Hospital do Servidor Público Municipal
ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO COM DROGAS
MODIFICADORAS DO CURSO DA DOENÇA (DMCD) E
BIOLÓGICOS NA ARTRITE REUMATÓIDE – RELATO
DE CASO E REVISÃO DE LITERATURA
MARINA VILELA DE ANDRADE DA SILVA COSTA
São Paulo 2011
MARINA VILELA DE ANDRADE DA SILVA COSTA
ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO COM DROGAS
MODIFICADORAS DO CURSO DA DOENÇA (DMCD) E
BIOLÓGICOS NA ARTRITE REUMATÓIDE – RELATO
DE CASO E REVISÃO DE LITERATURA
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Comissão de Residência Médica do Hospital do Servidor Público Municipal, para obter o título de Residência Médica Área: Clínica Médica Orientadora: Profa. Dra. Maria Vitória
São Paulo
AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU
PARCIAL
DESTE
TRABALHO,
POR
QUALQUER
MEIO
CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA FINS DE ESTUDO E
PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE E COMUNICADO AO
AUTOR A REFERÊNCIA DA CITAÇÃO.
São Paulo, ____/____/______
Assinatura do Autor:
___________________________________________________
FICHA CATALOGRÁFICA
COSTA, Marina Viela de Andrade da Silva
Estratégias de tratamento com drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) e biológicos na Artrite Reumatóide – Relato de caso e revisão de literatura/ Marina Vilela de Andrade da Silva Costa – São Paulo
2011
Trabalho de conclusão de curso apresentado à Comissão de Residência Médica do HSPM – SP, para obter o título da Residência Médica, na área de Clínica Médica.
Descritores: 1. ARTRITE REUMATÓIDE. 2. TRATAMENTO. 3. DROGAS MODIFICADORAS DO CURSO DA DOENÇA. 4. BIOLÓGICOS.
MARINA VILELA DE ANDRADE DA SILVA COSTA
ESTRATÉGIAS DE TRATAMENTO COM DROGAS
MODIFICADORAS DO CURSO DA DOENÇA (DMCD) E
BIOLÓGICOS NA ARTRITE REUMATÓIDE – RELATO
DE CASO E REVISÃO DE LITERATURA
Hospital do Servidor Público Municipal
Clínica Médica
__________________________________ _________________ Assinatura - Banca Examinadora Instituição
__________________________________ _________________ Assinatura - Banca Examinadora Instituição
__________________________________ _________________ Assinatura Banca Examinadora Instituição
Agradecimento(s)- A Dra. Maria Vitória que tornou possível a realização deste trabalho sempre me orientando com toda a dedicação e carinho.
RESUMO: A artrite reumatóide (AR) é um distúrbio auto-imune sistêmico de
etiologia desconhecida caracterizado por sinovite erosiva simétrica e frequentemente sintomas extra-articulares. Apesar do tratamento, a maioria dos pacientes apresenta uma doença com evolução crônica e flutuante que pode resultar na destruição articular progressiva, deformidade, incapacidade e até mesmo morte prematura. Por esses motivos, é essencial que o diagnóstico da AR seja feito precocemente e o tratamento iniciado o mais rápido possível. Com o advento das drogas modificadoras do curso da doença (DMCDs) e dos biológicos, a oportunidade de intervenções mais precoce nunca foi tão promissora. Relata-se um caso de uma paciente com diagnóstico de AR com 16 anos de evolução, apresentando períodos de remissão e exacerbação, havendo utilizado precocemente as medicações modificadoras do curso da doença com bons resultados.
PALAVRAS CHAVES: Artrite reumatóide, tratamento, drogas modificadoras do
ABSTRACT: Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic autoimmune disorder of
unknown etiology characterized by symmetrical erosive synovitis and often extra-articular symptoms. Despite treatment, most patients have a chronic disease with fluctuating trends which may result in progressive joint destruction, deformity, disability and even premature death. For these reasons, it is essential that the diagnosis of RA is made early and treatment initiated as soon as possible. With the advent of drugs that modify the course of the disease (DMCDs) and the biological, the opportunity for early intervention has never been more promising. We report a case of a patient diagnosed with RA with 16 years of evolution, with periods of remission and exacerbation, with early use medications that modify the course of the disease with good results.
KEY WORDS: Rheumatoid arthritis, treatment, drugs that modify the disease
1.
Introdução
A artrite reumatóide (AR) é uma doença auto-imune de etiologia desconhecida, caracterizada por poliartrite periférica, simétrica, que leva a deformidade e destruição das articulações em virtude de erosões ósseas e da cartilagem. Afeta mulheres duas a três vezes mais do que homens e sua prevalência aumenta com a idade¹.
Em geral, a AR acomete grandes e pequenas articulações em associação com manifestações sistêmicas como: rigidez matinal, fadiga e perda de peso. Quando envolve outros órgãos, a morbidade e a gravidade da doença são maiores, podendo diminuir a expectativa de vida em cinco a dez anos².
Com a progressão da doença, os pacientes com AR desenvolvem incapacidade para realização de suas atividades tanto de vida diária como profissional, com impacto econômico significativo para o paciente e para a sociedade².
O tratamento atual baseia-se no diagnóstico precoce, no inicio imediato das chamadas drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) e no controle clínico e laboratorial rigoroso da atividade inflamatória. O surgimento dos agentes biológicos trouxe grande avanço para o tratamento da AR, principalmente nas suas formas mais graves, refratárias as DMCD tradicionais. Estudos recentes têm demonstrado maior eficácia, tanto no controle da progressão da destruição articular, bem como na melhora da qualidade de vida em pacientes que fazem uso de terapia combinada, independente da fase em que se encontra a doença¹.
2.
Relato de Caso
CFM, sexo feminino, 53 anos, casada, natural e procedente de São Paulo, agente escolar, com diagnóstico de Artrite Reumatóide (AR) há 16 anos pelos critérios do American College of Rheumatology (ACR): poliartrite em mais de três articulações; artrite simétrica; artrite em metacarpofalangeanas, punhos
e inferfalangeanas proximais; fator reumatóide positivo; rigidez matinal superior à 1 hora).
Em 1996, a paciente apresentou-se pela primeira vez no ambulatório de Reumatologia do Hospital do Servidor Público Municipal, queixando-se de dor e edema de mãos, principalmente, em interfalangeanas proximais. Exames de Setembro deste ano mostravam: FR 380, VHS 28, alfa glicoproteina 1 110, Hb 13,1 e Plaquetas 606000. Iniciado prednisona 5 mg e difosfato de cloroquina (DFC) 250 mg ao dia. Solicitado avaliação oftalmológica. Ao final de 1996, paciente mantinha queixas álgicas em mãos e agora também em pés, joelhos e cotovelos, tendo sido acrescentado sais de ouro 50 mg /semana, com remissão da atividade da doença durante 3 anos. Esta medicação, o Solganal β oleoso, foi suspensa por problemas na sua importação alguns anos após o inicio do seu uso, apesar dos seus bons resultados.
Em 1999, a paciente estava em uso de DFC 250 mg 3 vezes por semana e prednisona 10 mg ao dia; volta a apresentar-se sintomática principalmente, em joelhos, tornozelos, ombros e região cervical sendo associado ao esquema terapêutico uma droga modificadora do curso da doença (DMCD): o metotrexate (na dose de 7,5 mg por semana associado ao ácido fólico).
No ano de 2005, a doença em progressão já apresentava deformidades típicas da AR como: desvio ulnar, dedo em pescoço de cisne, dedo em botoeira e dificuldade em extensão de cotovelo direito.(Figuras 1,2,3). Não apresentava nódulos subcutâneos, úlceras de membros e neuropatia. Os exames realizados em Maio/2005 mostraram piora do quadro clínico: FR 1290 e alfa glicoproteina 1 119, iniciando-se uma droga biológica, o Adalimumab, aplicado a cada 14 dias. A paciente apresentou melhora do quadro clínico e laboratorial, mantendo-se em remissão da atividade da doença durante 4 anos.
Figura 1- Deformidades da AR
Figura 3 – Sinais radiográficos de AR em ombro direito
Em 2009, a doença novamente voltou a apresentar atividade (FR 623), referindo crises freqüentes de dor e edema, sendo optado pela troca do biológico para o Etanercepte, sendo utilizado até o momento, em intervalos de semanais e em associação com corticóides e metotrexato.
3.
Discussão
A AR é uma doença inflamatória crônica caracterizada por intensa inflamação articular que envolve pequenas e grandes articulações periféricas de modo simétrico e progressivo3.
Há alta propensão de destruição óssea e cartilaginosa de modo precoce na evolução da doença e freqüente progressão para incapacidade funcional temporária, relacionada com a dor e sinais inflamatórios articulares, ou permanente, associada aos danos provocados pelas deformidades3.
A AR apresenta uma distribuição universal, acometendo indivíduos de todas as raças. A incidência é estimada em 20 a 50 novos casos por 1000
habitantes, com seu pico entre os 30 e 55 anos. A proporção entre mulheres e homens é de cerca de 9:1 na prática clínica, porém dados epidemiológicos mostram que as mulheres são duas a três vezes mais acometidas do que os homens4.
A prevalência da AR é de cerca de 1% da população branca, sendo mais rara em algumas partes do mundo, como por exemplo em algumas tribos africanas (0,1%) e mais comuns em outras, como em índios americanos (5%)5. Recentemente no Brasil, Senna e colaboradores, em um estudo seccional de 3038 pessoas, estimaram uma taxa de prevalência de 0,5%6.
Embora a etiologia permaneça desconhecida, vários estudos sugerem que fatores genéticos, ambientais, hormonais e infecciosos contribuam para a sua ocorrência. No entanto, nenhum deles isoladamente é suficiente para expressar a doença. A interação de múltiplos fatores em um indivíduo previamente susceptível dá início a uma sinovite poliarticular, que posteriormente evolui de forma crônica, a partir de mecanismos autoimunes ainda não totalmente esclarecidos4.
O diagnóstico depende da associação de uma série de sintomas e sinais clínicos, achados laboratoriais e radiográficos. Sua orientação é baseada nos critérios de classificação do Colégio Americano de Reumatologia (ACR)2:
1. Rigidez matinal: rigidez articular durando pelo menos uma hora.
2. Artrite de três ou mais áreas: pelo menos três áreas articulares com edema de partes moles ou derrame articular, observado pelo médico.
3. Artrite de articulações das mãos (punho, interfalangeanas proximais e metacarpofalangeanas).
4. Artrite simétrica. 5. Nódulo reumatóide.
6. Fator reumatóide (FR) sérico.
7. Alterações radiográficas: erosões ou descalcificações localizadas em radiografias de mãos e punhos.
Os critérios de 1 a 4 devem estar presentes por pelo menos seis semanas. Para o diagnóstico quatro dos sete critérios são necessários2.
Recomenda-se que o médico avalie a atividade da doença preferencialmente em período não superior a dois meses até a obtenção de um
estado de remissão ou baixa atividade de doença. Reavaliações subsequentes ficarão a critério do médico, com intervalos de cerca de três meses2.
Os exames radiográficos das mãos, dos punhos e dos pés devem ser repetidos anualmente, a critério clínico, para avaliar a progressão ou não da doença2.
Os parâmetros principais para avaliar a atividade da doença estão no quadro 17.
Sugere-se avaliação objetiva da atividade da doença utilizando um dos índices compostos de atividade clinica (SDAI, CDAI, DAS ou DAS 28)2. Ver tabelas 1 e 27.
Quadro 1 – Parâmetros para avaliar atividade da doença
Tabela 1 - Índices compostos de atividade de doença: seus elementos e contribuição potencial para o escore total.
Elementos CDAI SDAI DAS DAS28
N° de articulações edemaciadas Contagem simples (0-28) Contagem simples (0-28) Contagem articular mais extensa Raiz quadrada da contagem simples
Contagem de articulações dolorosas;
Contagem de articulações edemaciadas;
Avaliação da dor;
Avaliação global de atividade de doença – médico
Avaliação global da atividade de doença – paciente;
Resposta de fase aguda (VHS/PCR).
Escala visual analógica.
(0 – 2,86) (0 – 1,48) N° de articulções dolorosas Contagem simples (0-28) Contagem simples (0-28) Raiz quadrada do índice de Ritchie (0 – 4,77) Raiz quadrada da contagem simples (0 – 2,96) Reagentes de fase aguda PCR em mg/dL (0,1 – 10) --- Logaritmo transformado da VHS (0,23 – 1,51) Logaritmo transformado da VHS (0,49 – 3,22) Avaliação da saúde global do paciente --- --- EVA em mm (0 – 0,72) EVA em mm (0 – 1,40) Avaliação da atividade da doença pelo paciente EVA em cm (0 – 10) EVA em cm (0 – 10) --- --- Avaliação da atividade da doença pelo médico EVA em cm (0 – 10) EVA em cm (0 – 10) --- ---
Escore total Contagem simples (0,1 – 86) Contagem simples (0 – 76) Necessita de calculadora (0,23 – 9,87) Necessita de calculadora (0,49 – 9,07) Comentários O cálculo é simples,
porém, não é imediato (PCR) O cálculo é simples e imediato (PCR) Além da calculadora, necessita da VHS Além da calculadora, necessita da VHS
SDAI – Índice simplificado de atividade de doença; CDAI – Índice clínico de atividade de doença; DAS – Índice de atividade de doença; DAS28 – Índice de atividade de doença (28 articulações); PCR – proteína C reativa; VHS – Velocidade de hemossedimentação; EVA – Escala visual analógica. Assumindo uma variação entre 2 e 100mm/h para a VHS e entre 0,1 e 10mg/dL para a PCR.
Tabela 2 - Índices compostos de atividade de doença: diferentes valores de corte
Índice Estado de atividade de doença Definição
SDAI Remissão
Atividade de doença baixa Atividade de doença moderada Atividade de doença alta
< 5 < 20 < 40 > 40
CDAI Remissão
Atividade de doença baixa Atividade de doença moderada Atividade de doença alta
< 2,8 < 10 < 22 > 22
DAS28 Remissão
Atividade de doença baixa
< 2,6 < 3,2
Atividade de doença moderada Atividade de doença alta
< 5,1 > 5,1
O diagnóstico precoce e o inicio imediato do tratamento são fundamentais para o controle da atividade da doença e para prevenir incapacidade funcional e lesão articular irreversível2
Os objetivos principais do tratamento do paciente com AR são: prevenir ou controlar a lesão articular, prevenir a perda de função e diminuir a dor, tentando maximizar a qualidade de vida desses pacientes. A remissão completa, apesar de ser o objetivo final do tratamento, raramente é alcançada2.
O tratamento começa com a educação do paciente e de seus familiares sobre sua doença, as possibilidades de tratamento, com seus riscos e benefícios2.
A abordagem não medicamentosa é importante. Fisioterapia e terapia ocupacional contribuem para que o paciente possa continuar a exercer as atividades da vida diária. A proteção articular deve garantir o fortalecimento da musculatura periarticular e adequado programa de flexibilidade, evitando o excesso de movimento e privilegiando as cargas moderadas. O condicionamento físico, envolvendo atividade aeróbica, exercícios resistidos, alongamentos e relaxamento, deve ser estimulado observando-se os critérios de tolerância ao exercício e a fadiga. Restrição dos movimentos – órteses – tem como objetivo aliviar as dores mioarticulares por estabilização articular, contenção e realinhamento. Sua utilização deve ser intermitente, exceção feita as órteses para os pés. O papel do repouso e do exercício deve ser enfatizado, reconhecendo-se que a degeneração articular na AR é maior quando o repouso é prolongado. A estratégia terapêutica deverá contemplar períodos alternados de atividades e repouso, este sempre em posição funcional2.
A terapêutica do paciente varia de acordo com o estágio da doença, sua atividade e gravidade8.
Para o controle da dor e do processo inflamatório articular o uso de antiinflamatórios não hormonais (AINHs)2, associado ou não a doses baixas de glicocorticóides (até no máximo 15 mg de prednisona), é um importante adjuvante a terapêutica de base9. Pacientes que usarão glicocorticóides por tempo prolongado (mais de três meses) devem receber suplementação de cálcio (1.500 mg/cálcio elementar) e vitamina D (400 – 800 UI) e serem avaliados quanto a osteoporose. Se necessário o uso de agentes anti-reabsortivos deve ser considerado. Não existem estudos mostrando diferença da eficácia entre os diversos AINHs disponíveis.2
Infiltrações com glicocorticóides estão indicadas nos casos de mono ou oligoartrites persistentes2.
Quanto às drogas modificadoras do curso da doença (DMCDs), as mais utilizadas são o metotrexate (MTX), a leflunomida e a sulfassalazina (SSZ), sendo o MTX considerado a “âncora” do tratamento, por sua excelente eficácia, principalmente quando utilizado em doses rapidamente progressivas até 20-25 mg/semana e por otimizar o tratamento com imunobiológicos3
A relação custo /benefício das diversas DMCDs demonstra que o MTX é a droga de eleição para o tratamento inicial2,8. Sua eficácia clínica e evolução radiológica associada ao seu baixo custo, também tornam sua escolha bastante atrativa3
Recomenda-se a dose inicial de 10 a 15 mg/semana associado ao ácido fólico (5mg/semana) para que sejam minimizadas os possíveis efeitos adversos. Caso necessário a dose inicial deve ser aumentada de modo progressivo até que seja alcançada a dosagem máxima de 20-25 mg/semana. Esta medicação não deve ser indicada para pacientes com insuficiência hepática e/ou renal, etilistas, mulheres em idade fértil sem esquema de anticoncepção e pacientes com supressão da medula óssea.3
A Leflunomida tem demonstrado eficácia comparável ao MTX no tratamento da AR, também atuando de modo significativo na progressão radiológica10. Além disso, melhora a atividade de doença e a qualidade de vida. Recomenda-se a dose diária de 20 mg. A leflunomida pode ser uma alternativa
ao uso de MTX como primeira DMCD3. Esta contra-indicada em mulheres em idade fértil que não estejam utilizando métodos anticoncepcionais, como também em pacientes com insuficiência renal e hepatopatias. Em casos de intoxicação pode ser utilizada a colestiramina na dosagem de 4 a 8 gramas/3 vezes ao dia, durante cinco dias3.
O uso de anti maláricos fica restrita aos casos de AR leve. Na doença mais agressiva não é recomendada sua utilização como monoterapia, podendo ser empregados em associação com o MTX11 ou alguma outra DMCD. Avaliação oftalmológica completa deve ser realizada no inicio do tratamento e repetida em períodos de 6 meses a um ano.3
A Hidroxicloroquina, em comparação com placebo, foi eficaz, reduzindo os parâmetros clínicos e laboratoriais (VHS) analisados, embora isoladamente não alterasse a progressão radiográfica12. Resultados similares foram observados com cloroquina13, a qual tem a vantagem de ser de baixo custo. São contra-indicadas em pacientes que apresentem alterações retinianas e de campo visual2.
Apesar do uso freqüente na Europa, a Sulfassalazina (SSZ) é um fármaco pouco utilizado com monoterapia no Brasil. Sua eficácia é menor que a do MTX e uma metanálise envolvendo 110 estudos revelou índice de suspensão da medicação por ineficácia de 47%, enquanto o mesmo ocorreu em 25% dos pacientes em uso de MTX14. No entanto, a SSZ é considerada mais efetiva que o placebo na redução da atividade da doença, no controle da dor e na avaliação clinica global. Recentemente, confirmou-se sua eficácia clinica e interferência sobre a progressão radiográfica2. Deve-se iniciar o tratamento com a dose diária de 500-1000 mg/dia, e na manutenção 2000-3000 mg/dia divididos em duas ou três tomadas3. Está contra-indicada em pacientes com história de hipersensibilidade a sulfas, salicilatos ou a qualquer componente da fórmula da sulfasalazina, portadores de porfiria, obstrução de aparelho digestivo ou geniturinário2. Seus efeitos adversos mais comuns incluem náuseas, mal estar, desconforto abdominal, cefaléia e tontura. Discreta elevação das enzimas hepáticas pode acontecer ocasionalmente, desaparecendo com a suspensão da droga. Reações menos freqüentes são
fotossensibilidade, lesões eritematosas e citopenias. A SSZ promove declínio da contagem e morfologia de espermatozóides, causando infertilidade reversível após a suspensão da medicação3.
Azatioprina, ciclofosfamida e ciclosporina ficam reservadas para casos de AR grave associados a manifestações sistêmicas como comprometimento pulmonar e vasculites. Seu uso em monoterapia em alternativa as DMCDs é muito restrito, já que existem melhores resultados com a combinação de DMCDs e administração de agentes biológicos3.
A tabela 3 resume as DMCD7.
Tabela 3 - Drogas modificadoras do curso da doença (DMCD)
DMCD Tempo médio para ação Dose usual Monitoramento
Hidroxicloroquina 3-6 meses (VO) 6 mg/kg/dia Exame oftalmológico inicial
a cada 6 meses, e
leucograma
Difosfato de cloroquina 3-6 meses (VO) 4 mg/kg/dia Exame oftalmológico inicial
a cada 6 meses, e
leucograma
Sulfassalazina 1-3 meses (VO) 0,5 – 1g/dia a 1g, 2 – 3
vezes ao dia (aumento de 0,5 g/semana)
Hemograma completo,
provas hepáticas a cada 2 – 4 semanas (primeiros 3 meses); a seguir a cada 3 mês
Metotrexato 1-3 meses (VO,IM,SC) 7,5 mg/semana até 25
mg/semana
Hemograma completo
provas de função hepática (AST, ALT), Cr – a cada 30 dias (primeiros 6 meses); a seguir a cada 1 – 2 meses
Leflunomida 1-2 meses (VO) 100 mg/dia – 3 dias após
10 – 20mg/dia
Hemograma completo,
provas de função hepática (AST, ALT), Cr – a cada 30 dias (primeiros 6 meses); a seguir a cada 1 – 2 meses
Azatioprina 2-3 meses (VO) 1 – 2 mg/kg/dia Hemograma completo,
provas de função hepática
(AST, ALT), FA–
inicialmente a cada 2 semanas
Ciclosporina 2-4 meses (VO) 2,5 mg/kg/dia, até 4
mg/kg/dia em 2 tomadas
Pressão arterial e função renal (Cr) iniciais e a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses
O tratamento da artrite reumatóide inicial resume-se em2: • Avaliar o uso de antiinflamatórios não-hormonais e analgésicos;
•Iniciar DMCD (MTX/cloroquina/hidroxicloroquina/ sulfassalazina/leflunomida); • Considerar o uso de glicocorticóide em baixa dose, por via oral, ou infiltração intra-articular.
No tratamento evolutivo, não havendo resposta clínica com doses máximas toleradas de MTX ou na presença de efeitos adversos, recomenda-se a troca ou, preferencialmente, o uso de combinações de DMCD. As combinações mais utilizadas são MTX com cloroquina, com sulfassalazina ou a associação dessas três drogas. Pode-se considerar a possibilidade de uso de MTX com leflunomida ou MTX com ciclosporina2.
Na presença de manifestações extra-articulares graves podem-se utilizar altas doses de glicocorticóides por via oral (1 – 2 mg/kg/dia) ou na forma de pulsoterapia. A utilização de ciclofosfamida fica restrita aqueles casos de maior gravidade2.
Os agentes biológicos que encontram-se disponíveis comercialmente no Brasil são 2:
- Bloqueadores de TNF: adalimumabe, etanercepte e infliximabe; - Depletores de linfócito B: rituximabe;
- Moduladores da co-estimulação: abatacepte.
Estão indicados para os pacientes que persistam com atividade da doença, apesar do tratamento com pelo menos dois dos esquemas propostos no tratamento evolutivo. Recomenda-se que o uso desses fármacos seja indicado e monitorado por um reumatologista. Seu custo elevado e a administração por via parenteral limitam sua utilização de forma mais ampla2. ANTI- TNF α (adalimumabe, etanercepte e infliximabe)
Adalimumabe:
A dose preconizada é de 40 mg administrados por via subcutânea uma vez a cada duas semanas; pode ser utilizado como monoterapia ou associado ao MTX. O uso combinado com o MTX mostrou ser seguro e propiciou rápido beneficio no controle da atividade da doença, comparado ao uso combinado de placebo e MTX15; também mostrou ser seguro e benéfico quando associado a outras DMCDs2. Um dos estudos que determinou a efetividade da ADA foi o Comparator with Adalimumab and MTX versus MTX in subjects with Early Rheumatoid Arthrits (PREMIER)16. Nele foi avaliada a eficácia da terapêutica com MTX vs. ADA a combinação de MTX e ADA em pacientes com AR de inicio recente (<três anos) sem uso prévio de MTX. A avaliação inicial ocorreu em período de três anos em estudo aberto, em que todos os pacientes receberam monoterapia com ADA. Assim como com os outros anti-TNF, houve melhor resposta no grupo em terapia combinada. Depois de um ano a resposta ACR foi de 62% no grupo MTX+ADA, 46% no MTX e 41% no grupo ADA isolado. De modo semelhante, a combinação também promoveu melhores resultados de ACR20 e ACR70 no primeiro e segundo anos de tratamento. Cerca de 60% dos pacientes que inicialmente foram tratados com ADA+MTX atingiram remissão clínica na fase aberta depois de anos de tratamento.
Etanercepte:
É utilizado na dose de 25 mg administrados por via subcutânea duas vezes por semana; pode ser utilizado como monoterapia ou associado a MTX. Os benefícios e a segurança se mantiveram durante os seis meses de tratamento; a associação com o MTX se mostrou bem tolerada e resultou em beneficio adicional comparado ao uso de MTX isolado2. O estudo Early Rheumatoid Arthrists (ERA) comparou duas diferentes doses do ETN (10 mg ou 25 mg) com MTX usadas com monoterapia durante 1 ano17. Embora a resposta clínica tenha sido observada em todos os grupos, ela foi mais rápida no grupo em monoterapia com ETN. Em adição, a progressão para erosões ósseas foi significativamente menor no grupo que recebeu 25 mg de ETN duas vezes por semana do que naquele que recebeu 25 mg isolado (72% vs. 60%). O estudo Etanercepte e Metotrexato com Evolução Radiográficas do paciente
(TEMPO)18 demonstrou que a administração de 25 mg de ETN duas vezes na semana associada a MTX promoveu maior eficácia clinica e menos progressão radiológica do que o uso de fármacos administrados isoladamente. Os mesmos dados positivos em associação foram demonstrados em pacientes com AR moderada a grave de inicio recente que fizeram uso da associação ETN e MTX19.
Infliximabe:
A dose preconizada é de 3 mg/kg administrados via intravenosa, seguida da mesma dose (3 mg/kg) nas segunda e sexta semanas e, a seguir, a cada oito semanas2. Deve preferencialmente ser utilizado com metotrexato (dose maior ou igual a 7,5 mg/semana), podendo, também, ser associado com leflunomida ou azatioprina, quando houver contra-indicação ao uso de metotrexato2. O Active controlled Study of Pacients Receiving Infliximab for treatment of RA of Early Onset (ASPIRE)3 avaliou a eficácia de dias doses do infliximabe (3 ou 6 mg/KG) associadas a MTX, ou MTX isolado no tratamento de 1004 pacientes com AR de início recente que nunca haviam feito uso de MTX. Os pacientes tratados com a combinação apresentaram melhora clínica mais rápida e melhor resultado radiológico do que aqueles com as drogas administradas de modo isolado.
Os anti- TNF são contra-indicados em mulheres grávidas ou que estejam amamentando, insuficiência cardíaca congestiva classe III e IV, em vigência de infecção ativa ou em pacientes com alto risco para o desenvolvimento de infecções (ulcera crônica de membros inferiores, artrite séptica nos últimos 12 meses), infecções pulmonares recorrentes, esclerose múltipla, e em pacientes com doenças malignas atuais ou passada (menos de dez anos). Em virtude da alta prevalência de tuberculose em nosso meio e dos relatos de reativação desta, esses agentes devem ser empregados com extrema cautela em pacientes com susceptibilidade ou história prévia de tuberculose, recomendando-se, pelo menos, radiografia de tórax antes do inicio da terapêutica. Tratamento profilático pode ser considerado. Monitoramento: acompanhar o surgimento de sinais de infecção2.
Em termos de eficácia, não existem dados que permitam afirmar a superioridade de qualquer um dos três agentes anti-TNF no tratamento da artrite reumatóide2.
Rituximabe:
Indicado em pacientes com AR em atividade moderada a severa que tiveram falha terapêutica ao agente anti-TNF. O rituximabe é administrado na dose de 1.000 mg em duas infusões endovenosas num intervalo de 15 dias, cada infusão é acompanhada da utilização de 100 mg de metilprednisolona endovenosa 30 minutos antes, 1g de paracetamol e anti-histaminico para diminuir a gravidade e a frequência das reações infusionais. Na AR, é utilizado preferencialmente em associação com o metotrexato, podendo ser utilizado em monoterapia20.
Os indivíduos com boa resposta ao tratamento podem ser submetidos a novo curso de rituximabe, caso reativem a doença2.
Os eventos adversos mais frequentes são as reações infusionais que atingem 35% dos pacientes na primeira infusão e cerca de 10% dos pacientes na segunda infusão. Dentre os eventos adversos graves, foram observadas infecções graves em aproximadamente 2% dos pacientes que utilizaram rituximabe20. Embora os estudos até o momento não tenham mostrado um aumento da ocorrência de casos de tuberculose, recomenda-se a realização de triagem para infecção latente. É também mandatário rastreamento para hepatite B e C3.
Até o momento, não existe evidencia que o uso de rituximabe esteja associado ao aumento de tumores sólidos na AR2.
Abatacepte
O abadacepte é uma proteína de infusão que se liga avidamente ao CD80 e ao CD856 da célula apresentadora de antígenos, impedindo sua ligação com o CD28 dos linfócitos T. Assim, não existe ativação do linfócito T por bloqueio do sinal coestimulatório3.
Foi recentemente aprovado pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) para o uso em AR ativa com falha terapêutica a DMCD ou aos agentes anti-TNF. Pode ser utilizado associado aos DMCD ou como monoterapia. Não deve ser administrado concomitantemente ao agente anti-TNF, pois essa associação apresenta mais infecções, incluindo infecções graves. O abatacepte deve ser administrado como infusão endovenosa, durante 30 minutos, na dose de 500 mg nos pacientes com menos de 60 kg, 750 mg nos pacientes entre 60 e 100 kg e 1.000 mg nos com mais de 100 kg. A dose seguinte deve ser administrada duas a quatro semanas apos a dose inicial, depois a cada quatro semanas2. O quadro 4 resume os agentes biológicos7.
Quadro 4 - Agentes biológicos aprovados para o tratamento da AR Droga Dose Meia vida Inicio de
ação Mecanismo de ação Abatacept (Orencia®) 500 a 1000mg IV de acordo com o peso; repetir em 2 e 4 semanas e depois cada 4 semanas
8-25 dias > 15 dias Imunoglobulina
anti-linfócito T citotóxico (CTLA-4Ig)
Adalimumab (Humira®)
40 mg SC a cada duas semanas; pode-se aumentar para 40 mg por semana
10-18 dias 1-14 dias Inibidor do TNFα
Etanercept (Enbrel®)
50mg/semana SC dados em 1 ou 2 injeções
4-8 dias 1-28 dias Inibidor do TNFα
Infliximab (Remicade®)
3 mg/kg IV nas semanas zero, 2 e 6, seguido de dose de manutenção a cada 8 semanas;pode-se aumentar para um máximo de 10mg/kg a cada 4 semanas
9-8 dias 7-14 dias Inibidor do TNFα
Rituximab (Rituxan®)
375 mg/m2 IV uma vez por semana durante 4 a 8 semanas
3-4 dias 21-28 dias Anti-CD20a
Troca de agentes biológicos anti-TNF:
Pode ser feita a troca de um agente biológico por outro, nas seguintes condições2:
A. Ausência na resposta ao tratamento inicial; B. Perda da resposta obtida no decorrer do tempo; C. Presença de eventos adversos.
A escolha e cronologia do agente biológico a ser prescrito serão individualizadas e ficam a critério do médico.
4. Considerações Finais
Nas duas ultimas décadas a tratamento medicamentoso da AR sofreu importantes mudanças. A terapia que antes era seqüencial e com lenta e gradual introdução da drogas modificadoras do curso da doença (DMCDs) nos pacientes não responsivos ao uso de anti-inflamatórios não- hormonais (AINH) e/ou glicocorticóides (GC) foi substituída por um novo paradigma de tratamento: necessidade de diagnóstico precoce aliado ao inicio imediato de DMCDs e, se necessário, uso associado dos biológicos e rigoroso e periódico controle da atividade da doença com um dos índices compostos da atividade da doença como SDAI, CDAI,DAS e DAS 28.
5. Referências Bibliográficas
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SUMÁRIO
2. Relato de caso... 8
3. Discussão... 11
4. Considerações finais... 24
