23ª aula
Imunidade passiva – Mecanismos
• Natural: Transferência materna de anticorpos para o bebé
através da placenta
• Artificial: Obtida por administração de Imunoglobulinas
para profilaxia pós-exposição.
– Imunoglobulina não específicas, recolhida de dadores humanos e agrupadas - contém anticorpos contra agentes infecciosos
comuns na comunidade (Hepatite B, Varicela Zoster, etc). – Proteção rápida em 48 horas
– A proteção é temporária e diminui com o tempo (geralmente 4 meses ou seja cerca de 5 meias vidas da circulação de anticorpos no sangue)
Imunidade ativa
Obtida pela administração de antigénios em forma
de vacina, ou por agentes infecciosos:
Mortos (calor)
Atenuados-vivos e com baixa virulência (vacina oral da
poliomielite, BCG)
Toxinas bacterianas inativadas (com formaldeído –
difteria e tétano)
Organismos inativados por formaldeído (hepatite A,
pneumococus, influenza)
Imunidade inata e adaptativa actuam em
conjunto
As citocinas, neutrófilos e as células NK promovem a defesa inicial às infeções
E se os anticorpos não conseguirem impedir a
entrada do agente infeccioso na célula?
• Os anticorpos não tem
actividade depois da entrada dos virus/bactérias na célula • Os linfócitos T citotóxicos (CTL)
são células do sistema imunitário cuja função é a imunoprotecção. CTL vão controlar as outras células do corpo e detectar se estão
infectadas or cancerigenas. Em caso afirmativo destroem estas células.
O que é uma vacina?
A palavra vacina vem do latim vacca, uma vez
que a primeira vacina foi feita em 1796 a partir
de pústulas de varíola de vaca.
Vacina é uma preparação farmacêutica que
contém bactérias ou vírus inativados que
originam doenças.
O que faz uma vacina?
Mimetiza infecções, estimulando as defesas
imunitárias específicas.
Depois de terminada a resposta imunológica,
fica a memória contra o patogénio da vacina.
Quando os micro-organismos invadem o
organismo, o sistema imunológico está pronto a
responder através de uma resposta rápida e
potente, eliminado o agente patogénico antes de
se aparecer os sintomas.
Resposta primária e secundária
Primeiro Contacto:
A resposta primária desenvolve-se durante as semanas seguintes à exposição ao antigénio
Produção de IgM Segundo contacto:
Resposta secundária é rápida e mais poderosa,
Definições
Adjuvantes
agentes que são usados na formulação de vacinas para melhorar, modificar,
prolongar ou acelerar a resposta imunitária aos antigénios da vacina).
Para além dos adjuvantes tipo gel, normalmente preparados a partir de sais de
alumínio (alum), estão a ser investigados novos tipos, que incluem os adjuvantes microbianos (ex: DNA bacteriano), em partículas (usando a tecnologia do
virossoma), emulsões em óleo ou surfactantes, adjuvantes sintéticos, moleculares (citocinas) e genéticos;
O mecanismo inerente aos adjuvantes é a estimulação da imunidade inata a trvés
✓3 2
Métodos de administração
Oral – Ex. Vacina da poliomielite
Injectável
intramuscular – Ex. vacina polio inativada
subcutânea – Ex. variceal e polio inativada
✓3 3
Falência de resposta às Vacinas
• PRIMÁRIA
Ausência de uma resposta imune adequada à vacinação inicial Infeção possível a qualquer momento após a vacinação
• SECUNDÁRIA
Resposta imune adequada inicialmente, mas a imunidade diminui ao
✓3 4
Factores que afetam a actividade das
vacinas:
Vacinas contaminadas com proteínas ou toxinas indesejáveis
Algumas pessoas não desenvolvem imunidade
Vacinas preparadas com organismos mortos podem não ter
sido devidamente inativadas.
Paciente pode apresentar hipersensibilidade ou estar
imunocomprometido.
✓3 5
Factores que afetam a actividade das
vacinas:
Administração simultânea de imunoglobulina
Terapêutica imunossupressora
Doença falciforme e outras causas de hiposplenismo
Desnutrição
Tipos de vacinas
Conforme o tipo de resposta; Humoral (anticorpos) ou
celular (CTL), a vacina pode ser classificada como:
• Vacina indutora de anticorpos neutralizantes
Os três locais mais importantes de
replicação viral
Superfície das mucosas do aparelho respiratório e gastrointestinal.
Rinovírus, coronavírus, parainfluenza, rotavírus
Infecção nas mucosas seguido por disseminação sistémica pelo sangue
e neurónios: picornavírus; sarampo, HSV, varicela; hepatite A e B
Infecção directa do sangue por agulhas ou picadas de insectos e disseminação pelos orgãos: hepatite B; alfavírus, flavivírus
Estratégias para a resposta celular
• Virus vivos atenuados
• Vectores recombinantes
• DNA
Vacinas vivas atenuadas
Atenuada ou enfraquecida por métodos quimicos ou fisicos a
partir de uma estirpe virulenta viral ou bacteriana
Precisa replicar para ser efectiva
A resposta imunológica é semelhante à infecção natural
Normalmente efectiva numa única dose (excepto as orais)
Sintomas normalmente pouco importantes, mas…..
Imunidade aparece após um tempo de incubação
▪
VASPR - anti-sarampo, anti-parotidite e anti-rubéola - são
vacinas fabricadas a partir de estirpes virais vivas atenuadas.
▪
Não se devem administrar até cerca de um ano devido aos
anticorpos maternos em circulação na criança, o que pode
neutralizar a vacina.
Factores que afetam a actividade das
vacinas:
Vacinas vivas atenuadas
• Virus ou bactérias vivos mas atenuados, de modo a não produzirem doença (ex. sarampo e rubéola)
• Vantagem
– Mimetiza melhor a infecção
– Excelente protecção e rápida imunidade – Baixo custo
– Pode levar à eliminação do virus ou bactéria da população.
• Desvantagem
– Pode reverter a virulência e causar doença
– Não pode ser dada a doentes com imunodeficiência – Interferência dos anticorpos circulantes
Vacinas de vectores vivos recombinantes
Não causam doença
Vectores vivos
Infeccioso (não causa doença)
Feito por engenharia genetica para codificar e
expressar os Ag de interesse
Não funciona com imunidade prévia ao vector
Vacinas de vectores vivos recombinantes
– Não causam doença
– Vectores vivos
– Infeccioso (não causa doença)
– Feito por engenharia genetica para
codificar e expressar os Ag de interesse
– Não funciona com imunidade prévia ao
vector
Vacinas de DNA
Plasmideo codificante de um ou mais Ag
Vantagens
Simples e barata de produzir
Desvantagens
Não se sabe se há integração no genoma humano
Imunogenicidade limitante
Estratégias para a resposta humoral a vacinas
• Agentes infecciosos mortos
• Subunidades proteicas
Vacinas Inativadas
Agentes infecciosos não replicam
Não são efectivas como as vacinas atenuadas
Menos sujeitas a interferências por parte dos
anticorpos circulantes, comparativamente à
vacinas vivas
Necessidade de 3-5 doses
Resposta humoral
Vacinas inativadas
Vantagens das vacinas inativadas• Excelente Imunidade humoral se forem feitos reforços • Não existe mutações ou reversões
• Podem ser usadas em doentes imunodeficientes
Desvantagens das vacinas inativadas
• Dificuldade em produzir grandes quantidades • Só resposta humoral
• Muitos vacinados não desenvolvem imunidade • Necessidade de reforços
• Não existe imunidade local • Custo elevado
Vacinas de sub-unidades
Peptidos
Fragmentos de proteinas dos antigénios de superfície dos
vírus ou bactérias
Vantagem
Simples e com baixo custo
Segurança
Desvantagens
Baixa estabilidade
Vacinas conjugadas
• Algumas bactérias (por exemplo, Haemophilus influenzae tipo b, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae) possuem um revestimento externo de polissacarídeos.
• Os revestimentos de polissacarídeos tornam difícil o sistema imunológico imaturo de um bébe ou criança responder a estas bactérias.
• As vacinas de polissacarídeos são pouco imunogénicas em crianças menores de 2 anos e não estimulam a memória imunológica a longo prazo.
• As vacinas conjugadas permitiram efetivamente proteger crianças contra Meningite C e doenças pneumocócicas.
Preparação de polissacarídeos conjugados a proteína toxoide para tornar antigénios T-independentes em T-dependentes
Vacinas conjugadas facilitam a colaboração dos
linfócitos B e T.
INTERVALOS ENTRE A ADMINISTRAÇÃO DE VACINAS
INTERVALOS ENTRE DOSES DA MESMA VACINA
✓ Intervalos superiores ao recomendado: não reduzem a concentração final de anticorpos, apenas requer que se complete o esquema estabelecido. ✓ Intervalos inferiores ao recomendado: respeita-se
sempre os intervalos mínimos entre as doses e a idade mínima de administração da primeira dose.
INTERVALOS ENTRE A ADMINISTRAÇÃO DE VACINAS
INTERVALOS ENTRE A ADMINISTRAÇÃO DE VACINAS COM ANTIGÉNIOS DIFERENTES
✓ Vacina inativada: não interferem com a resposta imunológica a outras vacinas.
✓ Vacina viva: a resposta imunológica pode ficar comprometida se for administrada com menos quatro semanas de intervalo de outra vacina viva.
INTERVALOS ENTRE A ADMINISTRAÇÃO DE VACINAS
Exceções a estas regras:
• Não se devem administrar simultaneamente a vacina contra a cólera e a vacina contra a febre amarela, recomendando-se um intervalo mínimo de 3 semanas entre ambas
• Não se devem administrar simultaneamente as vacinas injetáveis contra a febre tifoide e paratifoide A e B e a vacina contra a febre amarela, recomendando-se um intervalo mínimo de 3 semanas entre ambas
• A vacina oral contra a poliomielite (VAP) pode ser administrada antes, simultaneamente ou depois da vacina BCG, VASPR e da vacina oral viva contra a febre tifoide
FATORES QUE AFETAM A RESPOSTA ÀS VACINAS
Administração simultânea de imunoglobulinas Doença falciforme e outras causas de hiposplenismo Prematuridade Síndrome nefrótico Desnutrição e doença crónica Terapêutica imunossupressora 57CONTRA-INDICAÇÕES
SÃO:
• Reação alérgica grave
• Imunodeficiência grave e gravidez, apenas para as vacinas vivas • Vacina da tosse convulsa - encefalopatia
NÃO SÃO:
▪ Ter tido em vacinação anterior febre, dor no local da injeção, irritabilidade, sonolência, vómitos, diarreia ou dor nos membros ▪ Doença aguda ligeira
▪ Tomar medicamentos ▪ Doença crónica
▪ Familiar com reação grave à mesma vacina
EFEITOS SECUNDÁRIOS = REAÇÕES ADVERSAS
LOCAIS Febre, rubor e dor no local da injeção
+ frequentes - graves Horas após injeção
SISTÉMICAS Fadiga, alterações do sono, tonturas e cefaleias Comuns e inespecíficos + frequentes após vacinas vivas atenuadas
ANAFILÁTICA obstrução das vias Reação alérgica: aéreas
Raras
Pouco tempo após administração Tanto + grave quanto
+ precoce
✓6 0
Efeitos secundários das vacinas
(Normalmente são rápidos a aparecer)
Efeitos secundários menos comuns (sistémicos):
Reacções alérgicas a um dos componentes da vacina
Alergias à albumina (hoje em dia coloca-se albumina de humana)
Podem ocorrer reações anafiláticas mais graves, como obstrução
das vias aéreas.
A vacina por vezes não tem sucesso :
Algumas pessoas não desenvolvem imunidade, mesmo depois de
vacinações repetidas – mecanismo pouco conhecido
PROGRAMA NACIONAL DE VACINAÇÃO
✓ Vacinar o maior número de pessoas com as vacinas mais adequadas, o mais precocemente possível, de forma duradoura, promovendo a proteção individual e com uma mais-valia para a Saúde Pública
Em 2019: Meningite B Rotavírus HPV para rapazes
Introdução – Vacina da gripe
• Mutações pontuais por erros na replicação
• Mudança nos a.a. Que
compõem as glicoproteínas de superfície
• Surtos A e B
• Novas variantes virais capazes de escapar à imunidade
✓
As variações antigénicas vão influenciar a
vacinação!! COMO?
Introdução – Vacina da gripe
• Recombinação genética • Vírus completamente
novos
Introdução - Vírus Influenza
NEURAMINIDASE
Promove a libertação dos vírus da célula infectada Evita a agregação dos vírus
após libertação
Evita a inativação pelo muco respiratório
Induz formação de IL-1 e TNFα
Induz apoptose celular
HEMAGLUTININA
2 fracções: HA1 e HA2 Participam na adsorção e penetração do vírus na célula Responsáveis por fenómenos de hemaglutinação e hemadsorção
Introdução – Vacina da gripe
Apenas protege contra ainfecção pelas estirpes do vírus responsáveis, em
cada ano pelas epidemias da gripe
humana
Vacina produzida todos os anos sendo
administrada nos meses de Setembro e Novembro
✓ É a OMS que prediz a estirpe predominante em circulação, permitindo ás indústrias farmacêuticas produzir as vacinas adequadas.
Introdução- Vacina da gripe
Eficácia
da Vacina
Idade Estado imunitário Semelhança entre estirpes vacinal e me circulaçãoA eficácia da vacina é
variável de ano para ano
(80% na prevenção da
morte)
Após vacinação o número
de Ac que confere
protecção é atingido ao
fim de 2 semanas
(persiste por um período
inferior a 1 ano)
Introdução-Vacina da gripe
✓ Que vacinas temos em Portugal?✓Indivíduos com idade ≥ 65 anos
✓Crianças até 35 meses
Introdução- Vacina da gripe
Contra-indicações
• Antecedentes de uma reacção grave a uma dose anterior da vacina
• Alergia a componentes da vacina e,principalmente, hipersensibilidade a protéinas do ovo
• Precaução – Síndrome de Guillan Barré
Reacções adversas
• Não causa efeitos secundários severos, nem causa a gripe
• Efeitos secundários gerais suaves:
• Nível sistémico: febre ligeira, dor de cabeça e mau estar
• Nível local: dor, rubor e edema • Reacções alérgicas são raras
Métodos de produção da vacina
✓
Produção em ovos de galinha – Método tradicional (Influvac®)
✓Cultura em células
✓
Reverse genetics
Produção da vacina
Produção da vacina
Desvantagens
• Algumas estirpes não se replicam em quantidade suficiente nos ovos;
• Formação de Ac dependentes da glicosilação das células da galinha – menor imunogenicidade; • Baixa eficiência (são necessários 1-2 ovos para cada dose de vacina produzida);
• Presença de vírus (ex.retrovírus) nos ovos;
• É necessário milhões de ovos fertilizados de elevada qualidade;
• Ocorrência de atrasos no fornecimento da vacina se surgir uma procura súbita devido a grandes epidemias e pandemias;
HPV - Human Papillomavirus
Estirpes:
6 e 11
Lesões
benignas
Condilomas ✓Infecção do HPV em celulas basais ✓Linearização do DNA viral ✓Movimento das células infectadas ✓Expressão dos genes tardios e formação da cápside ✓HPV viriões ✓Neoplasi a invasiva ✓Ectocerv ix ✓Lesão displásica ✓Vagin a ✓Úter o ✓Expressão “early genes” ✓Integração do DNA viralEstirpes:
16, 18…
Neoplásicas Cancro do colo do útero, da vulva…Vacinas Gardasil® Quadrivalente (6,11,16,18) Cervarix® Bivalente (16 e 18)
Virus like particles
Cápsides vazias
Não desenvolvem doença
Composição qualitativa e quantitativa
Gardasil® Cervarix® Alumínio 450 µg/ml Proteína L1 do HPV16 40 µg/ml Proteína L1 do HPV6 40 µg/ml Proteína L1 do HPV18 40 µg/ml Proteína L1 do HPV11 80 µg/ml Alumínio Proteína L1 do HPV16 80 µg/ml Proteína L1 do HPV18 40 µg/ml Vacinação
