Metabolismos da frutose e da galactose e sua relação com a intolerância hereditária à frutose e a galactosemia clássica

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Metabolismos da frutose e

da galactose e sua relação

com a intolerância

hereditária à frutose e a

galactosemia clássica

Seminário a cargo de:

Rui Fontes

e Elisa Leão Teles

(Unidade de Doenças Metabólicas do Serviço de Pediatria do Hospital de S. João)

Glicose Glicose-6-P Frutose-6-P Frutose-1,6-bisP Di-hidroxi-acetona-P Frutose-1-P Frutose Gliceraldeído Gliceraldeído-3-P ATP ATP ATP ATP ADP ADP ADP ADP H₂O Pi H₂O Pi ATP ADP piruvato Acetil-CoA lactato As enzimas que catalisam a conversão da frutose em frutose-1-P (cínase da frutose), a cisão desta em di-hidroxiacetona-P e gliceraldeído (aldólase B) e a fosforilação deste em gliceraldeído-3-P (cínase do gliceraldeído) só existem no fígado, rim e enterócitos. Glicogénio

A absorção intestinal de frutose é relativamente lenta e não estão descritos sintomas de intoxicação aguda em indivíduos normais quando a frutose é administrada por via oral. Contudo, porque a actividade da cínase da frutose é, normalmente, muito maior que a da aldolase B a injecção intravenosa de frutose pode provocar sintomas agudos: dor abdominal, vómitos e hipoglicemia. hepatócito Frutose-1-P  0 ATP  2,5 mM ADP  0, 1 mM Pi  1 mM Mg2+livre  0,7 mM Situação Basal Frutose  0 Pi  1 mM Mg2+livre  0,7 mM plasma hepatócito Frutose-1-P  3 mM ATP  1,5 mM ADP  0, 1 mM Pi  0,5 mM Mg2+_livre  0,9 mM

Após injecção intravenosa de frutose Frutose  1 mM

Pi  0,8 mM Mg2+_{livre  0,9 mM}

plasma

Sequência de eventos quando a velocidade de entrada de frutose no meio interno e a sua fosforilação no fígado, rim e intestino excede a velocidade da cisão aldolítica catalisada pela aldólase B.

Frutose-1-P







1- O ATP está normalmente na forma MgATP2-_{; se o}

ATP baixa o Mg2+ _{fica na forma livre e sai para o}

plasma

2- O ADP estimula a fosforilação oxidativa gastando o Pi que baixa quer dentro da célula quer no plasma (porque entra do plasma para a célula)

3- A cínase do adenilato converte parte do ADP formado em AMP (2 ADP  AMP + ATP)

4- A descida do Pi intracelular “desinibe” a desamínase do AMP (o primeiro passo para a degradação dos nucleotídeos de adenina) e, consequentemente, leva à formação de urato (que sobe no plasma).

AMP IMP urato H2O NH3

Pi

Resultados de Ressonância Magnética Nuclear do Fígado em indivíduos normais e em doença com Intolerância Hereditária à Frutose administrando frutose i.v. na dose de 0,2 g/kg em 2,5 min.

Boesiger et al. (1994) Ped Res 36: 436 A injecção

intra-venosa de frutose provoca efeitos semelhantes nos doentes com deficit de aldolase B(HFI) e nos indivíduos normais mas o efeito é muitíssimo mais prolongado no caso dos doentes com HFI.

Frutose-1-P

Steinman & Gitzelman (1981) 36: 297

Episódios repetidos de crise aguda provocados pela ingestão de frutose ou pela ingestão crónica de frutose pelos doentes com deficit de aldólase B leva a

lesão hepática e tubular renal. PORQUÊ Glicogénio Glicose-1-P Glicose-6-P Glicose F-1,6-BP Gliceraldeído-3-P DHA-P

Frutose-1-P

Nos episódios agudos também pode haver hipoglicemia provocada pela acção inibidora da F-1-P na fosforílase do glicogénio e na própria aldólase.

Com este conhecimento bioquímico como se prevê que se

apresente o doente que tem intolerância à frutose, doença

hereditária do metabolismo devida a deficiência da

aldólase B?

Apresentação:

Aguda

Crónica

CASO CLÍNICO

A galactose é, a par com a glicose, o primeiro monosacarídeo com que contactamos pois a lactose é o açucar do leite e do colostro.

Glicose Glicose-6-P Glicose-1-P UDP-Glicose UDP-Galactose ATP UTP PPi ADP

UDP-galactose ou UDP- N-acetilgalactosamina

são dadores de galactose ou de N-acetilgalactosamina na síntese de

glicoproteínas, proteoglicanos, glicolipídeos e… lactose na mama da mulher que amamenta.

Frutose-6-P glutamina glutamato Glicosamina-6-P N-acetil-Glicosamina-6-P Acetil-CoA UDP-N-acetil-glicosamina UDP-N-acetil-galactosamina N-acetil-Glicosamina-1-P CoA UTP PPi

A galactose e a N-acetil-galactosamina são, a par com a glicose e outras oses (como a manose, por exemplo) um importante constituinte de glicolipídeos, glicoproteínas e proteoglicanos.

Globosídeo

Galacto-cerebrosídeo

Glicoproteína Porção glicídica (glicosaminoglicano) de

um proteoglicano

No processo de síntese de glicolipídeos, glicoproteínas e proteoglicanos que contêm resíduos de galactose intervêm galactosil-transférases em que o dador de galactose é a UDP-galactose.

Após o nascimento do bebé produz-se na mama da mãe uma proteína (lactalbumina) que se liga à galactosil-transférase e que lhe modifica a especificidade: o substrato aceitador passa a ser a glicose e começa a formar-se lactose.

A síntese de UDP-galactose (e de N-acetil-galactosamina) a partir de glicose, a contínua síntese de glicoproteínas, proteoglicanos e glicolipídeos assim como a contínua hidrólise destas substâncias nos lisossomas explica a

formação endógena de galactose livre (cerca de 1 a 2 g/dia).

H₂O lisossomas

Outros constituintes das glicoproteínas, proteoglicanos e glicolipídeos

1,5 g de galactose é a quantidade de galactose que existe em 60 mL de leite de vaca ou em 40 mL de leite humano.

Qual o destino metabólico normal da galactose (1) produzida endogenamente ou (2) da que se forma no lume intestinal a partir da hidrólise da lactose?

Glicose Glicose-6-P Glicose-1-P UDP-Glicose Glicogénio ATP UTP ADP PPi Pi H2O Pi CO₂ Cínase da galactose Uridil transférase da galactose-1-P As enzimas que permitem a conversão da galactose em glicose-1-P e, por essa via, em glicogénio ou a sua oxidação existem em todos os tecidos mas são mais activas no fígado.

Nos tecidos onde existe glicose-6-Pase a galactose pode converter-se em glicose e aumentar a glicemia. 4-Epi-mérase

A equação soma que descreve as acções da cínase da galactose, da

uridil-transférase da galactose-1-P e da 4-epimérase:

ATP ADP Cínase da galactose Uridil transférase da galactose-1-P 4-Epimérase UDP-Glicose Quando há deficit de actividade de uma das 3 enzimas apontadas há aumento da galactose no plasma (galactosemias) que se agrava sempre que o indivíduo bebe leite. A forma mais grave e mais conhecida é o deficit de uridil-transférase da galactose-1-P: galactosemia clássica… Glicose-1-P NADPH NADP+ Galactitol Àcido Galactónico Xilulose-5-P CO₂

A ausência de um modelo animal que reproduza a doença humana leva a que persistam dúvidas acerca da patogenia de algumas das alterações agudas e/ou crónicas da galactosemia por deficit de uridil-transférase da galactose-1-P.

Redútase das aldoses

CASO CLÍNICO

1- A patogenia dos sinais e sintomas agudos (vómitos, perda de apetite, diarreia, letargia, insuficiência hepática, falência tubular renal e, eventualmente, sepsis e morte) é desconhecida.

2- As cataratas (opacificação do cristalino) são uma consequência da conversão da galactose em galactitol. O seu desenvolvimento é prevenido pela dieta isenta de galactose.

O galactitol formado acumula-se no cristalino e têm efeito osmótico…

Outra hipótese é que o consumo de NADP+_{leve à}

diminuição de GSH e a stress oxidativo…

Patogenia das alterações observadas na

galactosemia por deficit de uridil-transférase

da galactose-1-P

Entre as hipóteses avançadas destaca-se a ideia de que a galactose-1-P acumulada em altas concentrações nos órgãos provocaria depleção de ATP. Trata-se eficazmente com dieta isenta de galactose.

3- As alterações que persistem ao longo da vida (alterações da fala, baixo QI,

disfunção ovárica nas mulheres; são independentes da terapêutica) poderão ser

causadas por alterações da glicosilação das glicoproteínas e dos glicolipídeos.

Uma das hipóteses é que a causa seja a acção inibidora da galactose-1-P (que está sempre aumentada relativamente ao normal apesar da dieta) nas galactosil-transférases.

Gal-1-P compete com UDP-Gal pelo centro activo…

A diminuição no teor de resíduos de galactose nas glicoproteínas e

glicolipídeos está comprovado… mas a causa do fenómeno é controverso.

Bibliografia:

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OMMBID. (Valle, D., Beaudet, A. L., Vogelstein, B., Kinzler, K. W., Antonarakis, S. E. &

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2. Steinmann, B., Santer, R. & van den Bertghe, G. (2006) Disorders of Fructose Metabolism in Inborn Metabolic Diseases (Fernandes, J., Saudubray, J.-M., van den Berghe, G. & Walter, J. H., eds) pp. 135-142, Springer Medizin Verlag, Berlin.

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7. Fridovich-Keil, J. L. (2006) Galactosemia: the good, the bad, and the unknown, J Cell