Avaliação da taxa de filtração glomerular com EDTA-51 Cr em pacientes com anemia falciforme

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Dissertação de mestrado apresentada à Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas para a obtenção do título de Mestre em Clínica Médica, modalidade Ciências Básicas

Orientador: Prof. Dr. Celso Darío Ramos

Co-orientadora: Prof.(a) Dra. Carmen Silvia Passos Lima

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BIBLIOTECA DA FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS DA UNICAMP

Bibliotecário: Sandra Lúcia Pereira – CRB-8ª / 6044

Título em inglês : 51Cr-EDTA measurements of the glomerular filtration rate in patients with sickle cell anemia

Keywords: • Hemoglobinopathy • Albuminuria

Titulação: Mestre em Clínica Médica Área de concentração: Ciências Básicas Banca examinadora:

Prof. Dr. Celso Dario Ramos

Profa. Dra. Bárbara Juarez Amorim Prof. Dr. Marcelo Tatif Sapienza

Data da defesa: 21 - 09 - 2008

Barros, Fabiana Bianchini de

B278a Avaliação da taxa de filtração glomerular com EDTA-51Cr em

pacientes com anemia falciforme / Fabiana Bianchini de Barros. Campinas, SP : [s.n.], 2008.

Orientadores : Celso Dario Ramos, Carmen Silvia Passos Lima Dissertação ( Mestrado ) Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas.

1. Hemoglobinopatia. 2. Albuminúria. I. Ramos, Celso Dario. II. Lima, Carmen Silvia Passos. III. Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. IV. Título.

(4)

(5)

Dedicatória ________________________________________________________________________________________

Ao meu esposo André Garcia, pelo amor, auxílio e companheirismo.

Aos meus pais, Lourdes e Oswaldo, por terem me trazido ao mundo e por tudo que me ensinaram.

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Agradecimentos

Ao Prof. Dr. Celso Darío Ramos, docente do Serviço de Medicina Nuclear do Departamento de Radiologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas, pelas orientações, pelos ensinamentos, pela paciência e pela dedicação à arte de ensinar que tanto colaboraram para a elaboração deste trabalho.

À Profa. Dra. Carmen Silvia Passos Lima, docente da Disciplina de Oncologia Clínica do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas, que mesmo à distância, tanto me ensinou e auxiliou para uma boa execução deste trabalho.

Ao Prof. Dr. Edwaldo Eduardo Camargo, Titular do Departamento de Radiologia e Diretor Serviço de Medicina Nuclear do Departamento de Radiologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas, pela confiança e autorização para a elaboração deste trabalho; pelo exemplo e por tudo que me ensinou desde meus primeiros dias no serviço.

Ao Dr. Allan de Oliveira Santos, médico assistente do Serviço de Medicina Nuclear do Departamento de Radiologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas, pela indicação do projeto, pela confiança e pelo apoio durante o desenvolvimento deste trabalho.

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Agradecimentos ________________________________________________________________________________________

À Dra. Mariana F.C. Mazo-Ruiz, ex-residente do Serviço de Medicina Nuclear do Departamento de Radiologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas, pelo coleguismo e auxílio no levantamento de dados no início deste trabalho.

Ao Prof. Dr. Sérgio Querino Brunetto, Físico da área de Física Médica do Centro de Engenharia Biomédica da Universidade Estadual de Campinas, pela produção do programa que contribuíram para a execução das análises da TFG constantes deste trabalho, e pelas explicações.

Ao Sr. Helymar Machado, estatístico da Comissão de Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas, pela eficiência na análise dos dados estatísticos.

A todos os amigos do Serviço de Medicina Nuclear, que tanto me motivaram para a execução deste trabalho.

(8)

SUMÁRIO

Agradecimentos ...vi

Lista de Tabelas ... x

Lista de figuras ...xi

Lista de Abreviaturas...xii RESUMO ...xiii ABSTRACT ... xv 1. INTRODUÇÃO ... 15 2. OBJETIVOS ... 20 2.1. Objetivo Geral: ... 20 2.2. Objetivos específicos: ... 20 3. REVISÃO DE LITERATURA... 21

3.1 Histórico da anemia falciforme ... 21

3.2 Aspectos moleculares da anemia falciforme ... 23

3.3 Aspectos clínicos da anemia falciforme... 25

3.4 Histórico da depuração plasmática por EDTA-51Cr... 27

4. MATERIAIS E MÉTODOS ... 30

4.1. Casuística ... 30

4.1.1 Critérios de Inclusão: ... 31

(9)

________________________________________________________________________________________ 4.2.1. EDTA-51Cr... 32 4.2.2 CREATININA ... 34 4.2.3 HEMATÓCRITO ... 34 4.2.4 MICROALBUMINÚRIA ... 34 4.2.5 HEMOGLOBINOPATIA ... 34 4.3 Análise Estatística ... 35 5. RESULTADOS ... 36 6. DISCUSSÃO ... 40 7. CONCLUSÕES... 45 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ... 46 ANEXOS ... 52 1. Tabelas de Resultados...52

2. Valores de Referência de Exames Laboratoriais... 55

3. Carta de Aprovação do Comitê de Ética Médica...56

(10)

Lista de Tabelas

Tabela 1: Valores de EDTA-51Cr em pacientes com anemia falciforme estratificados por idade ...37

Tabela 2: Análise descritiva das variáveis numéricas dos pacientes AF... 37

Tabela 3: Comparação da TFG por EDTA-51Cr em pacientes com anemia falciforme estratificados por sexo nos pacientes AF... 38

Tabela 4: Análise da variança (ANOVA) para avaliação dos efeitos do sexo, idade,

(11)

________________________________________________________________________________________

Lista de figuras

Figura 1: Distribuição dos pacientes com anemia falciforme por faixas etárias ...30 Figura 2: Distribuição dos pacientes com anemia falciforme de acordo com a albuminúria... 36 Figura 3: TFG por EDTA em pacientes com anemia falciforme estratificados por faixa atária...39

(12)

Lista de Abreviaturas

TFG - taxa de filtração glomerular AF - anemia falciforme

FPR - fluxo plasmático renal

EDTA-51Cr - ácido etilenodiaminotetracético marcado com cromo-51 Hb - hemoglobina

(13)

Resumo ________________________________________________________________________________________

RESUMO

O clearance de creatinina tem sido relatado como sendo impreciso para a estimativa da taxa de filtração glomerular (TFG) nos pacientes com anemia falciforme (AF). O clearance de inulina, método de referência para a medida da TFG, é pouco prático para o uso rotineiro nesses pacientes. As medidas da TFG por depuração plasmática de

EDTA-51

Cr raramente têm sido relatadas em portadores de AF.

Visando obter valores da referência para a TFG com EDTA-51Cr nesta doença, foram estudados 70 pacientes, sendo 40 mulheres e 30 homens, com idades de 13 a 59 anos (média: 31,6 anos), portadores de AF na forma homozigótica, com creatinina sérica normal e albuminúria ≤ 200 µg/min. Todos os pacientes foram submetidos a injeção única de EDTA-51Cr para análise da TFG, dosagem de albumina urinária e medida do hematócrito. A depuração plasmática do EDTA-51Cr foi calculada em diferentes grupos de idade (< 20, 20-29, 30-39, 40-49 e > 50 anos).

A TFG média (± desvio padrão) obtida para os 70 pacientes foi 111,5 ± 23,1 ml/min/1,73 m2. A análise de variância (ANOVA) para verificar o possível efeito da interação entre a TFG por EDTA-51Cr e o sexo, idade, albumina urinária e hematócrito demonstraram a idade do paciente como sendo o único fator de influência na TFG por EDTA-51Cr (p< 0,001). O coeficiente de correlação de Spearman mostrou uma correlação significativa entre a TFG por EDTA-51Cr e a idade do paciente (r= - 0,44; p= 0,0001), mas não entre as medidas com EDTA-51Cr e a albumina urinaria (r = - 0,17, p= 0,1546) ou o hematócrito (r = 0,079, p= 0,5121). O grupo de pacientes na faixa de 20-29 anos apresentou o mais elevado valor médio de TFG por EDTA-51Cr (126,7 ± 20,4 ml/min/1,73 m2), havendo uma redução progressiva desse valor nos grupos mais velhos.

Adultos jovens com AF na forma homozigótica, com creatinina sérica normal apresentam valores supranormais de TFG medida por EDTA-51Cr. Esses valores diminuem

(14)

rapidamente para níveis semelhantes aos normais em faixas etárias mais elevadas. Não foi evidenciada correlação entre albuminúria e TFG nesses pacientes.

(15)

Abstract ________________________________________________________________________________________

ABSTRACT

Creatinine clearance has been reported to be inaccurate for the glomerular filtration rate (GFR) estimation in patients with sickle cell anemia (SCA). Inulin clearance, the reference method for GFR estimation, is impractical for routine use in these patients. 51 Cr-EDTA measurements of the GFR have been rarely reported in SCA.

In order to obtain reference 51Cr-EDTA values in this disease, we studied 70 patients (40 females, 30 males; 13-59 years old, mean: 31.6 years) with homozygous SCA and normal serum creatinine. All patients were submitted to single-injection 51Cr-EDTA to analyze the GFR, urinary albumin and hematocrit measurements. 51Cr-EDTA clearances were calculated in different age groups (<20, 20-29, 30-39, 40-49 and >50 years).

The mean GFR (± standard deviation) obtained for the 70 patients was 111.5 ± 23.1 ml/min. Analysis of variance for evaluation of the possible interaction effect between 51Cr- EDTA clearance and sex, age, urinary albumin and hematocrit demonstrated patient age as the only factor influencing 51Cr-EDTA clearance (p<0.001). The Spearman correlation coefficient showed a significant relationship between 51Cr-EDTA clearance and patient age (r=-0.44, p=0.0001), but not between 51Cr-EDTA and urinary albumin (r =-0.17, p=0.1546) or hematocrit (r =0.079, p=0.5121). The group aged 20-29 years presented the highest 51 Cr-EDTA clearance mean value (126.7 ± 20.4 ml/min), with a progressive reduction in the older groups.

Young adults with homozygous SCA and normal serum creatinine present supranormal 51Cr- EDTA GFR values. These values rapidly decrease to normal levels with aging. We did not find association between albuminuria and GFR in these patients.

(16)

1. INTRODUÇÃO

A doença falciforme constitui um grupo comum de hemoglobinopatias. O primeiro caso descrito na ciência foi em 1910 no Chicago College of Dental Surgery, em um estudante negro proveniente das Índias Ocidentais (HERRICK,1910). Os aspectos clínicos predominantes resultam da anemia crônica e dos episódios de vaso-oclusão (BEUTLER, 1995).

As doenças falciformes representam um conjunto de doenças genéticas que incluem, mais comumente, o estado homozigótico (HbS/HbS) ou anemia falciforme (AF), a hemoglobinopatia SC (isto é a dupla heterozigose para a HbS e HbC), e a S-Beta-talassemia (HbS/Hb0). Via de regra, a associação da hemoglobina S com outras hemoglobinopatias melhora as manifestações clínicas de pacientes com a doença falciforme. A AF, então, é um caso particular de doença falciforme e acontece quando o indivíduo é homozigoto para o gene HbS, ou seja, tem os dois genes (SS) para a produção da cadeia ß da hemoglobina com mutação, o que altera o comportamento da molécula (NAOUM, 1997).

Na AF, a HbA está totalmente ausente e as manifestações clínicas apresentam gravidade variável. A distorção das células contendo HbS é o resultado da polimerização da hemoglobina e este fenômeno pode ser provocado ou controlado por vários fatores: tensão de oxigênio, concentração de HbS, temperatura, outras hemoglobinas que não a HbS, os haplótipos do gene da B-globina e a coexistência da alfa talassemia (POWARDS, 1990). Esses fatores, associados à hiperexpressão de moléculas de adesão na superfície das hemácias, endotélio e granulócitos estão relacionados com a vaso-oclusão (NAOUM, 1997).

(17)

Introdução ________________________________________________________________________________________

Os fenômenos vaso-oclusivos podem ocasionar hipóxia e infarto de vários tecidos e órgãos, comprometendo precocemente o baço, levando-o a disfunção e atrofia, rins, ossos, fígado, pulmões, cérebro, entre outros (SERJEANT, 1992).

As manifestações genito-urinárias são variáveis, sendo as mais comuns a hipostenúria, hematúria, priapismo e, mais raramente, a síndrome nefrótica, que pode estar associada à hipertensão, hematúria e progressiva insuficiência renal ( SERJEANT, 1992).

A hipertrofia glomerular com glomeruloesclerose segmentar focal é uma lesão renal comum em pacientes com AF (BERNSTEIN e WHITTEN, 1960; ELFENBEIN et al., 1974; TEJANI et al., 1985; FALK et al., 1992). Uma explicação para a hipertrofia glomerular é a vasodilatação das arteríolas glomerulares aferentes e a hipertensão glomerular decorrente do aumento da produção renal de prostaglandinas (DE JONG e STATIUS VAN EPS, 1985). Assim, os pacientes jovens portadores de AF apresentam elevada taxa de filtração glomerular (TFG) e elevado fluxo plasmático renal (FPR) (DE JONG et al., 1980; ALLON et al., 1988; ALLON, 1990). Pode-se, erroneamente, explicar essa hiperfiltração como decorrência da anemia, mas verificou-se que múltiplas transfusões de sangue e o restabelecimento do hematócrito aos níveis de normalidade não reduzem a TFG supranormal nesses indivíduos (NASHAT e PORTAL, 1967; SCHRIER e EARLEY, 1970).

A hiperfiltração prolongada pode causar esclerose glomerular, proteinúria e insuficiência renal progressiva (ZATZ e BRENNER, 1986). A prevalência de proteinúria em pacientes com AF varia de 17% a 33%, de acordo com diferentes estudos (MORGAN, 1982; BAKIR et al., 1987; FALK et al., 1992). Embora assintomática em pacientes jovens, está associada freqüentemente com a diminuição da depuração plasmática de creatinina em pacientes com idade maior que 40 anos (MORGAN e SERJEANT, 1981). Porém FALK et al.(1992) administraram enalapril por duas semanas a pacientes com AF e verificaram a diminuição de excreção proteica. AOKI e SAAD (1995) verificaram que pacientes em uso

(18)

de enalapril tiveram seus níveis de albuminúria reduzidos e retorno aos níveis iniciais após a suspensão do medicamento. Mas estudos nessa área ainda são escassos.

A estimativa da TFG é essencial para o acompanhamento de doenças renais, mas o clearance de inulina é um método muito complexo e o de creatinina impreciso em muitas situações clínicas. Por outro lado, vários estudos mostraram que a técnica de determinação da TFG por depuração plasmática de EDTA-51Cr (ácido etilenodiaminotetracético marcado com cromo-51) pode ser o método de escolha para essa avaliação, pois apresenta valores muito próximos aos obtidos pelo clearance de inulina e é tecnicamente muito mais simples (STAMP et al.,1970; GRANERUS e AYRELL, 1981).

O EDTA é um quelante, sendo que a quelação é um processo químico em que uma substância é utilizada para se ligar a alguns tipos de moléculas, sendo elas metais ou minerais, e fixá-las firmemente até que possam ser removidas do sistema. Foi utilizado pela primeira vez em 1940 para o tratamento de envenenamento por metais pesados, com o intuito de removê-los da circulação (KUMAR et al., 2004).

A marcação do EDTA com cromo-51 também é feita pelo processo de quelação, no qual as quatro cargas negativas do EDTA se ligam a três cargas positivas do cromo, resultando em uma conformação octaédrica formada por cinco anéis quelados em torno do cromo-51, fornecendo assim uma estrutura estável. O cromo na valência ¨+3¨ é um íon cineticamente inerte, e uma vez formando um complexo, ele não passa por reações de substituição facilmente. Desta forma, o EDTA-51Cr é uma molécula pouco reativa com uma carga negativa que facilita sua solubilidade em meios aquosos e sua eliminação por via renal. Possui baixa taxa de ligação com proteínas plasmáticas e com células sangüíneas, é eliminado quase que exclusivamente por via glomerular, sendo que muito pouca quantidade fica retida nos rins e menos de 1% resta no corpo após 24 horas da administração do material (BAKER et al., 2004).

(19)

Introdução ________________________________________________________________________________________

A primeira citação literária sobre o uso de EDTA-51Cr para determinação da TFG data de 1966 (STACY e THORBURN) e, no decorrer do tempo, várias técnicas foram surgindo. Inicialmente, a técnica foi realizada com a infusão contínua do radiofármaco e coletas temporárias de urina e sangue para se avaliar a correlação com o clearance de inulina. Posteriormente, outros procedimentos começaram a serem citados em literatura: infusão contínua com coletas de sangue apenas; injeção única com coletas de sangue e urina e, atualmente, utiliza-se apenas injeção única e coletas de sangue. Com relação a esse último método, verificou-se que pode ser feito de três modos diferentes. O primeiro modo consiste em se realizar inúmeras coletas de sangue a partir de 5 minutos após a injeção do radiofármaco, por até 5 horas após (BRÖCHNER-MORTENSEN et al., 1969); desta forma, é possível traçar a curva de depuração plasmática do radiofármaco e, a partir daí, extrair o valor da TFG. A segunda técnica é uma forma simplificada da primeira, em que são apenas coletadas 3-4 amostras de sangue após 2 a 4 horas da administração do radiofármaco (CHANTLER e BARRATT, 1972). Dessa forma, apenas uma fase da curva de função renal é avaliada; como essa curva apresenta duas fases exponenciais, usa-se apenas a segunda fase para os cálculos. A terceira e última técnica é a menos trabalhosa devido ao fato de utilizar apenas uma coleta de sangue aos 240 minutos (BRÖCHNER e MORTENSEN, 1972), porém é a que mais está suscetível a erros.

A expectativa de vida dos portadores de AF tem aumentado consideravelmente nos últimos anos, devido aos progressos obtidos no tratamento clínico e acompanhamento desses pacientes (PLAT et al., 1994). Como conseqüência, um maior número de lesões avançadas de órgãos alvos dessa doença tendem a surgir, inclusive a glomerulopatia por doença falciforme (ATAGA e ORRINGER, 2000), o que reforça a importância de se dispor de uma metodologia precisa para a medida e acompanhamento de função renal desses indivíduos. O clearance de creatinina, um método extremamente útil para se avaliar a função renal em diversas situações clínicas, tem se mostrado impreciso nos portadores de AF (ALLON, 1990; APARICIO et al., 1990). O clearance de inulina, considerado o procedimento de referência para a medida da TFG, é um método muito trabalhoso e

(20)

inviável na prática clínica ou se um número muito grande de indivíduos precisa ser estudados.

Apesar de o método com EDTA-51Cr ter se tornado o mais utilizado para a medida precisa da TFG na rotina de muitos serviços médicos de renome (PIEPSZ, 1994), seu uso em portadores de AF tem sido raramente relatado e apenas em um número limitado de pacientes e numa estreita faixa etária (APARÍCIO et al., 1990). Desta forma, a avaliação do comportamento da TFG medida por EDTA-51Cr em diversas faixas etárias de portadores de AF sem disfunção renal ou com alterações renais incipientes, pode fornecer um banco de referência para o uso desse método nessa doença.

(21)

Objetivos ________________________________________________________________________________________ 2. OBJETIVOS 2.1. Objetivo Geral:

Avaliar o comportamento da TFG em pacientes com AF e alterações renais mínimas através do cálculo da depuração plasmática de EDTA -51Cr.

2.2. Objetivos específicos:

2.2.1. Correlacionar os valores da TFG medida pela depuração plasmática de EDTA -51Cr com os níveis de microalbuminúria em portadores de AF.

2.2.2. Correlacionar os valores da TFG medida pela depuração plasmática de EDTA -51Cr com as idades desses pacientes.

2.2.3.

Correlacionar os valores da TFG medida pela depuração plasmática

de EDTA -51Cr com o sexo desses pacientes.

2.2.4.

Correlacionar os valores da TFG medida pela depuração plasmática

(22)

3. REVISÃO DE LITERATURA

3.1 Histórico da anemia falciforme

Muitos anos antes de ser reconhecida no hemisfério ocidental, os distúrbios falciformes eram conhecidos na África por nomes onomatopeicos que denotavam a natureza recorrente e dolorosa das crises. Algumas tribos demarcavam os indivíduos afetados com tatuagens nos membros e na cintura. Embora em uma família de Gana, sintomas de AF pudessem ser remontados ao ano de 1670 (KONOTEY-AHULU, 1973), seu reconhecimento pela comunidade científica só se daria três séculos depois.

Na América do Norte, dois casos foram reportados como altamente sugestivos de AF, um em 1846 por LEBBY em um escravo negro e outro em 1898 por HODENPYL, porém o primeiro caso geralmente aceito da doença data de novembro de 1910 de um artigo do Archives of Internal Medicine escrito pelo Dr. James Herrick de Chicago. Ele descreve um jovem estudante negro proveniente da atual república de Granada, na Índia ocidental que deu entrada em seu hospital com infecção respiratória e um quadro grave de anemia em dezembro de 1904 (HERRICK, 1910).

Outros casos foram verificados nos anos seguintes em outras localidades, em 1911 na Virgínia (WASHBURN), em 1915 em St Louis (COOK e MAYER) e o quarto caso em 1922 no Hospital Johns Hopkins (MASON). Em 1917, EMMEL observou in vitro a transformação da hemácia na sua forma original, bicôncava, para a forma de foice. Em 1922, após o caso ocorrido no Hospital Johns Hopkins e avaliando os anteriores, Verner Manson concluiu que se tratava de uma nova doença e denominou-a ANEMIA FALCIFORME (MASON,1922).

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Revisão de Literatura ________________________________________________________________________________________

fator dominante e não ligado ao sexo. Ainda em 1923, SYDENSTRICKER et al. sugeriram que a AF era hemolítica e descreveu as primeiras alterações estruturais microscópicas em órgãos de pacientes falcêmicos.

Em 1927, HANH E GILLEPSIE definiram as condições que afetam a formação de células falciformes in vitro, incluindo pH, temperatura, fixadores, tonicidade e outras. Mas a mais importante das observações foi que a falcização dos eritrócitos ocorria como conseqüência da exposição das células a uma baixa tensão de O2 e que este fenômeno poderia ser revertido na re-exposição ao gás. Em 1947, ACCIOLY, no Brasil, havia sugerido que a falciformação ocorria como conseqüência de uma herança autossômica dominante, mas só em 1949, através dos trabalhos de NEEL e BEET, definiu-se a doença apenas no estado homozigótico, sendo os heterozigotos portadores assintomáticos em condições normais.

Ainda em 1949, PAULING et al. demonstraram que havia uma diferente migração eletroforética da hemoglobina de pacientes com AF quando em comparação com a hemoglobina de indivíduos normais. Posteriormente, coube a INGRAM (1956) elucidar a natureza bioquímica da doença, quando, através de um processo de fingerprint (eletroforese bidimensional associada a cromatografia), fracionou a hemoglobina e estudou os seus peptídeos. Desta forma, ficou caracterizado que a AF era ocasionada pela substituição do ácido glutâmico pela valina na cadeia B da hemoglobina, dando origem, assim, ao conceito de doença molecular. Em 1978, KAN e DOZY, provocaram um novo impulso ao estudo da HbS, com a introdução de técnicas de biologia molecular (NAOUM,1997).

(24)

Nesta mesma década, o estudo das hemoglobinas anormais associadas a drepanocitose foi aprofundado. Alterações vaso-oclusivas foram verificadas como resultantes de alterações isoladas dos eritrócitos com hemoglobina de molécula anormal. Admitiu-se que os sintomas vaso-oclusivos da doença tinham como causa a rigidez patológica das hemácias, aliada a uma hiperviscosidade do sangue.

A contribuição dos infartos para o quadro clínico da AF foi verificada muito vagarosamente, tendo início em 1924 com GRAHAM, ao descrever alterações pulmonares em pacientes com AF e estende-se até 1966 com a avaliação de anormalidades oculares, porém estas só foram confirmadas em 1986 por FRIBERG et al e por BEUTLER em 1995.

3.2 Aspectos moleculares da anemia falciforme

A hemoglobina é a proteína respiratória presente nos eritrócitos dos mamíferos, e tem como principal função o transporte de oxigênio por todo o organismo. Sua estrutura protéica é globular, formada por quatro subunidades, composta de dois pares de cadeias globínicas, sendo um par de cadeias do tipo alfa (alfa-α) e o outro par de cadeias não-alfa (beta-β, delta-δ, gama-γ e epsilon-ε). Os genes para a cadeia da globina ocorrem em dois agrupamentos, ε, δ, γ e β no cromossomo 11 e α no cromossomo 16. As diferentes combinações das cadeias globínicas possibilitam o surgimento de hemoglobinas distintas (SERJEANT,1992). O sangue de um adulto normal contém três tipos de hemoglobinas, a maior parte corresponde a hemoglobina A que possui estrutura α2β2 e a menor parte contém

hemoglobina fetal ou HbF (α2γ2) ou hemoglobina A2 (α2δ2). Dois tipos de cadeia γ (Gγ e

Aγ) podem ocorrer dependendo da presença do amino ácido glicina ou alanina na posição 136 da cadeia polipeptídica. A cadeia α é duplicada e ambos os genes (α1 eα2) em cada cromossomo são ativos ( HOFFBRAND e PETTIT, 1993).

Como já mencionado anteriormente, a AF é uma doença causada pela presença de uma hemoglobina anormal. E esta é provocada pela substituição pontual de uma base

(25)

cromossomo 11. A troca dessas bases nitrogenadas no DNA, ao invés de codificar a produção (transcrição) do aminoácido ácido glutâmico, irá, a partir daí, determinar a produção do aminoácido valina, que entrará na posição 6 da seqüência de aminoácidos que compõem a cadeia β da hemoglobina, modificando assim a sua estrutura molecular (BUNN, 1997).

Essa simples troca na cadeia beta globínica ocasiona o surgimento de uma estrutura nova, denominada hemoglobina S (derivada da palavra inglesa sickle, em português, foice). A hemoglobina mutante possui propriedades físico-químicas diferentes da hemoglobina normal, devido à perda de duas cargas elétricas, decorrentes da ausência do ácido glutâmico. Exibe, ainda, diferente solubilidade e estabilidade, demonstrando uma forte tendência a formação de polímeros (SERJEANT,1992).

A hemoglobina S no estado de baixa tensão de oxigênio sofre uma modificação em sua conformação molecular devido à presença do aminoácido valina, que interage com o receptor fenilalanina (β-85) e leucina (β-88) na molécula adjacente de hemoglobina S (BALLAS, 1996). Esta interação hidrofóbica desencadeia a formação de polímeros compostos por 14 fibras de desoxihemoglobinas, enoveladas entre si, num processo denominado nucleação, que progride com o alongamento e alinhamento de mais fibras, criando uma estrutura multipolimérica, na forma de um eixo axial no interior da célula. Desta forma, cria-se o mecanismo de transformação da forma clássica do eritrócito em uma nova estrutura celular em formato de foice (BUNN, 1997).

Decorre, a partir destes fenômenos, uma série de alterações físico-químicas na estrutura da hemácia, ocasionando a deformação e o enrijecimento de sua membrana celular, concorrendo para o surgimento do fenômeno patológico que é a vaso-oclusão. Esse fenômeno é responsável por toda a seqüência de alterações estruturais e funcionais nos mais diversos órgãos e sistemas do paciente acometido (DEAN e SCHECHTER, 1978).

(26)

A velocidade e a extensão da formação de polímeros no interior das hemácias depende primariamente de três fatores independentes: grau de desoxigenação, concentração intracelular de HbS e presença ou ausência de hemoglobina F (BUNN, 1997). Uma das conseqüências da polimeração da HbS é a desidratação celular devido às perdas de íons potássio (K+) e de água, aumentando, assim, a concentração no citosol.

Outra importante alteração da hemácia se deve à perda do seu poder deformatório, fato que lhe impossibilita transpor o menor diâmetro dos capilares da microcirculação. A perda da elasticidade da célula deve-se ao aumento da concentração de HbS intracelular, resultando no aumento da viscosidade no citosol, à polimeração de HbS intracelular e à rigidez da membrana. Ainda, a maior adesão do eritrócito falcizado ao endotélio, mediada por vários fatores, tais como o complexo de integrina α4β1, trombospondina e fibronectina, favorecem a formação de trombos na micro e na macrocirculação (FABRY, 1991).

3.3 Aspectos clínicos da anemia falciforme

Sabe-se que embora a doença falciforme seja observada no início da lactância (HEGYI et al., 1977) os indivíduos afetados não têm sintomas característicos até a segunda metade do primeiro ano de vida (PEARSON e O’BRIEN, 1972). A falta de expressão clínica do genótipo da HbSS durante a vida fetal e início da pós-fetal é explicada pela produção de uma quantidade suficiente de HbF para limitar a falcização clinicamente importante. Como os eritrócitos que emergem da medula óssea transportam quantidades crescentes da HbS e quantidades proporcionalmente reduzidas de HbF, as condições para a falcização são alcançadas gradualmente. Estudos prospectivos de crianças afetadas seguidas desde o nascimento indicam uma relação temporal entre o declínio pós-natal na HbF e a identificação da anemia (POWARS, 1975; O’BRIEN et al., 1976; STEVENS et al., 1981;

(27)

O’BRIEN (1976) verificou que os primeiros episódios vaso-oclusivos são sentidos entre os 6 e 12 meses por aproximadamente metade dos indivíduos, antes dos 6 anos pela grande maioria (POWARS, 1975), mas não até o final da infância ou vida adulta por alguns (HAGGARD e SCHNEIDER,1961; SERJEANT et al.,1974). A ocorrência de vaso-oclusão, principalmente em pequenos vasos, representa o evento fisiopatológico determinante na origem da grande maioria dos sinais e sintomas presentes no quadro clínico de pacientes com AF. As características clínicas da AF são mais uma conseqüência das propriedades reológicas das células falciformes do que da anemia em si. As características clínicas podem ser divididas naquelas que são tipicamente agudas e episódicas (crises) e nas crônicas. As agudas incluem as crises vaso-oclusivas, síndrome das mãos e pés, crises álgicas em ossos e articulações, crises álgicas abdominais, acidentes vasculares cerebrais, síndrome aguda do tórax, crises hemolíticas, crises aplásicas, crises de seqüestro esplênico, priapismo e episódios infecciosos. As alterações clínicas crônicas incluem particularmente a lesão dos órgãos, com manifestações cardiovasculares, hepatobiliares, genitourinárias, oculares e úlcera das pernas (SEARJENT,1992).

O rim é um dos principais órgãos acometidos pela drepanocitose e desde a primeira infância pode se observar as conseqüências desse envolvimento. Mesmo não podendo estabelecer uma cronologia para o aparecimento das complicações da doença, alguns estudos demonstraram uma progressão temporal das anormalidades renais. A redução do fluxo sangüíneo, causada pela diminuição da vasa reta, surge na primeira década de vida. Essa redução leva a hipostenúria, que pode se manifestar por enurese e nictúria na infância. Episódios recorrentes de falcização podem promover hematúria e até mesmo necrose da papila. Com o passar dos anos (aproximadamente na segunda década de vida), as lesões se acumulam e, com a perda da vasa reta, o defeito inicialmente reversível de concentração da urina se torna irreversível. Bacteriúria e proteinúria são freqüentemente observadas. Na terceira década, a isquemia pode alterar ainda mais a função tubular, promovendo uma acidose tubular renal e dificuldade de excreção tubular de potássio e urato. Nessa fase, pode estar presente, também, a nefrite intersticial que decorre, provavelmente, de processos

(28)

isquêmicos ou do uso abusivo de analgésicos, assim como de pielonefrite (SEARJENT,1992).

A presença de proteinúria tem sido descrita em 17% a 33% dos indivíduos portadores de AF (MORGAN, 1982; BAKIR et al., 1987; FALK et al., 1992). Enquanto se verifica que ela está presente em 29 a 50 % dos indivíduos falcêmicos mais velhos, ela não ocorre em crianças menores de 10 anos (SEARJENT, 1992).

A hemodinâmica renal em pacientes falcêmicos é marcantemente influenciada pela idade. Em crianças e adultos jovens verifica-se um aumento no fluxo sangüíneo renal efetivo (FSRE) e na taxa de filtração glomerular (TFG), embora a fração da filtração seja diminuída (ETTELDORF et al., 1952; HATCH et al., 1970). Com o aumento da idade ocorre um progressivo declínio do FSRE e da TFG (LEVIN et al., 1947; ETTELDORF et al., 1952) e, pacientes com mais de 40 anos tendem a apresentar valores abaixo da normalidade (MORGAN e SEARJEANT, 1981), embora valores normais ou acima do normal possam persistir nesses pacientes (ALLEYNE, 1975; APARÍCIO et al., 1990). A progressiva falência renal em idades mais avançadas é uma das principais causas de morte observadas nestes pacientes.(THOMAS et al., 1982; MORGAN et al., 1987).

3.4 Histórico da depuração plasmática por EDTA-51Cr

A estimativa da TFG é essencial para o acompanhamento de doenças renais. O clearance de inulina era no passado o método mais utilizado para esse fim, porém, na década de 60, estudos começaram a ser feitos para a utilização de componentes marcados com isótopos radioativos na determinação da TFG. Por ser o clearance de inulina um método muito complexo e o de creatinina impreciso em muitas situações clínicas, diversos traçadores, entre eles o EDTA-51Cr, começaram a ser utilizados com essa finalidade.

(29)

STACY e THORBURN (1966), GARNETT et al. (1967) e FAVRE (1968) demonstraram que o novo componente era depurado pelos rins na mesma velocidade que a inulina, quando ambas as substâncias eram administradas por infusão continua. GARNETT et al, ainda em 1967, verificou apenas uma insignificante depuração extra-renal de

EDTA-51

Cr, sugerindo, assim, que a TFG poderia ser estimada sem coletas de urina a partir de um decréscimo monoexponencial na atividade plasmática 2 a 4 horas após uma única injeção intravenosa do traçador. Obviamente, a determinação da TFG requerendo apenas medidas em coletas de plasma adicionou muitas vantagens práticas.

Em 1969, BROCHNER-MORTENSEN et al. verificaram que os valores obtidos com clearance de EDTA-51Cr correspondiam a TFG determinada pela metodologia convencional com infusão contínua de inulina e coletas de urina e plasma. Confirmaram, assim, que a determinação da TFG por depuração plasmática de EDTA-51Cr, com uma única injeção e várias coletas de sangue entre 15 minutos e até cinco horas após a administração do traçador, era de grande valor prático, pois não requeria coletas de urina.

Em 1972, CHANTTLER e BARATT descreveram uma técnica mais simples, utilizando quatro coletas de sangue entre duas e 4 horas após a injeção única do radiofármaco. Esse método analisa apenas a segunda das duas fases exponenciais da depuração plasmática de EDTA-51Cr. Portanto, o valor obtido precisa ser matematicamente corrigido, conforme descrito por BRÖCHNER-MORTENSEN e RODBRO (1976) e CHANTLER et al. (1969). A principal limitação dessa metodologia é a presença de edema, porque nesse caso, há um atraso no equilíbrio do traçador em seu volume de distribuição. Nessa situação, mais coletas de sangue devem ser realizadas porque é necessário um tempo maior para que a queda da concentração plasmática de EDTA-51Cr possa ser descrita por uma única função exponencial. O mesmo ocorre em pacientes com ascite ou derrame pleural.

Uma outra metodologia foi ainda descrita por BRÖCHNER e MORTENSEN

(30)

única de sangue. Esta última técnica é obviamente a menos trabalhosa devido ao fato de se utilizar apenas de uma injeção e uma coleta de sangue, entretanto, ela é criticada por diversos autores (FLEMIMG et al., 2004) por ser muito suscetível a erros, principalmente para valores mais reduzidos de TFG.

A TFG medida com EDTA-51Cr não é idêntica à determinada com inulina e subestima esta última em torno de 10% (GRANERUS e AYRELL, 1981). No passado, poucos estudos foram realizados para determinar os valores normais de depuração plasmática de EDTA-51Cr, sendo que em diversos estudos os valores eram estimados a partir da TFG medida com inulina. Estudos recentes determinaram de modo consistente valores de normalidade em diferentes faixas estarias para a TFG medida por EDTA-51Cr. BLAKE et al. (2005) estudaram crianças e adolescentes entre 0 e 17 anos e encontraram um valor de 107 (+17) ml/min/1,73 m2 . Em pacientes adultos os valores normais descritos são de 103,4 (+15,5) ml/min/1,73 m2 (GREWAL e BLAKE, 2005).

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Materiais e Métodos ________________________________________________________________________________________

4. MATERIAIS E MÉTODOS

4.1. Casuística

Foram avaliados 70 pacientes consecutivos (40 do sexo feminino e 30 do sexo masculino) portadores de AF, diagnosticada no Ambulatório de Hemoglobinopatias do Hemocentro da UNICAMP e encaminhados ao serviço de Medicina Nuclear para avaliação da TFG por depuração plasmática de EDTA -51Cr. As idades dos pacientes variaram de 13 a 59 anos (média 31,6 + 9,8 anos)

(Figura 1).

Distribuição de pacientes por faixa etária

0 5 10 15 20 25 30 < 20 20-29 30-39 40-49 >50

Faixas etárias (anos)

F re q ü ê n c ia d e p a c ie n te s

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4.1.1 Critérios de Inclusão:

Creatinina sérica inferior a 1,1 mg/dl Albuminúria inferior a 200 µg/min

4.1.2. Critérios de Exclusão:

Gravidez

Uso de qualquer medicamento que não ácido fólico Diabetes

Hipertensão arterial sistêmica

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4.2 Métodos

Em todos os pacientes, foram avaliados os valores da TFG por depuração plasmática de EDTA-51Cr, microalbuminúria, uréia, creatinina, hematócrito e hemoglobina.

4.2.1. EDTA-

51

Cr

Neste estudo escolhemos a técnica descrita por CHANTLER e BARRATT (1972) por não ser excessivamente complexa e não possuir um erro embutido elevado. Os pacientes receberam hidratação oral com 300 a 500 ml de água 1 hora antes do início do procedimento. O cálculo da TFG foi realizado através de injeção única de 10 MBq de EDTA-51Cr e posteriores coletas de sangue no membro contralateral aos 120, 180 e 240 min após a administração do radiofármaco. A quantidade de material administrada foi obtida pela pesagem das seringas antes e após a injeção do material. Uma seringa padrão foi feita com os mesmos requisitos das seringas com as doses dos pacientes e diluída em um balão volumétrico de 1000 ml, para ser produzida uma solução padrão. As amostras de sangue foram centrifugadas e foram pipetados 2 ml de soro em duplicata para a posterior contagem da radioatividade em contador de cintilação (Auto-Gamma Countin Cobra II, Packard Instrument Company, Meriden). Com os valores obtidos, foi traçada a parte mono-exponencial final da curva de função renal, extrapolando-se o valor inicial (A0) da curva de concentração plasmática de EDTA-51Cr. Assim, a TFG foi calculada utilizando-se as seguintes equações:

VD = AC

A0

Onde: VD = valor de distribuição, AC = atividade corrigida e A0 = atividade no tempo 0

AC = (CP – RF) x Mpac.

(34)

Onde: CP = contagens do padrão, RF = contagens da radiação de fundo, Mpac = massa injetada no paciente e Mpad = massa utilizada para padrão

TFG1 = VD x 0,693 x 1000

T1/2

Onde: TFG1 = taxa de filtração glomerular sem correção para a fase rápida da curva de eliminação

do traçador e T1/2 = tempo no qual a curva demonstra metade de valor de A0

TFG1 Corrigida = TFG1 x 1,73

SC

Onde: SC = superfície corpórea

A superfície corpórea (SC) dos pacientes foi calculada pela fórmula de HAYCOCK et al. (1978).

SC = P 0,5378

x A

0,3964

x 0,024265

Onde: P = peso do paciente e A= altura do paciente

A correção para o fato de não ter sido considerada a fase exponencial rápida da curva de eliminação do traçador foi realizada utilizando-se a equação de BRÖCHNER– MORTENSEN (1972).

TFG

= 0,990778(TFG

1

)-0,001218(TFG

1

)

2

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4.2.2 CREATININA

A dosagem sérica de creatinina foi realizada utilizando o sistema automatizado Hitachi-Roche, por meio do método de Jaffé (Junge et al., 2004).

4.2.3 HEMATÓCRITO

A avaliação do hematócrito foi feita a partir dos valores encontrados nos hemogramas realizados pelos pacientes com intervalo máximo de uma semana à realização do EDTA-51Cr.

4.2.4 MICROALBUMINÚRIA

A dosagem urinária de albumina foi realizada em amostras de coletas noturnas de 12 horas, por meio de método automatizado por nefelometria com anticorpos monoclonais (Dade Behring) baseado no espalhamento da radiação por partículas dispersas em solução.

4.2.5 HEMOGLOBINOPATIA

O diagnóstico da hemoglobinopatia foi realizado em eletroforese em acetato de celulose pH 8.9 e a estimativa da concentração de Hb F e Hb 2 em gel de agarose pH 6.2 (WEATHERALL e CLEGG, 1981).

(36)

4.3 Análise Estatística

Foi realizada por análise descritiva das variáveis contínuas e freqüência das variáveis categóricas. Para verificar a associação do EDTA-51Cr com albuminúria, hematócrito, idade e sexo foram utilizados os testes não paramétrico de Mann-Whiteney e Kruskal-Wallis que avalia variáveis contínuas por variáveis categóricas (CONOVER, 1971) e coeficiente de Spearman (entre variáveis contínuas).

Para verificar a possível influência nos valores obtidos com EDTA-51Cr da albumina urinária, hematócrito, idade e sexo foi utilizada a análise de variância com transformação por postos (ranks) (ANOVA).

Para avaliar a associação entre albuminúria e idade foi utilizado o coeficiente de correlação de Spearman.

Para avaliar o nível de significância adotou-se o valor de 5%, ou seja, p< 0,05 (MONTGOMERY, 1991).

(37)

Resultados ________________________________________________________________________________________

5. RESULTADOS

No grupo estudado, 60% (42 pacientes) apresentaram TFG por depuração plasmática EDTA-51Cr maior que 103 ml/min/173 m2 enquanto os pacientes com TFG menor ou igual a 103 ml/min/1,73 m2 representaram 40% (28 pacientes).

A avaliação da albumina urinária revelou que 33% dos pacientes (23 pacientes) apresentam microalbuminúria e 67% (47 pacientes) apresentam valores normais de albumina urinária (Figura 2).

Normal 67% Microalbuminúria

33%

Figura 2: Distribuição dos pacientes com anemia falciforme de acordo com a albuminúria

Na avaliação por faixas etárias, verificamos que o grupo de pacientes que possuem idades inferiores a 20 anos apresentam valores médios de TFG de 110,7 ml/min/1,73m2, já o grupo entre 20 e 29 anos apresentou média de TFG de 126,7 ml/min/1,73m2.

Verificamos posteriormente que estes valores não se mantêm estáveis com o aumento da idade, no grupo entre 30 e 39 anos os valores caem para um valor médio de

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106,3 ml/min/1,73m2 e nos grupos mais velhos a TFG média cai para valores abaixo de 100 ml/min/1,73m2 (Tabela 1).

Tabela 1: Valores de EDTA-51Cr em pacientes com anemia falciforme estratificados por idade

A análise descritiva das variáveis analisadas nos mostrou a variação no comportamento dos valores dos exames para os pacientes AF, como podemos avaliar na Tabela 2.

Tabela 2: Análise descritiva das variáveis numéricas dos pacientes AF

Idade (anos) n Média Desvio Padrão

Mínimo Mediana Máximo

< 20 7 110,7 13,5 95,3 111,5 125,5 20-29 24 126,7 20,4 90,6 124,3 162,5 30-39 23 106,3 23,3 48,2 105,5 153,3 40-49 14 97,2 18,0 73,8 95,6 144,2 >50 2 91,2 10,3 83,8 91,2 98,5 Média geral 70 111,5 23,1 48,2 110,2 162,5

Variável n Média Desvio Padrão

Idade (anos) 70 31,6 9,8 13 31 59 EDTA- 51Cr (ml/min/1,73 m2) 70 111,5 23,1 48,2 110,2 162,5 Albuminúria (µg/min) 70 26,1 35,9 0,0 12,3 193,0 Creatinina sérica (mg/dl) 70 0,61 0,19 0,22 0.57 1,04 Hematócrito (%) 70 25,0 5,7 13,4 23,7 40,8

(39)

Resultados ________________________________________________________________________________________

Apesar de numericamente diferentes, os valores de TFG para homens e mulheres AF não apresentaram diferença estatística significativa, como podemos verificar na Tabela 3.

p = 0,196

Sexo n Média Desvio Padrão

Feminino 40 107,5 22,5 48,2 103,4 162,5 Masculino 30 116,8 23,1 73,8 115,4 157,1

Tabela 3: Comparação da TFG por EDTA-51Cr em pacientes com anemia falciforme

estratificados por sexo nos pacientes AF

Para evitarmos a dúvida sobre a interferência de outros fatores sobre a TFG nos pacientes AF, todas as variáveis foram avaliadas e demonstraram que apenas a idade está diretamente relacionada com a TFG, como podemos verificar na Tabela 4.

* variáveis convertidas em ranks

Tabela 4: Análise da variança (ANOVA) para avaliação dos efeitos do sexo, idade,

albuminúria e hematócrito na TFG em pacientes com anemia falciforme.

Variáveis Interação das variáveis com TFG por EDTA-51Cr

Sexo F= 1,02; p= 0,317

Idade* F= 14,43; p < 0,001 Albuminúria* F= 1,63; p= 0,206 Hematócrito* F= 0,16; p= 0,693

(40)

Na figura 3 podemos avaliar o comportamento da TFG EDTA-51Cr em pacientes com anemia falciforme estratificados por faixa etária em décadas, comparados aos valores de referência encontrados na literatura (GREWAL et al., 2005;BLAKE et al, 2005).

Figura 3 : TFG por EDTA-51Cr em pacientes com anemia falciforme

estratificados por faixa etária.

T F G p o r E D T A -5 1 C r (m l/ m in /1 ,7 3 m 2 ) ○ Mulheres ● Homens Idade (anos)

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Discussão ________________________________________________________________________________________

6. DISCUSSÃO

Devido à escassez de trabalhos relacionados a este tema pretendeu-se avaliar a TFG de portadores de AF com alterações renais mínimas, para poder assim traçar um padrão para este grupo de indivíduos ou mesmo para indicar seguimento clínico individual, tornando, desta forma, a TFG por depuração plasmática de EDTA-51Cr uma ferramenta útil no diagnóstico precoce e tratamento da nefropatia falcêmica.

Apesar do fato de que medidas da TFG por depuração de EDTA-51Cr estejam em uso há mais de 30 anos, existem poucos dados na literatura que relatam seu uso em pacientes falcêmicos (APARÍCIO et a.l, 1990). Isso é um fato surpreendente, particularmente em AF, uma doença em que a disfunção glomerular é comum, freqüentemente progredindo para doença renal crônica (ATAGA e ORRINGER, 2000) e na qual o clearance de creatinina é pouco confiável (ALLON, 1990). Os pacientes com AF apresentam a função tubular proximal supranormal, manifestada por um aumento na capacidade de reabsorver o fosfato e β2 - microglobulina e de excretar ácido úrico e creatinina (DE JONG e STATIUS, 1985; ALLON et al., 1988; ALLON, 1990). O aumento da excreção desta última substância é um fato clinicamente importante, pois pode resultar em um valor significativamente superestimado de TFG pelo clearance de creatinina (ALLON et al., 1988; ALLON, 1990). Em contrapartida, o clearance de creatinina subestimou a TFG em um grupo de pacientes portadores de AF com idade superior a 40 anos, possivelmente devido à disfunção renal avançada ou a um erro metodológico na coleta de urina (APARÍCIO et al., 1990). Nenhum destes fatores afeta a depuração plasmática de EDTA-51Cr.

Estudos recentes, obtidos a partir de grande casuística de indivíduos, forneceram valores de referência para a medida da TFG com EDTA-51Cr, para adultos (HAMILTON et al., 2000; GREWAL et al., 2005) e crianças (BLAKE et al, 2005) saudáveis.

(42)

Em nosso estudo, a média + desvio padrão de TFG medida por depuração plasmática de EDTA-51Cr na população foi de 111,5 + 23,1 ml/min/1,73m2, que é discretamente mais elevada do que a média dos valores normais relatados para adultos saudáveis abaixo de 40 anos (103,4 + 15,5 ml/min/1,73m2) (GREWAL et al., 2005) e para as crianças saudáveis (107+ 17 ml/min/1,73m2) (BLAKE et al, 2005). Apesar disso, encontramos uma diferença estatísticamente significativa entre os valores médios (desvio padrão) obtidos nos pacientes com idades inferiores a 30 anos (123,1 + 20,2 ml/min/1,73m2) e os valores obtidos nos pacientes acima de 30 anos (102,3 + 24,2 ml/min/1,73m2 , p < 0.001).

Nós não verificamos uma diferença estatisticamente significativa entre as TFGs de homens e mulheres, assim como também foi relatado para os indivíduos normais (PIEPSZ et al., 1994; HAMILTON et al, 2000; GREWAL et al, 2005), apesar de que em valores absolutos os homens apresentaram um valor mais elevado em nossa casuística ( p = 0,1959).

Nós encontramos uma TFG média de 110,7 + 13,5 ml/min/1,73m2 em nosso pequeno grupo de pacientes abaixo de 20 anos de idade, um valor que está perto do valor normal relatado por BLAKE et al. (2005) nas crianças e nos adolescentes abaixo de 18 anos (107 + 17 ml/min/1,73m2). Os pacientes com 20-29 anos apresentaram uma TFG elevada, com média de 126,7 + 20,4 ml/min/1,73m2, que parece ser claramente supranormal quando comparado ao valor normal relatado para adultos (103,4 + 15,5 ml/min/1,73m2 , GREWAL et al., 2005). A TFG média destes pacientes está abaixo do valor descrito por SCHIMITT et al. (1998) usando o clearance de inulina medido em 14 pacientes com AF, com creatinina sérica normal e idade média de 26,6 + 1,3 anos que foi de 146 + 9 ml/min/1,73m2. Apesar disto, estes valores não podem ser considerados muito diferentes se levarmos em conta que a TFG por EDTA-51Cr subestima os valores encontrados no clearance de inulina (GRANERUS e AURELL, 1981). Em nossa casuística, a TFG média apresentou valores normais nos pacientes na faixa etária de 30 a 39 anos 106,3 + 23,3 ml/min/1,73m2 e esses

(43)

Discussão ________________________________________________________________________________________

nas faixa etárias de 40 a 49 e > 50 anos, respectivamente, embora o grupo mais velho deva ser analisado com cuidado pois nele foram incluídos somente dois indivíduos. Como esperado, esses valores foram mais elevados do que os 75,9 + 30,2 ml/min/1,73m2 de TFG média relatado por APARÍCIO et al. (1990), que estudou pacientes com AF em idades superiores a 40 anos, mas que incluiu pacientes com níveis de creatinina sérica francamente alterados.

Nós observamos, também, que o declínio da TFG com o envelhecimento começa mais cedo em pacientes com AF do que nos indivíduos normais, aproximadamente 30 anos contra 40 anos (GREWAL et al., 2005) de idade, respectivamente. Este declínio ocorre em uma taxa anual mais elevada em pacientes com AF do que nos indivíduos normais (21,1 ml/min contra 9,1 ml/min, (GREWAL et al., 2005) por década de vida, respectivamente.

Diferentes autores demonstraram que os pacientes jovens com AF têm hemodinâmica renal supranormal (DE JONG, 1985; ALLON et al., 1988). A vasodilatação das arteríolas glomerulares aferentes, devido ao aumento na produção de prostaglandinas pelo rim, é a explicação mais aceitável para este achado (DE JONG e STATIUS, 1985; ALLON et al,1988). A anemia, por si só, também pode ocasionar um perfil hemodinâmico similar (SCHRIER e EARLEY, 1970), entretanto, não pode ser, a única causa para as alterações vistas nos pacientes com AF, pois, mesmo os pacientes que recebem múltiplas transfusões de sangue para obter um hematócrito normal persistem com uma TFG supranormal (STATIUS et al., 1967). De fato, em nosso estudo, nós não encontramos nenhuma associação entre o hematócrito e a TFG medida por EDTA-51Cr (r= 0,079, p= 0,5121).

De JONG et al. (1978a, 1985) levantaram a hipótese de que o aumento da TFG e do FPR em pacientes com AF resultaria do aumento da síntese renal de prostaglandinas. Esse fenômeno pode ocorrer com maior freqüência nos pacientes falcêmicos devido à facilidade pelas condições naturais do próprio rim, hipertonicidade, acidez e pela relativa condição de

(44)

hipóxia na medula renal. Isso promove uma maior polimeração de HbS causando vaso-oclusões e posteriores isquemias. A síntese de prostaglandinas ocorre em vários órgãos e também nas células intersticiais da medula renal e a isquemia renal poderia estimular o aumento de produção de prostaglandinas levando à um aumento na perda tubular de sódio e da atividade da renina. Esse processo provoca uma vasodilatação das arteríolas glomerulares aferentes (DE JONG e STATIUS VAN EPS, 1985) promovendo em pacientes jovens portadores de AF elevada TFG e elevado FPR (DE JONG et al., 1980; ALLON et al., 1988; ALLON, 1990).

Embora não se estabeleça uma cronologia para o aparecimento das complicações em pacientes com AF, muitos estudos sugerem uma progressão temporal nas anormalidades renais. Na primeira década de vida, ocorre uma diminuição de fluxo sangüíneo, causada pele falcização na ¨vasa reta¨, que leva a hipostenúria e pode ser manifestada por enurese e nictúria na infância. Na segunda década de vida, as lesões se acumulam e o defeito de concentração inicial de caráter reversível se torna irreversível (devido à perda da vasa reta). Na terceira década, a isquemia e a siderose podem alterar ainda mais a função renal. A nefrite intersticial, que pode estar presente nessa fase, pode ser decorrente de processos isquêmicos, pielonefrites e uso abusivo de analgésicos. Também a hiperfiltração prolongada pode causar esclerose glomerular, proteinúria e insuficiência renal progressiva (ZATZ e BRENNER, 1986). Estes fatores poderiam explicar o decréscimo nos valores de TFG em pacientes mais velhos.

Muitos autores descrevem que os aspectos clínicos da AF são iguais em todos os pacientes homozigóticos, porém a severidade da doença varia da paciente para paciente.

Apesar de todos os pacientes serem homozigotos, eles podem diferir uns dos outros de acordo com seus haplótipos (POWARS, 1991). A descoberta deste importante elemento para análise antropológica para estudos de composições populacionais fornece-nos,

(45)

Discussão ________________________________________________________________________________________

evolução da doença e seu nível de gravidade. A observação das complicações de natureza orgânica e da curva de sobrevida dos pacientes sugere melhores prognósticos para portadores dos haplótipos Senegal e árabe-indiano (Ásia) e pior evolução clínica para os pacientes portadores de haplótipos Car e Benin.

Diferentemente de outros autores (GUASCH et al., 1996), não encontramos a associação entre albumina urinária e TFG, provavelmente porque estudamos pacientes sem disfunção renal ou em fase inicial da doença renal. Pode também ser possível que albuminúria e as mudanças na TFG ocorram de uma maneira independente na fase precoce da doença renal de pacientes com AF.

Estudos que investigaram os efeitos de inibidores da enzima conversora da angiotensina nos pacientes com AF e nefropatia encontraram uma redução significativa da proteinúria sem uma mudança significativa na TFG (FALK et al., 1992) o que poderia também sugerir uma independência destes parâmetros na AF.

É difícil definir um valor normal de TFG para pacientes com AF devido ao fato de esta ser uma doença congênita que pode potencialmente afetar os rins em fases precoces da vida. Neste trabalho, descrevemos a TFG medidas por EDTA-51Cr em pacientes de diversas faixas etárias, homozigóticos para AF e com comprometimento renal mínimo. Encontramos níveis supranormais de TFG na terceira década da vida, seguida por uma redução rápida destes valores nas décadas subseqüentes. Não encontramos associação de albumina urinária e TFG nestes pacientes.

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7. CONCLUSÕES

Adultos jovens com AF tendem a apresentar hiperfiltração glomerular demonstrável por medidas da depuração plasmática de EDTA-51Cr. Essa TFG apresenta valores significativamente menores com o aumento da idade, em uma proporção maior que a observada em indivíduos normais.

A hiperfiltração glomerular medida através da depuração plasmática de EDTA-51Cr não parece estar relacionada com os valores de microalbuminúria em pacientes falcêmicos com creatinina normal.

A hiperfiltração glomerular em adultos jovens portadores de AF não parece relacionada à redução do hematócrito desses pacientes.

Não há diferença significativa entre as TFG medidas com EDTA-51Cr em indivíduos AF do sexo masculino e do sexo feminino.

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