurgia Tireoidectomia Total Tireoidectomia subtotal 1,0 (Referente) 0,92 (0,61-1,39) P= 0,703 (NS) 1,0 (Referente) 1,07 (0,48-2,43) P= 0,867 (NS) 1,0 (Referente) 0,88 (0,53-1,46) P= 0,628 (NS) Radioiodoterapia Não Sim 1,0 (Referente) 0,95 (0,63-1,42) P= 0,807 (NS) 1,0 (Referente) 1,05 (0,48-2,29) P= 0,897 (NS) 1,0 (Referente) 0,98 (0,60-1,62) P= 0,949 (NS)

Significância estatística p < 0,05. NS: não significativo.

5.8) Associação de Fatores Clínicos e Histopatológicos com Evolução Clínica

Foi avaliada a associação de fatores clínicos e histopatológicos com a evolução da doença nos 176 casos de CDT ≤ 2 cm (Tabela 12). Os fatores com associação estatisticamente significativa à recorrência/ persistência de doença foram: multifocalidade (p= 0,007), invasão extra- tireoidiana (invasão de cápsula tireoidiana ou leito tireoidiano e/ ou partes moles peri- tumorais e/ ou vascular) (p= 0,007), bilateralidade (p= 0,001), presença de linfonodos cervicais neoplásicos (p= 0,000), e metástase à distância ao diagnóstico (p= 0,000). Não foi encontrada associação estatisticamente significativa entre o tamanho do tumor (≤ 1,0 cm ou 1,1- 2,0 cm) (p= 0,269), tipo histológico (p= 0,085), faixa etária (21- 45 ou > 45 anos) (p= 0,071) ou sexo (p= 0,065) com a evolução clínica.

Sim Não N= 0 N= 148 N= 6 N= 22 P= 0,000 * * Estatisticamente significativo (p < 0,05)

& _{Extensão extra- tireoidiana: invasão microscópica de cápsula tireoidiana e/ou partes}

moles peri- tumorais.

# _{A lateralidade do tumor foi avaliada apenas nos pacientes submetidos a}

tireoidectomia total (n= 110)

Considerando- se apenas o grupo de pacientes submetidos à tireoidectomia subtotal (n= 66), o fator estatisticamente associado com evolução clínica foi a presença de linfonodos cervicais neoplásicos (p= 0,02); não tendo sido observada associação estatisticamente significativa com faixa etária (p= 0,584), sexo (p= 0,560), tipo histológico (p= 0,386), tamanho do tumor (p= 0,393), multifocalidade (p= 0,661), ou invasão extra- tireoidiana (p= 0,606).

Considerando- se apenas o grupo de pacientes submetidos à tireoidectomia total (n= 110), os fatores estatisticamente associados com evolução clínica foram multifocalidade (p= 0,003), bilateralidade (p= 0,001), invasão extra- tireoidiana (p= 0,024), presença de linfonodos cervicais neoplásicos (p= 0,000) e metástase à distância ao diagnóstico (p= 0,000). Não foi observada associação estatisticamente significativa entre evolução clínica com faixa etária (p= 0,734), sexo (p= 0,417), tipo histológico (p= 0,280) e tamanho do tumor (p= 0,112), no grupo de pacientes submetidos à tireoidectomia total.

estatisticamente significativa entre evolução clínica com faixa etária (p= 0,095), sexo (p= 0,502), e tamanho do tumor (p= 0,153), no grupo de pacientes submetidos à RIT.

6) DISCUSSÃO

No presente estudo, foi realizada análise retrospectiva de 176 casos de CDT com tamanho menor que 2,0 cm em acompanhamento na UFRJ e INCa por período médio de 14,1 ± 4,5 anos. Esta é a primeira avaliação de CDT ≤ 2,0 cm na população brasileira disponível na literatura até o momento. A relevância deste estudo está no fato de estar ocorrendo um aumento na incidência dos tumores pequenos na população brasileira e mundial, principalmente ≤ 2,0 cm [1- 7], o que torna imperativa a avaliação do seu comportamento biológico e do impacto das diferentes estratégias terapêuticas.

Os CDT ≤ 2,0 cm avaliados exibiram um excelente prognóstico, com alta taxa de sobrevida (98,9%) e baixa taxa de mortalidade (1,1%) em 14,1 ± 4,5 anos. Entretanto, 15,9% dos pacientes apresentaram recorrência/ persistência de doença estrutural com tempo médio livre de doença de 3,8 ± 4,3 anos. O sítio mais acometido foi a região cervical (linfonodos cervicais e/ ou tireoide ou leito tireoidiano). Na série de Ito e col., com 2.638 casos de carcinoma papilífero menor que 2 cm (T2N0M0) a sobrevida livre de doença em 10 anos foi de 97% e a taxa de recorrência de 2%, sendo também o sítio mais comum os linfonodos cervicais [21]. A taxa de recorrência do presente estudo foi mais elevada do que a observada por Ito e col. provavelmente por englobar pacientes com acometimento linfonodal e metástases à distância ao diagnóstico. Em outro estudo de Pellegriti e col., foram avaliados 299 casos de carcinoma papilífero menor que 1,5 cm [47]. Foi observada recorrência/ persistência de doença em 77/ 229 casos (25,8%), com 68 casos de metástase loco- regional e 10 casos de metástase à distância [47]. Este estudo, ao contrário do atual estudo, também considerou casos apenas com a presença de tireoglobulina elevada como recorrência/ persistência de doença, o que pode justificar a taxa mais elevada de recorrência.

clínica dos pacientes com CDT ≤ 2,0 cm submetidos à tireoidectomia total em comparação aos submetidos à tireoidectomia subtotal. De fato, para o microcarcinoma (tumores menores que 1,0 cm), a tireoidectomia subtotal é aceita como opção terapêutica [16- 19], baseado em estudos retrospectivos que, assim como neste estudo, mostraram que para microcarcinomas a extensão cirúrgica não teve impacto na recorrência ou sobrevida [9, 10, 48, 51]. A dúvida maior reside nos tumores entre 1,0 e 2,0 cm. Os nosso resultados demonstraram que, também para tumores entre 1,0 e 2,0 cm, não foi encontrada diferença na taxa de recorrência entre pacientes submetidos à tireoidectomia total e subtotal. Similarmente, Ito e col. [21], avaliaram casos de carcinoma papilífero T1N0M0 e observaram que a hemitireoidectomia estava associada com um risco de recorrência no tecido tireoidiano remanescente de 1% e que número necessário para tratamento da tireoidectomia total sobre a tireoidectomia subtotal seria de 83 casos para prevenir 1 recorrência. Este estudo incluiu apenas tumores ≤ 2,0 cm sem invasão extra- tireoidiana, sem linfonodos acometidos ou metástase à distância [21]. Ao contrário, no presente estudo estes casos foram incluídos e mesmo assim não foram observadas desvantagens com uma menor extensão cirúrgica.

Os pacientes submetidos à tireoidectomia total apresentaram maior incidência de acometimento linfonodal ao diagnóstico do que os submetidos à tireoidectomia subtotal. Além disso, todos os casos de metástase à distância ao diagnóstico foram submetidos à tireoidectomia total. Isto pode revelar uma tendência à abordagem cirúrgica mais extensa em pacientes com características mais agressivas ao diagnóstico pelos médicos que acompanharam os casos estudados. Desta forma, pode se supor que CDT ≤ 2,0 cm com metástase à distância e acometimento linfonodal ao diagnóstico devem se beneficiar de cirurgias mais extensas.

do grupo de pacientes com tumores T1 e T2 N0M0 submetidos à lobectomia em comparação com tireoidectomia total, sugerindo que estes tumores podem ser seguramente tratados com lobectomia [55]. Nixon e col. também relataram que istmectomia pode ser suficiente para tumores pequenos com tamanho médio de 1,0 cm limitados ao istmo tireoidiano, com sobrevida em 10 anos de 100% e baixa taxa de complicações cirúrgicas [56]. Haigh e col. avaliaram 4.402 pacientes com carcinoma papilífero de baixo risco e 1.030 de alto risco e reportaram que os pacientes submetidos à tireoidectomia parcial apresentaram sobrevida semelhante aos submetidos à tireoidectomia total, mesmo quando estratificados por grupos de risco [20].

Ao contrário, Bilimoria e col. demonstraram, em uma extensa série com 52.173 pacientes com CDT do banco de dados SEER, que para tumores ≥ 1.0 cm a lobectomia esteve associada ao maior risco de recorrência e morte [48]. Recentemente, entretanto, o estudo de Bilimoria e col. vem sendo questionado por não incluir detalhes cirúrgicos, dados patológicos, inclusão de dados de múltiplos centros, e por não ter havido revisão do prontuário pelos pesquisadores.

No presente estudo, não foram observados benefícios do uso de RIT em pacientes com CDT ≤ 2,0 cm no risco de recorrência/ persistência de doença estrutural durante um período de acompanhamento médio de 14,1 anos. Da mesma forma, em um estudo prévio do nosso grupo, Vaisman e col. identificaram, através de estratificação de risco, pacientes com CDT com tamanho tumoral mediano de 1,1 cm (0,1- 4,7 cm) que apresentaram baixo risco de recorrência de doença estrutural após serem tratados com tireoidectomia subtotal e não serem submetidos à RIT, durante um período de 5 anos de acompanhamento [22]. Sacks e col. recentemente publicaram uma revisão sistemática da literatura e demostraram não haver benefícios com uso de RIT na sobrevida e na sobrevida livre de doença em pacientes com muito baixo risco e baixo risco, incluindo tumores de até 4,0 cm, restritos à tireoide [23].

Ultimamente, existe uma preocupação crescente com os riscos associados à RIT. Alguns estudos demonstraram um aumento no risco de câncer secundário em pacientes que receberam altas doses de RIT para tratamento de CDT [76, 77]. Dessa forma, seria importante evitar o uso desnecessário de RIT, reservando- o para pacientes com benefícios bem definidos e/ ou com tumores com fatores de risco para agressividade.

Por fim, outro dado importante neste estudo foi a efetividade da terapia adicional de resgate instituída nos tumores com recorrência/ persistência de doença estrutural após terapia inicial. A maioria dos pacientes estava livre de doença após terapia primária sem necessidade de terapia adicional de resgate (n =148 / 84,1%). Os pacientes com recorrência/ persistência de doença estrutural após terapia inicial foram submetidos a terapia adicional individualizada com cirurgia e/ ou RIT. A terapia adicional de resgate foi efetiva sendo capaz de induzir remissão em 17/ 28 (60,7%) dos pacientes. Apenas 9/ 28 (32,1%) dos pacientes apresentaram recorrência persistência de doença apesar da terapia adicional de resgate. Desta forma, pode se inferir que pacientes com acompanhamento adequado que apresentem recorrência/ persistência de doença apresentam boa resposta e bom prognóstico após terapia adicional.

A avaliação da terapia adicional de resgate também foi realizada após estratificação por extensão cirúrgica, com objetivo de avaliar diferenças na necessidade e efetividade da mesma entre os pacientes que realizaram tireoidectomia total e subtotal. Não foi observada maior necessidade de terapia adicional de resgate nos pacientes que realizaram tireoidectomia subtotal comparados aos que realizaram tireoidectomia total. A terapia adicional de resgate foi efetiva em ambos os grupo, sendo capaz de induzir remissão em 52,4% (11/ 21) e 85,7% (6/ 7) dos pacientes com recorrência/ persistência de doença nos grupos submetidos à tireoidectomia total e subtotal, respectivamente. Desta forma, os pacientes com CDT ≤ 2,0 cm submetidos à cirurgias menos extensas tiveram a mesma necessidade de terapia adicional do que os que realizaram tireoidectomia total. Ademais, nossos resultados sugerem que nestes pacientes, um acompanhamento adequado com instituição de terapia adicional oportuna seria eficaz em induzir remissão.

7) CONCLUSÕES:

Foi realizada uma avaliação retrospectiva a longo prazo (14,1 ± 4,5 anos) de 176 casos CDT ≤ 2,0 cm com os objetivos de avaliar a evolução clínica, o prognóstico e o impacto de diferentes estratégias terapêuticas. Esta é a primeira avaliação na população brasileira disponível na literatura até o momento.

As principais conclusões deste estudo foram:

• O CDT ≤ 2,0 cm demonstrou ter um excelente prognóstico, com elevada sobrevida (98,9%) e baixa mortalidade (1,1%). Entretanto, a taxa de recorrência/ persistência de doença estrutural após terapia primária foi significativa (15,9%).

• Não foi observada diferença estatisticamente significativa na evolução clínica entre os pacientes com CDT ≤ 2,0 cm submetidos à tireoidectomia subtotal comparados com tireoidectomia total. O grupo de pacientes submetidos à tireoidectomia total, todavia, apresentava maior incidência de metástase aos linfonodos cervicais e à distância ao diagnóstico. A realização de tireoidectomia total não foi associada ao aumento do risco de recorrência/ persistência de doença estrutural.

• A realização de RIT não foi associada à melhora da evolução clínica ou à redução do risco de recorrência/ persistência de doença estrutural

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:

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